Современные подходы к диагностике диабетического макулярного отека

Диабетический макулярный отек (ДМО) – одна из основных причин снижения зрения у больных сахарным диабетом (СД), что установлено многочисленными клиническими исследованиями. У пациентов с СД 2 типа (СД2) риск возникновения макулярного отека выше. По мере прогрессирования диабетической ретинопатии (ДР) частота ДМО увеличивается и доходит до 70% при пролиферативной форме [1]. По международным исследованиям, у 27% больных ДМО возникает в течение 9 лет после манифестации [2]. Примечательно, что у пациентов с СД2 при длительности патологии менее 5 лет риск возникновения ДМО увеличивается с 3% до 28%, а при сроке 20 лет – более 28% [3]. Следует подчеркнуть, что ДР является следствием одного из ключевых механизмов патогенеза СД – диабетической микроангиопатии. И именно следствием микроангиопатии является макулярная васкулопатия, приводящая к возникновению ДМО. ДМО патогенетически неразрывно связан с ДР, может манифестировать на любой стадии процесса, как в непролиферативную стадию, так и в пролиферативную. Стоит отметить, что ДМО является одним из самых грозных проявлений ДР, приводя к нарушению зрительных функций пациента, с четкой тенденцией к хронизации и возникновению необратимого снижения зрения. Именно поэтому своевременное выявление ДМО представляет важнейшую ­задачу в борьбе за зрение пациента с ДР. Стоит отметить, что на сегодняшний день выработаны четкие критерии оценки клинической значимости ДМО.

Термин «клинически значимый макулярный отек» (КЗМО) введен в ходе клинического исследования «Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study» (ETDRS). Причем устанавливается КЗМО на основе трех признаков:

1.отек сетчатки в пределах 500 мкм от анатомического центра макулы;

2.наличие «твердых» экссудатов в макулярной зоне или в пределах 500 мкм от центра макулы;

3.отек сетчатки в пределах 1 диаметра диска зрительного нерва и более [4, 5].

ПАТОГЕНЕЗ ДИАБЕТИЧЕСКОГО МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА

Причина прогрессирования ДМО – нарушение внутреннего гематоретинального барьера ввиду повреждения эндотелия капилляров вследствие гипоксии сетчатки, секреции эндотелиального фактора роста VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) [6]. Триггером возникновения отека служит длительная гипергликемия [5, 7].

Роль внутреннего гематоретинального барьера состоит в обеспечении метаболического обмена между кровью и сетчаткой. Диабетическая микроангиопатия разрушает как внутренний гематоретинальный барьер, так и наружный, что влияет на хронизацию отека [8].

Помимо анатомии спектра повреждений, для ДМО характерна также функциональная составляющая: ­гипоксия приводит к повышению перфузионного давления в капиллярах, жидкость пропотевает через стенку капилляров (закон Старлинга).

Вследствие ауторегулярного расширения артериол увеличивается давление в венулах (закон Пуазейля).

Повышение гидростатического давления приводит к расширению артериол и венул (закон Лапласа), увеличению длины и возникновению извитости [9]. Динамическое наблюдение выявило, что диаметр сосудов и их извитость появляются еще до клинически значимых изменений и уменьшаются после лазеркоагуляции сетчатки [10–12]. Источник просачивания – микроаневризмы (выпячивание стенки капилляра) у зон с отсутствием перфузии.

Немаловажную роль в развитии ДМО играет стекловидное тело. В нем скапливаются факторы, которые влияют на проницаемость сосудов и на процесс неоваскуляризации [2, 13].

Анатомически измененная задняя гиалоидная мембрана нарушает витреоретинальный метаболизм, вследствие чего продукты обмена накапливаются и способствуют прогрессированию макулярного отека [14, 15]. Во время задней отслойки стекловидного тела возникает тракционное воздействие на макулярную область. Развивается кистозный макулярный отек, сопровождающийся снижением зрения [15, 16].

Персистирующий ДМО может привести к необратимому снижению зрения из-за атрофии фоторецепторной зоны сетчатки.

Уменьшение количества ганглиозных и биполярных клеток, нарушение нормальных анатомических взаимоотношений в наружной и внутренней сетчатке (DROL и DRIL – дезорганизация наружного и внутреннего ­слоев сетчатки) и т.д. [17–20] – причиной данных процессов следует назвать нарастающую ишемию нейросенсорной сетчатки, что приводит к дистрофии и гибели ее клеточных элементов. Кроме того, повышенная проницаемость сосудов сетчатки приводит к формированию кист и отложений твердых экссудатов, что, в свою очередь, вызывает механическое разобщение нормальной структурной организации ткани.

