Ассоциация инсулинорезистентности и неалкогольной жировой болезни печени

ОБОСНОВАНИЕ. Количество пациентов с хроническими нарушениями обмена веществ, такими как ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), растет с угрожающей скоростью во всем мире как в развитых, так и в развивающихся странах. В мире распространенность НАЖБП приближается к 25%. Среди пациентов с СД2 у 70–80% диагностируется НАЖБП. Инсулинорезистентность (ИР) признана одним из основных патогенетических факторов развития самого распространенного хронического заболевания печени — НАЖБП.

ЦЕЛЬ. Данная поисковая работа направлена на определение вклада степени ИР в прогрессирование НАЖБП; сравнение золотого стандарта определения ИР (клэмп-тест) и по математической модели (HOMA-IR).

МЕТОДЫ. Проведено наблюдательное одномоментное открытое сравнительное исследование по принципу «случай-контроль». Объектами исследования стали пациенты с избыточной массой тела и ожирением, у которых ранее не было диагностировано нарушений углеводного обмена, без вторичных причин накопления жира в печени. В процессе обследования были проведены клинико-лабораторные исследования, получены индексы ИР (М-индекс, HOMA-IR индекс), поставлен диагноз нарушения углеводного обмена (или его отсутствия), проведена биопсия печени, верифицированы морфологический и клинический диагнозы.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В анализ включены сведения о 60 пациентах, они разделены на 3 группы: без НАЖБП (7 человек), со стеатозом (18 человек), с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) (35 человек). Группы были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), гликированному гемоглобину. При оценке степени ИР методом гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста у 19 человек выявлена тяжелая степень ИР, у 28 человек — средняя степень, у 8 — легкая степень, у 5 человек не выявлено ИР. В трех исследуемых группах медиана ИР соответствовала средней степени и значимо не различалась. При сравнении золотого стандарта определения ИР и с помощью математической модели (HOMA-IR) выявлена обратная значимая корреляция (p=0,0001).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В ходе проведенного исследования не выявлено корреляционной взаимосвязи между степенью ИР и степенью выраженности НАЖБП. Данный результат свидетельствует о наличии других патогенетических факторов, влияющих на прогрессирование НАЖБП.

1. Marchesini G, Day CP, Dufour JF, et al. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-1402. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004

2. Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908-922. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0104-9

3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 2019. Available from: https://www.diabetesatlas.org/data/en/country/94/id.html

4. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й выпуск (дополненный) // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №1S1. — С. 1-144. https://doi.org/10.14341/DM221S1

5. Megyesi C, Samols E, Marks V. Glucose tolerance and diabetes in chronic liver disease. Lancet. 1967;2(7525):1051-1056.

6. Sanyal AJ, Campbell–Sargent C, Mirshahi F, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology. 2001;120(5):1183-1192. https://doi.org/10.1053/gast.2001.23256

7. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Feature of the Metabolic Syndrome. Diabetes. 2001;50(8):1844-1850. https://doi.org/10.2337/diabetes.50.8.1844

8. George J, Liddle C, Samarasinghe D, et al. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology. 2002;35(2):373-379 https://doi.org/10.1053/jhep.2002.30692.

9. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med. 1999;107(5):450-455. https://doi.org/10.1016/S0002-9343(99)00271-5

10. Cцmert B, Mas MR, Erdem H, et al. Insulin resistance in non-alcoholic steatohepatitis. Dig Liver Dis. 2001;33(4):353-358.

11. Barrows BR, Parks EJ. Contributions of Different Fatty Acid Sources to Very Low-Density Lipoprotein-Triacylglycerol in the Fasted and Fed States. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1446-1452. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1709

12. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115(5):1343-1351. https://doi.org/10.1172/JCI23621

13. Цветкова М.В., Хирманов В.Н., Зыбина Н.Н. Роль неэтерифицированных жирных кислот в патогенезе сердечнососудистых заболеваний // Артериальная гипертензия. — 2010. — Т. 16. — №1. — С. 93-103. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2010-16-1-93-103

14. Lomonaco R, Ortiz-Lopez C, Orsak B, et al. Effect of adipose tissue insulin resistance on metabolic parameters and liver histology in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2012;55(5):1389-1397. https://doi.org/10.1002/hep.25539

15. Armstrong MJ, Hazlehurst JM, Hull D, et al. Abdominal subcutaneous adipose tissue insulin resistance and lipolysis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Obes Metab. 2014;16(7):651-660. https://doi.org/10.1111/dom.12272

16. Kempinska-Podhorodecka A, Wunsch E, Milkiewicz P, et al. The Association between SOCS1−1656G>A Polymorphism, Insulin Resistance and Obesity in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Patients. J Clin Med. 2019;8(11):1912. https://doi.org/10.3390/jcm8111912

17. Loomba R, Schork N, Chen C-H, et al. Heritability of Hepatic Fibrosis and Steatosis Based on a Prospective Twin Study. Gastroenterology. 2015;149(7):1784-1793. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.08.011

18. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67(1):328-357. https://doi.org/10.1002/hep.29367

19. IDF W. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia Report of a WHO/IDF consultation. 2006. 50 р.

20. Майоров А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа: Дис. … докт. мед. наук. — Москва; 2009.

21. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and в-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28(7):412-419. https://doi.org/10.1007/BF00280883

22. Gayoso-Diz P, Otero-Gonzбlez A, Rodriguez-Alvarez MX, et al. Insulin resistance (HOMA-IR) cut-off values and the metabolic syndrome in a general adult population: effect of gender and age: EPIRCE cross-sectional study. BMC Endocr Disord. 2013;13(1):47. https://doi.org/10.1186/1472-6823-13-47

23. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — Т. 26. — №2. — С. 4-42. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-2-24-42

24. Bugianesi E, Gastaldelli A, Vanni E, et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetologia. 2005;48(4):634-642. https://doi.org/10.1007/s00125-005-1682-x

25. Gastaldelli A, Cusi K, Pettiti M, et al. Relationship Between Hepatic/ Visceral Fat and Hepatic Insulin Resistance in Nondiabetic and Type 2 Diabetic Subjects. Gastroenterology. 2007;133(2):496-506. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.04.068

26. Goodpaster BH, Leland Thaete F, Simoneau J-A, Kelley DE. Subcutaneous Abdominal Fat and Thigh Muscle Composition Predict Insulin Sensitivity Independently of Visceral Fat. Diabetes. 1997;46(10):1579-1585. https://doi.org/10.2337/diacare.46.10.1579

27. Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options. JHEP Reports. 2019;1(4):312-328. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.07.002

28. Cersosimo E, Gastaldelli A, Cervera A, et al. Effect of Exenatide on Splanchnic and Peripheral Glucose Metabolism in Type 2 Diabetic Subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1763-1770. https://doi.org/10.1210/jc.2010-2146

29. Armstrong MJ, Hull D, Guo K, et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2016;64(2):399-408. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.08.038

30. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebocontrolled phase 2 study. Lancet. 2016;387(10019):679-690. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00803-X

31. Macauley M, Hollingsworth KG, Smith FE, et al. Effect of Vildagliptin on Hepatic Steatosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1578-1585. https://doi.org/10.1210/jc.2014-3794

32. Joy TR, McKenzie CA, Tirona RG, et al. Sitagliptin in patients with non-alcoholic steatohepatitis: A randomized, placebocontrolled trial. World J Gastroenterol. 2017;23(1):141. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i1.141

33. Alam S, Ghosh J, Mustafa G, et al. Effect of sitagliptin on histological activity and fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis: A 1-year randomized control trial. Hepat Med. 2018;(10):23-31. https://doi.org/10.2147/HMER.S158053

34. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, et al. Effect of Empagliflozin on Liver Fat in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial (E-LIFT Trial). Diabetes Care. 2018;41(8):1801-1808. https://doi.org/10.2337/dc18-0165

35. Bajaj HS, Brown RE, Bhullar L, et al. SGLT2 inhibitors and incretin agents: Associations with alanine aminotransferase activity in type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2018;44(6):493-499. https://doi.org/10.1016/j.diabet.2018.08.001

36. Seko Y, Sumida Y, Sasaki K, et al. Effects of canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on hepatic function in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: pooled and subgroup analyses of clinical trials. J Gastroenterol. 2018;53(1):140-151. https://doi.org/10.1007/s00535-017-1364-8

37. Seko Y, Nishikawa T, Umemura A, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in type 2 diabetes mellitus patients with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis classified as stage 1–3 fibrosis. Diabetes Metab Syndr Obes. 2018;11:835-843. https://doi.org/10.2147/DMSO.S184767.

38. Lai L-L, Vethakkan SR, Nik Mustapha NR, , et al. Empagliflozin for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Dig Dis Sci. 2020;65(2):623-631. https://doi.org/10.1007/s10620-019-5477-1

39. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):2297-2307. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060326

40. Aithal GP, Thomas JA, Kaye P V., et al. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Nondiabetic Subjects With Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2008;135(4):1176-1184. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.06.047

41. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley K V, et al. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362(18):1675-1685. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907929

42. Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 2016;165(5):305. https://doi.org/10.7326/M15-1774

43. Bril F, Kalavalapalli S, Clark VC, et al. Response to Pioglitazone in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With vs Without Type 2 Diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(4):558-566.e2. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.12.001

44. Musso G, Cassader M, Paschetta E, Gambino R. Thiazolidinediones and Advanced Liver Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis. JAMA Intern Med. 2017;177(5):633. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2016.9607

45. Bril F, Lomonaco R, Orsak B, et al. Relationship between disease severity, hyperinsulinemia, and impaired insulin clearance in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2014;59(6):2178-2187. https://doi.org/10.1002/hep.26988

46. Weston SR, Leyden W, Murphy R, et al. Racial and ethnic distribution of nonalcoholic fatty liver in persons with newly diagnosed chronic liver disease. Hepatology. 2005;41(2):372-379. https://doi.org/10.1002/hep.20554

47. Sreekumar R. Hepatic gene expression in histologically progressive nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2003;38(1):244-251 https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50290