Течение GCK-MODY диабета у лиц старше 18 лет: данные проспективного наблюдения

Достижения молекулярно-генетических исследований на современном этапе позволили по-новому взглянуть на патогенез сахарного диабета (СД) у пациентов молодого возраста. Несмотря на то что у большинства пациентов с СД диагностируется диабет 1 (СД1) и 2 типов (СД2), до 10% всех случаев заболевания имеют моногенную природу [1]. Сахарный диабет типа MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young, «диабет взрослого типа у молодых») — гетерогенная аутосомно-доминантно наследуемая группа заболеваний, обусловленных мутациями генов, приводящими к дисфункции β-клеток поджелудочной железы [2]. На этапе медицинского обследования важно заподозрить моногенную форму диабета на основании особенностей течения заболевания, чтобы направить пациента на молекулярно-генетическое исследование. Клиническое течение может отличаться от типичной характеристики данной формы диабета; только у 50% пациентов с генетически подтвержденным MODY характеристики заболевания соответствуют его классическим критериям [3]. Подтверждение варианта MODY молекулярно-генетическими методами имеет принципиальное значение для выбора тактики лечения. Так, в случае с GCK-MODY компенсация углеводных нарушений может быть достигнута рациональным питанием, в случае с HNF1A-MODY, HNF4A-MODY, KCNJ11-MODY, ABCC8-MODY — эффективен прием пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), а при мутациях в других генах может потребоваться назначение инсулинотерапии (ИТ) [3].

К настоящему времени известно 14 типов MODY, самыми частыми подтипами являются 2, 3 и 5, на которые приходится 90% выявленных случаев [4]. Во многих странах, таких как Великобритания, Нидерланды, Дания, наиболее распространенной формой моногенного диабета является HNF1A-MODY, однако в Испании, Италии, Франции, Германии, Чехии превалирует GCK-MODY [5]. По данным Кураевой Т.Л. и соавт. (2015), Зубковой Н.А. и соавт. (2017), Воеводы М.И. и соавт. (2019), в России превалирует GCK-MODY [2][6][7]. Опубликованные научные работы показывают особенности дебюта, лабораторные и генетические характеристики MODY в российской популяции [1][2][6][8][9]. В Российской Федерации опубликованы единичные данные о клиническом течении данной нозологии [10].

ЦЕЛЬ

Целью исследовательской работы было изучить характеристики 3-летнего течения GCK-MODY, диагностированного у лиц в возрасте старше 18 лет.

МАТЕРИАЛЫ

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое интервенционное динамическое проспективное исследование. Сформирована группа пациентов для динамического наблюдения, у которых впервые выявлена гипергликемия и диагностирован GCK-MODY в возрасте старше 18 лет. Через 3 года после первого визита пробанды и их родственники с подтвержденным GCK-MODY были приглашены на второй визит.

Критерии соответствия

85 пробандов в возрасте от 5 до 40 лет были направлены с декабря 2013 по декабрь 2015 гг. в НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН врачами сибирского региона с клиническим диагнозом GCK-MODY для подтверждения/исключения GCK-MODY. Из них 3 (3,5%) пациента ранее наблюдались с диагнозом СД1, 40 (47,1%) — СД2, 29 (34,1%) — нарушенная гликемия натощак, 13 (15,3%) — нарушенная толерантность к глюкозе. Все пациенты соответствовали следующим критериям включения для проведения молекулярно-генетического исследования: наличие в анамнезе диагностированного СД/гипергликемии, возраст на момент диагностирования до 40 лет включительно, отсутствие антител к β-клеткам, глутаматдекарбоксилазе, инсулину, тирозинфосфатазе, сохраненная секреция инсулина β-клетками при продолжительности СД не менее 1 года.

После верификации патогенных мутаций, ассоциированных с GCK-MODY у пробанда, определялись показатели углеводного обмена у родственников первой и второй степени родства, при обнаружении гипергликемии проводилось молекулярно-генетическое исследование идентичного гена. При отсутствии у них гипергликемии генетический анализ выполнен всем родственникам первой степени родства. Таким образом, по результатам молекулярно-генетического исследования была сформирована группа лиц с подтвержденным GCK-MODY.