Следует отметить, что существующий набор офтальмологических диагностических инструментальных методов позволяет выявлять весь спектр анатомических изменений в сетчатке, характерных для ДМО. Оптическая когерентная томография (ОКТ) прекрасно визуализирует зоны кистоза, отложения твердых экссудатов, позволяет оценить высоту отека, взаимоотношения слоев сетчатки, целостность внешнего гематоретинального барьера, а также косвенно оценить степень ишемии. Флюоресцентная ангиография (ФАГ) позволяет нам оценить кровеносное русло сетчатой оболочки, выявляет такие изменения, как микроаневризмы, интраретинальные микрососудистые аномалии, неоваскуляризацию, а также показывает степень транссудации сквозь патологически измененные сосуды. Новый метод ОКТ-ангиографии (ОКТА) предоставляет новые интригующие возможности быстрой и неинвазивной оценки сосудов макулярной зоны, обладая как преимуществами, так и недостатками по сравнению с ФАГ. ОКТА визуализирует сосуды в рамках как поверхностного, так и глубокого сплетений, выявляет микроаневризмы, оценивает степень ишемии, но, к сожалению, пока еще лишена возможности оценить транссудацию. Ниже коллектив авторов останавливается на каждом из методов более подробно, описывая их сильные и слабые стороны применительно к диагностике ДМО, перспективы технологии и возможности ее наиболее эффективного использования.

СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА

Обследование пациентов с ДМО включает визиометрию, биомикроскопию, тонометрию, офтальмоскопию. Основным стандартным методом выявления ДМО является офтальмоскопия с контактными и бесконтактными линзами. Современный арсенал линз различной диоптрийности позволяет эффективно оценивать макулярную область, варьируя степень увеличения и разрешающую способность. Помимо стандартного обследования, проводят ряд дополнительных исследований [21]. Для диагностики ДМО, кроме стандартного офтальмологического обследования, на сегодняшний день применяют и ряд специальных методов исследования. К ним относятся такие диагностические методы, как ФАГ, цифровая фундусфоторегистрация, ОКТ, ОКТА.

ФЛЮОРЕСЦЕИНОВАЯ АНГИОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ДИАБЕТИЧЕСКОГО МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА

Ангиография сосудов сетчатки с флюоресцеином до настоящего времени широко применялась и была стандартом диагностики ДР в течение десятилетий, позволяя не только оценить тяжесть патологического процесса, но и обнаружить ключевые зоны поражения сосудистого русла сетчатки для более точного и патогенетически обоснованного лечения [22]. По-прежнему ФАГ остается важным методом, снискавшим всеобщее признание, способным выявлять зоны повышенной сосудистой проницаемости (экстравазальный выход красителя), отека, очаги неоваскуляризации как в центральных зонах (диск зрительного нерва и макула), так и на периферии, что важно при оценке тяжести ДР, а также отличать микроаневризмы с просачиванием от «непропотевающих», определять наличие интраретинальных микрососудистых аномалий, зон капиллярной неперфузии и ширину фовеальной аваскулярной зоны. Таким образом, применительно к ДМО, ФАГ дает развернутую визуализацию участков, требующих целенаправленного лазерного лечения. Тем не менее в настоящее время развернулась дискуссия о роли ФАГ в диагностике ДР. Некоторые специалисты проводят лечение ДР, полагаясь только на ОКТ [23]. Это связано с широким распространением в развитых странах анти-VEGF-терапии и, соответственно, некоторой редукцией использования лазерной коагуляции в клинической практике, увеличением разрешающей способности классического Spectral Domain (SD) ОКТ и внедрением нового режима ОКТ – ОКТА. Однако в большинстве работ, посвященных сравнению обоих методов, исследователи отмечают уникальные преимущества ФАГ при выявлении транссудации, микроаневризм и общей оценке состояния внутреннего гематоретинального барьера.

