Ингибиторы SGLT2 и почки: механизмы и основные эффекты у больных сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является причиной развития диабетической нефропатии – осложнения, определяющего высокую степень инвалидизации и смертности таких пациентов.  Существовавшие до недавнего времени подходы по нормализации уровня глюкозы не имели существенной возможности воздействия на исходы поражения почек при диабете. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) представляют собой новый класс сахароснижающих препаратов, которые улучшают гликемический контроль благодаря инсулинонезависимому механизму действия, связанному с увеличением экскреции глюкозы с мочой. В обзоре представлен анализ результатов исследований, посвященных оценке одному из плейотропных действий этой группы препаратов - нефропротективному. Приведенные материалы позволяют судить о свойствах ингибиторов SGLT2 снижать риск развития и темпы прогрессирования альбуминурии, снижения скорости клубочковой фильтрации, уменьшать частоту терминальной почечной недостаточности и нуждаемости в заместительной почечной терапии у больных СД 2. В статье приводятся и анализируются существующие в настоящее время гипотезы механизма действия этих сахароснижающих препаратов. Рассматривается риск наиболее распространенных почечных осложнений при применении ингибиторов SGLT2 – урогенитальных инфекций. Указаны практические аспекты применения ингибиторов SGLT2 в современных алгоритмах оказания помощи больным СД2, а также перспективы новых рандомизированных клинических исследований

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):2032-2045. https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Попов С.И., Нагибович О.А., Кицышин В.П., Шустов С.Б. Неинвазивная оценка коронарного кровотока у больных сахарным диабетом2 типа с нефропатией // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2010. — Т. 4. — № 32. — С. 63-67.

3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th Edition [Internet], 2019. Available from http://diabetesatlas.org

4. Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Шестакова М.В., Дедов И.И. Эпидемиология хронической болезни почек в Российской Федерации по данным Федерального регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом (2013-2016 гг.) // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — №3. — С. 160-169. https://doi.org/10.14341/DM9687

5. Швецов М.Ю., Бобкова И.Н., Колина И.Б., Камышова Е.С. Хроническая болезнь почек и нефропротективная терапия: методическое руководство для врачей. М.: НОНР, 2012. 83 с.

6. Сергиенко И.В., Бойцов С.А., Шестакова М.В., Салухов В.В. Кардиологические аспекты сахарного диабета 2 типа. СПб.: Фолиант, 2018. 64 с.

7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720

8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925

9. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812389

10. Ferrannini E. Sodium-Glucose Co-transporters and Their Inhibition: Clinical Physiology. Cell Metab. 2017;26(1):27-38. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.04.011

11. Beitelshees AL, Leslie BR, Taylor SI. Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: A Case Study in Translational Research. Diabetes. 2019;68(6):1109-1120. doi: https://doi.org/10.2337/dbi18-0006

12. Alsahli M, Gerich JE. Renal glucose metabolism in normal physiological conditions and in diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2017;133:1-9. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.07.033

13. Cherney DZI, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal Hemodynamic Effect of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus. Circulation. 2014;129(5):587-597. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005081

14. Pessoa TD, Campos LCG, Carraro-Lacroix L, et al. Functional Role of Glucose Metabolism, Osmotic Stress, and Sodium-Glucose Cotransporter Isoform-Mediated Transport on Na + /H + Exchanger Isoform 3 Activity in the Renal Proximal Tubule. J Am Soc Nephrol. 2014;25(9):2028-2039. https://doi.org/10.1681/ASN.2013060588

15. Kuriyama S. Protection of the kidney with sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors: potential mechanisms raised by the largescaled randomized control trials. Clin Exp Nephrol. 2019;23(3):304-312. https://doi.org/10.1007/s10157-018-1673-0

16. Alicic RZ, Neumiller JJ, Johnson EJ, et al. Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibition and Diabetic Kidney Disease. Diabetes. 2019;68(2):248-257. https://doi.org/10.2337/dbi18-0007

17. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744

18. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, et al. SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11):845-854. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30256-6

19. Шестакова М.В., Бойцов С.А., Драпкина О.М., и др. Резолюция промежуточного совещания экспертного совета по результатам исследования Empa-Reg Outcome // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2016. — Т. 12. — № 2. — С. 186-190. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-2-186-190

20. Салухов В.В., Котова М.Е. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. – Т. 8. – № 3. – С. 61–74. https://doi.org/10.24411/2304-9529-2019-13007

21. Cherney DZ, Odutayo A, Aronson R, et al. Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition and Cardiorenal Protection. J Am Coll Cardiol. 2019;74(20):2511-2524. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.09.022

22. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. https://doi.org/10.1056/NEJMoa011161