Условия проведения

Исследование проведено в консультативно-диагностическом отделении НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН.

Продолжительность исследования

Обследование пациентов и проспективное наблюдение выполнялись с декабря 2013 по декабрь 2018 гг.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам после подписания информированного согласия на первом визите в 2013–2015 гг. были проведены биохимический анализ крови, определение HbA_1c, С-пептида, тиреоидного статуса, микроальбуминурии, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек, щитовидной железы, эхокардиография, дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов на экстракраниальном уровне, суточное мониторирование глюкозы крови. Молекулярно-генетическое исследование выполнено методом таргетного высокопроизводительного секвенирования с использованием авторской панели, включающей гены, ассоциированные с MODY (NimbleGen SeqCap Target Enrichment, GS Junior, Roche) на приборе Illumina MiSeq 1500 (Illumina, San Diego, CA, USA) с последующим биоинформационным анализом. Пациентам, у которых были выявлены патогенные и вероятно патогенные варианты в гене GCK, проведена верификация вариантов прямым автоматическим секвенированием по Сэнгеру. После верификации мутации у пробанда определялись показатели углеводного обмена у родственников первой и второй степени родства, при обнаружении гипергликемии проводилось молекулярно-генетическое исследование идентичного гена. При отсутствии у них гипергликемии генетический анализ выполнен всем родственникам первой степени родства. Таким образом, молекулярно-генетическое исследование проведено 85 пробандам и 46 родственникам первой и второй степени родства.

Через 3 года (2016–2018 гг.) на втором визите всем участникам были выполнены все клинические, биохимические, ультразвуковые и функциональные методы обследования, идентичные первому визиту.

Статистический анализ

Обработка результатов исследования проводилась в программе SPSS 15. Определялся характер распределения количественных признаков методом Колмогорова–Смирнова. В случае нормального распределения вычислялось среднее значение (М), стандартное отклонение (σ). Данные представляли как М±σ. При сравнении двух нормально распределенных выборок использовался t-тест Стьюдента. При отсутствии нормального распределения вычислялись медиана (Me), минимальное и максимальное значение, независимые выборки сравнивались с использованием теста Манна–Уитни. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05.

Этическая экспертиза

Проведенное исследование соответствует нормам GCP. Протокол исследования и информированный листок пациентов для участия в исследовании рассмотрены и одобрены в Этическом комитете «НИИТПМ», протокол №2 от 05.02.2013.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 85 пациентов сибирского региона с фенотипом GCK-MODY диагноз был верифицирован молекулярно-генетическим методом у 25 пробандов (29,4%). У 10 (40,0%) пробандов ранее был диагноз СД2, у 12 (48,0%) — нарушенная гликемия натощак, у 3 (12,0 %) — нарушение толерантности к глюкозе. У 24 (96,0%) пробандов определялся отягощенный семейный анамнез по нарушениям углеводного обмена.

У 33 из 46 (71,7%) родственников пациентов с GCK-MODY были диагностированы идентичные мутации. У 5 (15,2%) из них нарушения углеводного обмена определены впервые после дополнительного обследования из-за определения мутаций в гене GCK у родственников.

Таким образом, в городе Новосибирске (в НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН) MODY2 был верифицирован у 58 пациентов из различных городов сибирского региона: 25 пробандов и 33 родственников. Из 58 пациентов с GCK-MODY 32 (55,2%) — женского пола и 26 (44,8%) — мужского (р=0,305). Самый ранний возраст определения патогенной мутации в гене GCK (MODY2) составил 6 мес (у ребенка пробанда). В возрасте до 18 лет у 27 (46,6%) человек была выявлена гипергликемия, у 31 (53,4%) — после 18 лет (р=0,280). Таким образом, в данный анализ включен 31 человек, у которых впервые выявлена гипергликемия и диагностирован GCK-MODY в возрасте старше 18 лет. В течение 3 лет проводилось динамическое наблюдение, полученные результаты представлены далее.