ЦИФРОВАЯ ФУНДУСФОТОРЕГИСТРАЦИЯ

Цифровая фундусфоторегистрация на сегодняшний день стала одной из основных скрининговых методик для выявления ДРП и клинически значимого макулярного отека. Быстрая и простая в освоении фундусфоторегистрация позволяет получать широкоформатные цифровые снимки высокого разрешения с отличной передачей всех основных патологических элементов, видимых на глазном дне. Современная фундусфоторегистрация, в отличие от ­офтальмоскопии контактными и бесконтактными линзами, позволяет получить целостное цифровое изображение глазного дна, включая регистрацию периферических зон (Ultra Wide Field-системы), что важно при градации тяжести ДР. Стоит отметить и возрастающее значение портативных систем фундусфоторегистрации, чье появление и внедрение способны произвести настоящую революцию в экспресс-скрининге. Возможность сохранения визуальной информации является также важным и удобным преимуществом данной технологии, позволяя оценить результаты лечения пациента, степень стабилизации диабетического процесса, а также сформировать цифровой архив для проведения научных изысканий в данной ­области.

ОПТИЧЕСКАЯ КОГЕРЕНТНАЯ ТОМОГРАФИЯ

С момента появления ОКТ стала самым часто используемым диагностическим методом в офтальмологии, произведя настоящую революцию в подходе к визуализации и ведению большинства заболеваний сетчатки, включая ДМО. ОКТ – быстрая и неинвазивная технология прижизненной диагностики. Самым современным является вид данной технологии, базирующийся на частотной модуляции Swept–Source (SS). SS-ОКТ позволяет получать максимально быстро растровые изображения микроструктуры сетчатки высокого разрешения (около 100 000 А-cканов/с) [24-32]. Однако на настоящий момент все еще наиболее распространенной является предшествующая генерация данной технологии – Spectral Domain (SD) OКT. При этом подходе генерируется несколько сотен растровых B-сканов, создающих при сложении изображения высокого разрешения. Ключевым отличием от SS-технологии является более медленная скорость обработки сигнала и создания изображений. Тем не менее, SD-ОКТ значительно превосходит по своим качествам первую генерацию – Time Domain (TD) OКТ, которая при визуализации может использовать только несколько десятков B-сканов. Все три генерации могут измерять центральную толщину сетчатки (ЦТС), но TD-ОКТ делает это с большей погрешностью по причине более часто встречающегося смещения от фовеальной зоны и меньшего количества B-сканов. Стоит отметить, что ЦТС является важным показателем оценки активности болезни, ее прогрессии или ответа на терапию, хотя и показывает довольно слабую корреляцию с максимально корригированной остротой зрения пациента (r=0,34–0,41) [33]. SS- и SD-генерации позволяют получать более детальные изображения характерных проявлений ДМО, таких как серозная отслойка нейроэпителия, кистозный интраретинальный отек, разрушение или изменение толщины слоев сетчатки, дезорганизация внутренних слоев сетчатки и состояние витреомакулярного интерфейса. Также на данных приборах можно получить визуализацию ответа сетчатки на локальную деструкцию, вызванную лазерной коагуляцией [34]. Как бы то ни было, именно TD-ОКТ была использована в III фазе самых больших клинических исследований по оценке эффективности анти-VEGF-­терапии, таких как RIDE/RISE [35], RESTORE [36–39], DRCR.net protocol I [40]. Только небольшое количество клинических исследований использовало SD-ОКТ (VIVID DME/VISTA DME [41], DRCR.net protocol T [42], RETAIN [43]). Новые режимы ОКТ, такие как ОКТ-А и ОКТ-Допплер позволяют визуализировать сосудистые структуры и выявлять зоны неперфузии, однако им по-прежнему не хватает возможности выявлять точки ликеджа [44].

Таким образом, классическое ОКТ является оптимальным методом для скрининга, классификации, мониторинга и оценки эффективности лечения при ДМО. ОКТ отлично визуализирует характерные ­признаки ДМО, включая те, что определяются у впервые выявленных пациентов, пациентов с персистирующим ДМО и разрешившимся ДМО. Это – субретинальная жидкость («пустое» пространство между пигментным эпителием и нейросетчаткой), интраретинальные кисты (минимально рефлективные круглые или овальные пространства в нейросенсорной сетчатке), дезорганизация внутренних слоев сетчатки [45], изменения в линиях внутренних и наружных сегментов фоторецепторов, изменения внутренней пограничной мембраны [46], микроаневризмы, твердые экссудаты [47], эпиретинальный фиброз, изменения толщины хориоидеи [48], витреомакулярные тракции [49].