23. Kanda E, Nangaku M. Are SGLT2 inhibitors a targeted treatment for diabetic kidney disease? Kidney Int. 2019;96(1):8-10. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.04.005

24. Kluger AY, Tecson KM, Barbin C, et al. Cardiorenal Outcomes in the CANVAS, DECLARE-TIMI 58, and EMPA-REG OUTCOME Trials: A Systematic Review. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2018;19(2):41-49. doi: 10.31083/j.rcm.2018.02.907

25. Kohan DE, Fioretto P, Tang W, List JF. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int. 2014;85(4):962-971. https://doi.org/10.1038/ki.2013.356

26. Халимов Ю.Ш., Агафонов П.В., Кузьмич В.Г. Роль и место дапаглифлозина в управлении сахарным диабетом 2-го типа: от теории к практике // Медицинский совет. — 2017. — № 3. — С. 22-30. https://doi.org/10.14341/DM9687

27. Barnett AH, Mithal A, Manassie J, et al. Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(5):369-384. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70208-0

28. Takashima H, Yoshida Y, Nagura C, et al. Renoprotective effects of canagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease: A randomized open-label prospective trial. Diabetes Vasc Dis Res. 2018;15(5):469-472. https://doi.org/10.1177/1479164118782872

29. Вербовой А.Ф., Пашенцева А.В., Вербовая Н.И., и др. Современные подходы к управлению факторами сердечно-сосудистого риска у больных сахарным диабетом 2-го типа // Терапевтический архив. — 2018. — T. 90. — № 8. — С. 113-117. https://doi.org/10.26442/terarkh2018908113-117

30. Filippatos TD, Tsimihodimos V, Liamis G, Elisaf MS. SGLT2 inhibitorsinduced electrolyte abnormalities: An analysis of the associated mechanisms. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2018;12(1):59-63. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2017.08.003

31. Корбут А.И., Климонтов В.В. Эмпаглифлозин: новая стратегия нефропротекции при сахарном диабете // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №1. — С. 75-84. https://doi.org/10.14341/DM8005

32. Cherney D, Lund SS, Perkins BA, et al. The effect of sodium glucose cotransporter 2 inhibition with empagliflozin on microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2016;59(9):1860-1870. https://doi.org/10.1007/s00125-016-4008-2

33. Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, et al. Effects of the SGLT-2 inhibitor dapagliflozin on glomerular and tubular injury markers. Diabetes, Obes Metab. 2018;20(8):1988-1993. https://doi.org/10.1111/dom.13301

34. Салухов В.В., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Кадин Д.В. Снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: обзор основных стратегий и клинических исследований // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — №3. — С. 193-205. https://doi.org/10.14341/DM9570

35. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S, et al. Shift to Fatty Substrate Utilization in Response to Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Subjects Without Diabetes and Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2016;65(5):1190-1195. https://doi.org/10.2337/db15-1356

36. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском // Сахарный диабет. — 2016. — Т. 19. — №6. — С. 494-510. https://doi.org/10.14341/DM8216

37. Салухов В.В., Рудаков Ю.В., Шелухин В.А., и др. Обусловленная ожирением болезнь почек: современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения (обзор литературы) // Медлайн.Ру. — 2018. — Т. 19. — №4. — С. 861-879.

38. Garvey WT, Van Gaal L, Leiter LA, et al. Effects of canagliflozin versus glimepiride on adipokines and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes. Metabolism. 2018;85:32-37. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.02.002

39. Kumagai T, Ota T, Tamura Y, Chang WX, Shibata S, Uchida S. Time to target uric acid to retard CKD progression. Clin Exp Nephrol. 2017;21(2):182-192. https://doi.org/10.1007/s10157-016-1288-2

40. Салухов В.В., Калинина Л.В., Кацельник Е.Ю. Гиперурикемия и ее роль в развитии некоторых сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа // Медлайн.Ру (Medline.Ru). — 2018. — Т. 19. — №4. — С. 800-818.