Данные проспективного наблюдения за группой пациентов с GCK-MODY. В г. Новосибирске 31 пациент с диагностированным GCK-MODY находился под динамическим наблюдением: 11 пробандов (35,5%) и 20 (64,5%) родственников пробандов. Данную группу составили 11 (35,5%) лиц мужского пола и 20 (64,5%) — женского (р=0,005). Медиана возраста пациентов на момент диагностирования гипергликемии составила 32,0 [ 23,0; 38,0] года, медиана продолжительности заболевания при первом осмотре — 2,0 [ 0,0; 10,0] года, при втором — 5,0 [ 3,0; 13,0] года.

При выявлении гипергликемии у лиц с GCK-MODY у 27 (87,1%) пациентов отсутствовали клинические проявления нарушений углеводного обмена, а гипергликемия диагностирована при прохождении пациентами рутинных обследований (табл. 1). Через 3 года после верификации GCK-MODY и коррекции образа жизни у 25 пациентов (80,6%) отсутствовали симптомы СД. Клинические проявления гипергликемии, такие как полиурия, полидипсия в момент диагностики заболевания, были выявлены у двух пациентов (6,5%), снижение массы тела — у одного (3,2%), через 3 года эти симптомы не определялись ни у одного из пациентов. У одного пациента (3,2%) гипергликемия диагностирована при обследовании по поводу глюкозурии, после коррекции образа жизни и питания через три года данный симптом не определялся (см. табл. 1). У большинства пациентов при первом обследовании и через 3 года наблюдения превалировала гипергликемия натощак, что является одной из основных характеристик GCK-MODY. Даже при коррекции образа жизни и питания и назначении сахароснижающей терапии у пациентов с GCK-MODY сохраняются невысокие стабильные показатели гипергликемии натощак.

Среди сопутствующих патологий у лиц с GCK-MODY превалировали аллергические реакции — аллергический ринит, слезотечение (7 (22,6%)). У 4 пациентов (12,9%) диагностирована артериальная гипертония (АГ) 1–2-й степени (Ме возраста на момент диагностирования 33,5 [ 30,5; 43,0] года). У 3 пациентов (9,7%) определена патология щитовидной железы (у одного пациента выявлен фолликулярно-папиллярный рак, у 2 — признаки аутоиммунного тиреоидита без нарушения функции щитовидной железы), у 1 (3,2%) — желчнокаменная болезнь, у 1 (3,2%) — хронический пиелонефрит, у 1 (3,2%) — бронхиальная астма и анемия легкой степени тяжести, у 2 (6,5%) — избыточная масса тела (табл. 2). Медиана ИМТ у лиц с избыточным весом составляла 25,6 [ 25,2; 26,1] кг/м².

Через 3 года наблюдения у одного пациента нормализовалась масса тела и у двух пациентов не было высыпаний на коже. Частота остальных сопутствующих заболеваний была такой же, как и при диагностировании GCK-MODY. Таким образом, при GCK-MODY определяется одинаковая частота сопутствующих заболеваний при диагностировании гипергликемии и через 3 года наблюдения, с преобладанием аллергических реакций и высыпаний на коже.

Среди хронических диабетических осложнений у пациентов c GCK-MODY при диагностировании гипергликемии выявлена периферическая нейропатия, которая определена на основании специфических жалоб (онемение ног и «чувство ползания мурашек», преимущественно в ночное время, при отсутствии сосудистых заболеваний) и оценки температурной, болевой и вибрационной чувствительности. У 3 (9,7%) пациентов верифицирована диабетическая ретинопатия, непролиферативная форма — у 2 (6,5%) пациентов. Через 3 года наблюдения количество пациентов с хроническими диабетическими осложнениями не изменилось. Таким образом, для GCK-MODY нехарактерно развитие хронических диабетических осложнений.

У пациентов с GCK-MODY при диагностировании заболевания уровень глюкозы плазмы натощак был 6,3 [ 5,8; 7,0] ммоль/л, через 3 года — 6,0 [ 5,5; 7,0] ммоль/л. Целевые уровни HbA_1c сохранялись через 3 года наблюдения при сохраненной секреторной активности β-клеток (медиана уровня С-пептида в пределах референсных значений). Достоверных различий в характеристиках углеводного и липидного обменов, биохимических и гормональных показателей при диагностике GCK-MODY и через 3 года наблюдения не получено (табл. 3). Таким образом, у пациентов старше 18 лет при диагностировании GCK-MODY и через 3 года наблюдения определяется стабильное течение СД с преобладанием гипергликемии натощак и с целевыми значениями HbA_1c.