ОПТИЧЕСКАЯ КОГЕРЕНТНАЯ ТОМОГРАФИЯ – АНГИОГРАФИЯ

Классическая ОКТ произвела настоящую революцию в офтальмологии за последние 10–20 лет. Развитие ОКТ-технологии привело к появлению нескольких новых перспективных методов. Одним из таких методов стала ОКТА, которая быстро завоевала клиническое признание с момента одобрения FDA (Food & Drug Administration) во второй половине 2016 г. [50]. ОКТА демонстрирует многообещающие возможности, поскольку стандартное ОКТ не может оценивать некоторые сосудистые параметры, имеющие важное прогностическое значение. Это и ширина фовеальной аваскулярной зоны, и степень фовеальной ишемии. Однако ОКТА позволяет выполнять подобные измерения [24–30].

ОКТА базируется на интерпретации изменений в сигнале по причине неравномерного отражения от движущихся клеток крови внутри сосуда.

Сигналы, исходящие от неподвижных тканей, остаются постоянными, а отраженные от движущихся частиц крови – переменными. Разница при наложении данных сигналов и является ключевым моментом работы данной технологии [51].

В настоящий момент уже показано, что ОКТА-изображения отлично помогают при диагностике различной макулярной сосудистой патологии, включая ДРП, окклюзию центральной вены сетчатки, возрастную макулярную дегенерацию [52–55], а также макулярные телеангиоэктазии [56]. ОКТА способна визуализировать как поверхностное сосудистое сплетение сетчатки, так и глубокое [57], в отличие от ФАГ, визуализирующей только поверхностное. Таким образом, ОКТА дает всеобъемлющее представление о тяжести ишемии, отлично показывая неперфузируемые участки сетчатки [58]. ОКТА способна выявлять интраретинальные микрососудистые аномалии, а также экстраретинальную неоваскуляризацию (диска и других областей глазного дна) [60]. Cтоит отметить, что по сравнению с ФАГ, именно способность четко разграничивать зоны неперфузии является важным преимуществом данной технологии в рамках мультимодальной диагностики при диабетической ретинопатии. Как отмечает Spaide и соавт., ОКТА выявляет зоны кистоза, которые коррелируют с зонами запустевшего кровотока. Авторами было замечено, что зоны снижения кровотока, соответствующие кистам, выявляемые на ОКТА, больше, чем размер кист, выявляемых при помощи ОКТ [59]. Способность ОКТА анализировать внутреннее ретинальное сплетение уже задала тон ряду исследований. ­Например, Hasegawa и соавт. с помощью метода ОКТА провели исследование пациентов с ДМО, выявившее связь между распределением микроаневризм и макулярным отеком [32]. Было установлено, что в зонах отека микроаневризмы статистически значимо (91,3±9,1%) располагались преимущественно во внутреннем сплетении. Плотность расположения микроаневризм по результатам исследования составила 1,71/мм² и 0,17/мм² во внутреннем и наружном сплетениях соответственно. Была также выявлена статистически значимая корреляция (r=0,63; P<0,001) между плотностью распределения микроаневризм во внутреннем сплетении и объемными характеристиками самого отека [59]. Еще одним интересным выводом явилось изучение изменений плотности капиллярного русла в глубоком сосудистом сплетении у пациентов с разными стадиями ДР. У пациентов с легкой формой непролиферативной ДР уменьшение сосудистой плотности наблюдалось именно во внутреннем сосудистом сплетении и лишь затем, по мере прогресса заболевания, обнаруживалось в поверхностном сосудистом сплетении [52]. Плотность сосудов статистически значимо снижалась в обеих сплетениях при продвинутой стадии непролиферативной ДР (НПДР) [55, 58]. Прогрессирующее снижение плотности капилляров внутреннего сосудистого сплетения было обнаружено у 25–23% пациентов с легкой формой НПДР, 20,16% с умеренной НПДР и у 11,16% пациентов с тяжелой НПДР [55]. У пациентов с НПДР в отсутствие ДМО острота зрения коррелировала с количеством зон сниженной перфузии в глубоком сосудистом сплетении [59]. Зоны капиллярной неперфузии были значительно увеличены в обоих сплетениях у пациентов с ДР по сравнению с контрольной группой здоровых пациентов [50].