41. Bankir L, Bouby N, Speth RC, et al. Glucagon revisited: Coordinated actions on the liver and kidney. Diabetes Res Clin Pract. 2018;146:119-129. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.10.004

42. Han JH, Oh TJ, Lee G, et al. The beneficial effects of empagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on atherosclerosis in ApoE −/− mice fed a western diet. Diabetologia. 2017;60(2):364-376. https://doi.org/10.1007/s00125-016-4158-2

43. Wilcox CS, Shen W, Boulton DW, et al. Interaction Between the Sodium‐Glucose–Linked Transporter 2 Inhibitor Dapagliflozin and the Loop Diuretic Bumetanide in Normal Human Subjects. J Am Heart Assoc. 2018;7(4). https://doi.org/10.1161/JAHA.117.007046

44. Салухов В.В. Результаты и значение исследований EMPA-REG OUTCOME и LEADER для современной диабетологии: в поисках идеальной комбинации // Медицинский совет. — 2019. — № 4. — С. 44-51. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-4-44-51

45. Chang Y-K, Choi H, Jeong JY, et al. Dapagliflozin, SGLT2 Inhibitor, Attenuates Renal Ischemia-Reperfusion Injury. Long D, ed. PLoS One. 2016;11(7):e0158810. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158810

46. Lauritsen KM, Søndergaard E, Svart M, et al. Ketone Body Infusion Increases Circulating Erythropoietin and Bone Marrow Glucose Uptake. Diabetes Care. 2018;41(12):e152-e154. https://doi.org/10.2337/dc18-1421

47. Rodrigues Prestes TR, Rocha NP, Miranda AS, et al. The AntiInflammatory Potential of ACE2/Angiotensin-(1-7)/Mas Receptor Axis: Evidence from Basic and Clinical Research. Curr Drug Targets. 2017;18(11). doi: https://doi.org/10.2174/1389450117666160727142401

48. Шестакова М.В. Роль тканевой ренин-ангиотензинальдостероновой системы в развитии метаболического синдрома, сахарного диабета и его сосудистых осложнений (пленарная лекция) // Сахарный диабет. — 2013. — Т. 13. — №3. — С. 14-19. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5481

49. Simões e Silva A, Silveira K, Ferreira A, Teixeira M. ACE2, angiotensin-(1-7) and Mas receptor axis in inflammation and fibrosis. Br J Pharmacol. 2013;169(3):477-492. doi: https://doi.org/10.1111/bph.12159

50. Cherney DZI, Cooper ME, Tikkanen I, et al. Pooled analysis of Phase III trials indicate contrasting influences of renal function on blood pressure, body weight, and HbA1c reductions with empagliflozin. Kidney Int. 2018;93(1):231-244. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.06.017

51. Menne J, Dumann E, Haller H, Schmidt BMW. Acute kidney injury and adverse renal events in patients receiving SGLT2-inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Taal MW, ed. PLOS Med. 2019;16(12):e1002983. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002983

52. Unnikrishnan A, Kalra S, Purandare V, Vasnawala H. Genital infections with sodium glucose cotransporter-2 inhibitors: Occurrence and management in patients with type 2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab. 2018;22(6):837. doi: https://doi.org/10.4103/ijem.IJEM_159_17

53. Figueiredo IR, Rose SCP, Freire NB, et al. Use of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and urinary tract infections in type 2 diabetes patients: a systematic review. Rev Assoc Med Bras. 2019;65(2):246-252. https://doi.org/10.1590/1806-9282.65.2.246

54. Rizzi M, Trevisan R. Genitourinary infections in diabetic patients in the new era of diabetes therapy with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26(11):963-970. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2016.07.006

55. Grandy S, Fox KM, Hardy E. Prevalence and recurrence of urinary tract and genital infections among adults with and without type 2 diabetes mellitus in the general population: a longitudinal cohort study. J Diabetes Res Clin Metab. 2013;2(1):5.: https://doi.org/10.7243/2050-0866-2-5

56. Puckrin R, Saltiel M-P, Reynier P, et al. SGLT-2 inhibitors and the risk of infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol. 2018;55(5):503-514. https://doi.org/10.1007/s00592-018-1116-0

57. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41(12):2669-2701. https://doi.org/10.2337/dci18-0033

58. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020;63(2):221-228. https://doi.org/10.1007/s00125-019-05039-w

59. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standarts of Medical Care in Diabetes 2020. American Diabetes Care. 2020;43 (Suppl.1):S89-S207. https://doi.org/10.2337/dc20-S009

60. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., editors. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М.: УП ПРИНТ, 2019. С. 68. [

61. Климонтов В.В., Корбут А.И. Нормоальбуминурическая хроническая болезнь почек при сахарном диабете // Терапевтический архив. — 2018. — Т. 90. — №10. — С. 94-98. https://doi.org/10.26442/terarkh201890104-98

62. Luciano R. Transformative Research In Diabetic Nephropathy (TRIDENT ). Avaliable from: https://medicine.yale.edu/ycci/clinicaltrials/trial/5511/?tab=healthPro. (дата обращения: 16.10.2019).

63. Шаронова Л.А., Вербовой А.Ф. Место глифлозинов в управлении сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. — 2019. — Т. 26. — № 4. — С. 105-110. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.105-110