Для лиц с GCK-MODY рекомендованы такие целевые показатели липидного обмена, как и для общей популяции. Повышение общего холестерина сыворотки (ОХС) выявлено у 8 (25,8%) пациентов при первом осмотре и у 7 (22,6%) — через 3 года наблюдения (р=0,124). Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) отмечалось у 6 пациентов старше 18 лет (19,4%) с GCK-MODY и у 3 (9,7%) через 3 года (р=0,055), гипертриглицеридемия — у 2 (6,5%) и у 1 (3,2%) (p=0,080) соответственно. Снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) не выявлено. Таким образом, дислипидемия с незначительным увеличением уровня липидов определялась у 23% пациентов, с отсутствием прогрессирующего течения за 3 года наблюдения.

Для достижения нормогликемии при верификации GCK-MODY 5 пациентов (16,1%) использовали ИТ в малых дозах (2 из них отмечали гипогликемии легкой степени), 11 (35,5%) — терапию ПССП, 15 (48,4%) — рациональное питание (табл. 4). Через 3 года наблюдения 3 пациента (9,7%) продолжили ИТ, 12 (38,7%) — терапию ПССП, 16 (51,6%) — рациональное питание (табл. 4). Таким образом, после верификации диагноза двум пациентам был отменен инсулин, что улучшило качество жизни пациентов и снизило финансовые затраты при лечении СД.

Среди пациентов, которые применяли в лечении ПССП, при первом осмотре использовались следующие классы препаратов: 9 пациентов (81,8%) — метформин, 1 (9,1%) — препараты сульфонилмочевины (ПСМ), 2 (18,2%) — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП4), 1 (9,1%) — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ2). Через три года наблюдения использовалась следующая терапия: 3 пациента (25,0%) — метформин (p_{при диагностировании MODY — через 3 года}=0,010), 2 (16,7%) — ПСМ (p_{при диагностировании MODY — через 3 года}=0,080), 5 (41,7%) — ингибиторы ДПП4 (p_{при диагностировании MODY — через 3 года}=0,040), 2 (16,7%) — иНГЛТ2 (p_{при диагностировании MODY — через 3 года}=0,080).

Среди используемой сахароснижающей терапии у лиц старше 18 лет при диагностировании GCK-MODY и через 3 года наблюдения значимые различия не получены. Однако среди классов ПССП, которые применяли пациенты при первом и повторном осмотре, выявлены статистически значимые различия по терапии метформином (при верификации диагноза в начале исследования чаще, чем через 3 года наблюдения) и ингибиторами ДПП4 (чаще через три года наблюдения).

Таким образом, у большинства пациентов старше 18 лет отсутствовали клинические проявления нарушений углеводного обмена при диагностировании GCK-MODY и через 3 года наблюдения после верификации заболевания. Среди сопутствующих патологий превалировали высыпания на коже и аллергические реакции. У пациентов с GCK-MODY определялась сохраненная секреция β-клеток, достигнуты целевые показатели HbA_1c. При данном типе СД превалирует невысокая гипергликемия натощак, которая сохраняется даже после коррекции терапии. Среди характеристик углеводного обмена, биохимических, липидных и гормональных показателей при верификации GCK-MODY и через 3 года наблюдения достоверных различий не получено, что показывает стабильное течение заболевания. Половина пациентов достигли нормогликемии рациональным питанием, два пациента с GCK-MODY в течение 3 лет после определения диагноза были переведены с ИТ на ПССП. Среди ПССП до верификации GCK-MODY большинство пациентов использовали метформин, после — ингибиторы ДПП4.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на то что при GCK-MODY нарушена функция β-клеток и гепатоцитов, гипергликемия, ассоциированная с дефектами глюкокиназы, обычно умеренная. Поэтому у большинства пациентов не было клинических проявлений нарушений углеводного обмена, а невысокий уровень гипергликемии выявлен при активном обследовании и был стабильным за период наблюдения. При выявлении асимптоматической гипергликемии натощак у лиц молодого возраста с нормальным весом и отягощенным семейным анамнезом по нарушениям углеводного обмена следует рассмотреть возможность проведения молекулярно-генетического исследования гена GCK. Выраженность гипергликемии натощак прогрессирует очень медленно и обычно достигает уровня 6,7 ммоль/л и выше только в среднем возрасте. Показано, что уровень HbA_1c у пациентов GCK-MODY варьирует от 5,9 до 7,3% в возрастной группе до 40 лет и 5,9–7,6% — после 40 лет, что также определялось и при данном наблюдении [11]. Исключение составляют случаи, при которых, кроме мутации в GCK, диагностируются инсулинорезистентность и ожирение [12].