В исследовании, изучавшем пациентов с ДМО, во всех случаях была зафиксирована потеря регулярного сосудистого паттерна в глубоком сосудистом сплетении [57]. Зоны сниженной плотности были зафиксированы вокруг интраретинальных кистозных полостей в 71% случаев в наружном сосудистом сплетении и в 96% случаев во внутреннем сосудистом сплетении. Зафиксированные у пациентов с ДМО микроаневризмы были более плотными в глубоком сосудистом сплетении по сравнению с микроаневризмами в поверхностном [51]. Плотность микроаневризм значительно коррелировала с высотой и диффузностью отека у пациентов, участвовавших в данном исследовании. Значительное увеличение фовеолярной аваскулярной зоны и снижение плотности капилляров также было обнаружено у пациентов с ДМО по сравнению с пациентами без отека. Зоны неперфузии значительно коррелировали топографически с зонами кистозного отека у пациентов с ДМО в данном исследовании [30].

Сравнивая возможности ОКТА и ФАГ, следует отметить, что основным преимуществом ОКТА является возможность оценивать сосудистое ложе сетчатки в ее различных слоях, фокусируясь на разной глубине. Это позволяет оценить диабетическое поражение послойно. И все же, на сегодняшний день ФАГ является более употребимым методом, позволяющим оценить морфологическое поражение микрососудистого русла перед началом лечения, контролировать его успешность и ответ на терапию. Это может измениться в ближайшем будущем, поскольку проведено и проводятся множество исследований, направленных на более глубокую интерпретацию ОКТА, а сама технология продолжает активно развиваться. Основным недостатком технологии является недостаточная способность визуализировать морфологические повреждения и медленную перфузию. Кроме того, ФАГ позволяет визуализировать и оценивать периферические зоны сетчатки, используя преимущества широкопольной технологии визуализации. Широкопольная ангиография показывает зоны периферической ишемии, а также дает возможность оценки сосудистых изменений сетчатки в этих отдаленных зонах. Периферическая сетчатка является мощным продуцентом VEGF-фактора и провоспалительных цитокинов, которые могут стать инициаторами возникновения экссудативного процесса в макулярной зоне. Топографически ориентированная коагуляция этих зон позволяет зачастую повернуть вспять патологический процесс высвобождения этих факторов ангиогенеза и значительно улучшить морфологическое и/или функциональное состояние центральной сетчатки [31, 32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, современная мультимодальная диагностика дает широкий спектр возможностей для качественного и максимально эффективного ведения пациента с диабетическим поражением органа зрения, позволяет оценить тяжесть состояния, прогноз, а главное – подобрать наиболее правильную и подходящую тактику лечения. Внедрение новых перспективных методов неинвазивных исследований, таких как ОКТА, открывает новые горизонты в диагностических возможностях врача-офтальмолога. Следует отметить, что ОКТА является стремительно развивающейся технологией, быстро устраняющей свои слабые места и недостатки. Быстрота и простота выполнения данного исследования делает этот метод удобным для врача-клинициста, что, наряду с его высокой информативностью, позволяет говорить, что этот метод становится одним из ключевых в офтальмологической практике при ведении пациента с ДМО. Однако не следует умалять достоинства и сильные стороны других методов исследований, от классической офтальмоскопии до проверенной временем ФАГ. Каждое из этих исследований позволяет выявить наличие ДМО, но именно правильное сочетание диагностического ­алгоритма в рамках мультимодальной диагностики позволяет получить развернутую, полноценную и исчерпывающую картину патологического процесса у пациента. Широкие цифровые возможности диагностических методов, возможность архивирования и формирования структурированных баз больших данных открывает и новые возможности в компьютерном моделировании. На сегодняшний день стремительно набирают ход и методы построения самообучающихся алгоритмов («Искусственный интеллект»), которые позволяют на основе сформированной репрезентативной базы данных решать задачи помощи клиницисту в диагностической и лечебной работе. ­Офтальмологическая практика не является исключением. Например, в 2016 г. FDA выдало разрешение на использование в практике программного обеспечения автоматически градирующего ДР на основе цифровой фундусфоторегистрации. Данные методики в перспективе могут значительно уменьшить количество врачебных ошибок, повысить эффективность и скорость скрининга, а также улучшить общепринятые методы лечения пациентов, в том числе с ДМО.