В одном из исследований показано, что, несмотря на длительный анамнез гипергликемии, у пациентов (в возрасте в среднем 48,6 года) с мутациями в гене GCK распространенность микро- и макрососудистых осложнений диабета такая же, как и в общей популяции [13][14]. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с GCK-MODY идентичен популяционному [15][16]. В сибирском регионе также не увеличивалась частота диабетических осложнений у пациентов с GCK-MODY в течение 3 лет наблюдения.

Среди сопутствующих патологий у пациентов с GCK-MODY превалировали аллергические реакции (22,6%). Ранее была показана связь между аллергией и СД1 [17]. Точная распространенность аллергии у пациентов молодого возраста с СД2 и с MODY неизвестна.

Пациенты с диабетом типа GCK-MODY в детском и подростковом возрасте в большинстве случаев могут находиться только на диете, а возможность назначения сахароснижающей терапии следует рассматривать во время беременности [18]. В данной исследовательской работе были пациенты старше 18 лет, большинство из них также использовали рациональное питание. Среди ПССП 82% пациентов до верификации диагноза GCK-MODY был назначен метформин, так как ранее им был поставлен диагноз СД2. После подтверждения молекулярно-генетическими методами MODY среди ПССП преобладало назначение ингибиторов ДПП4. Возможно, это связано с желанием врачей получить целевые значения гликемии натощак. Из-за мутаций в гене GCK даже при использовании современных классов сахароснижающих препаратов умеренная гипергликемия натощак сохраняется, но не приводит к развитию диабетических осложнений. Поэтому при данном подтипе СД постоянная умеренная гипергликемия натощак при достижении целевых показателей HbA_1c и постпрандиальной гликемии не является показанием для назначения медикаментозной терапии, в большинстве случаев достаточно коррекции образа жизни и питания, что и показано при данном наблюдении. В исследовании Shepherd M.H. и соавт. [19] также показано отсутствие необходимости в использовании сахароснижающей терапии у лиц с GCK-MODY при проведении двухлетнего наблюдения: у 8 из 9 пациентов была отменена антигипергликемическая терапия и достигнуты целевые значения HbA_1c.

Отмечается высокая эффективность ингибиторов ДПП4 при других подтипах MODY. Katra и соавт. описали успешное добавление глиптинов (вилдаглиптина и ситаглиптина соответственно) к терапии пациентов с HNF1А-MODY, которые получали комбинации инсулина с гликлазидом и инсулина с метформином [20]. Эта терапия была связана не только с улучшением гликемического контроля, но также с улучшением функции β-клеток. У пациентов с HNF1А-MODY определяется нормальная секреция инкретинового гормона, но эффект инкретина был снижен, а активность ДПП4 — повышена [21][22]. Возможно, описанная высокая эффективность ингибиторов ДПП4 при другом подтипе MODY привела к частому назначению этого класса ПССП при мутациях в гене GCK в сибирском регионе.

Полученные результаты трехлетнего наблюдения за группой пациентов с GCK-MODY старше 18 лет демонстрируют непрогрессирующее течение данного типа СД со стабильными показателями углеводного обмена и сохраняющейся через три года наблюдения невысокой гипергликемией натощак.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты трехлетнего наблюдения за группой пациентов с GCK-MODY демонстрируют непрогрессирующее течение данного типа СД со стабильными показателями углеводного обмена и сохраняющейся через 3 года наблюдения невысокой гипергликемией натощак. При верификации GCK-MODY и достижении рациональным питанием целевых показателей HbA_1c и постпрандиальной гликемии, даже при определении невысокого уровня гипергликемии натощак, назначение ПССП в большинстве случаев не показано.