Модифицируется ли онкологическая заболеваемость под влиянием ингибиторов SGLT2?

У ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) активно формируется весьма полезное настоящее в области диабетологии и ожидается не менее (если не более) яркое будущее. При этом в одном из номеров журнала «Сахарный диабет» за 2018 г. на основании анализа материалов Федерального регистра сахарного диабета за предшествующий год отмечалось пока еще редкое использование ингибиторов SGLT2 на территории Российской Федерации (в особенности, в самостоятельном варианте) и говорилось о необходимости более частого применения этой группы антидиабетических препаратов [1], в том числе, в частности, из-за их так называемых негликемических эффектов, оказавшихся в выраженной степени благоприятными применительно к предупреждению развития сердечно-сосудистой и, как было показано несколько позднее, почечной патологии [2, 3, 4].

Цель настоящего письма в редакцию журнала сводится к тому, чтобы кратко рассмотреть положение дел в отношении еще одного потенциального и – условно, тоже негликемического – эффекта ингибиторов SGLT2, имея в виду сферу онкологических заболеваний. Применительно к ряду других сахароснижающих средств недостатка в соответствующей литературе по данному вопросу не имеется. Что касается ингибиторов SGLT2, то база данных PubMed дает к концу февраля 2019 г. на слова ‘SGLT2 & cancer’ всего лишь порядка 75 ссылок, причем первая относящаяся к теме работа датируется 2001 г. [5], в отечественной литературе упоминания этой проблемы пока, по сути, единичны [2], а понятный интерес представляют публикации относительно недавнего времени, которым и будет уделено основное внимание в следующем и дальнейших разделах текста.

ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ПО ДАННЫМ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ИНГИБИТОРОВ SGLT2

Проведение исходных клинических испытаний ингибиторов SGLT2 оказалось сверхполезным не только для диабетологии как таковой, но и дало очень много в отношении того, чего можно ожидать от этой группы препаратов, в частности, в плане их безопасности. Основной акцент, как теперь хорошо известно по данным таких завершившихся исследований, как EMPAREG-OUTCOME, DECLARE и CANVAS, был сделан на снижении кардиоваскулярных рисков и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [6–9], а затем и частоты повреждения функции почек [4]. Применительно к возможному онкологическому риску к концу 2017 г. наиболее информативными и полемически заостренными оказались соответственно работы H. Tang и соавт. [10] и A. Shaikh [11]. В публикации H. Tang и соавт. был проанализирован весьма обширный материал: более 34 тысяч больных сахарным диабетом 2 типа (СД2), включенных в 46 рандомизированных испытаний средней длительностью более 1 года, в ходе которых эффект ингибиторов SGLT2 сравнивался с плацебо или приемом иных антидиабетических препаратов. Применение глифлозинов достоверно не повышало онкологическую заболеваемость в целом (относительный риск (OR) 1,14), однако некоторые представители этого класса препаратов демонстрировали тенденцию к повышению риска рака мочевого пузыря, а другие – к снижению частоты гастроинтестинальных опухолей [10]. Определенный дисбаланс между частотой новообразований мочевого пузыря и молочной железы был выявлен при независимом анализе литературы, проведенном в работе М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой [2], однако все упомянутые исследователи отмечали недостаточную продолжительность наблюдений и необходимость их продолжения [2, 10]. К аналогичному заключению пришел и A. Shaihk, вставив непосредственно в заглавие своей работы слова: «Почему нужны дополнительные исследования?» и имея в виду как особенности статистического анализа, не показавшего явных различий (см. также публикацию [12]), так и другие локализации злокачественных опухолей, помимо рака мочевого пузыря [11].

В период 2018 – начала 2019 гг. не было представлено каких-либо новых доказательств в пользу «онкологической опасности» ингибиторов SGLT2 [13, 14], хотя в одной из работ высказывалось здравое в практическом смысле мнение о том, что препараты этой группы должны с осторожностью назначаться лицам с гематурией и раком мочевого пузыря в анамнезе [13].

В то же время отмеченному периоду времени оказалось свойственно определенное изменение вектора выполняемых исследований, поскольку в целом он характеризовался постепенным накоплением данных о вероятности не пробластомогенного, а, возможно, скорее, противоопухолевого эффекта ингибиторов SGLT2, основой чего стали как экспериментальные данные, так и некоторые клинические наблюдения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ IN VIVO И IN VITRO

Среди работ, проводившихся in vivo на экспериментальных животных, одним из первых было продолжавшееся 2 года исследование De Jonghe и соавт. на крысах, которые получали канаглифлозин (10, 30 или 100 мг/кг массы тела). В результате этого исследования было обнаружено более частое развитие феохромоцитом и новообразований почек (у обоих полов), а также тестикулярных опухолей Лейдига, причем все эти находки в своем большинстве были свойственны наибольшей дозе препарата (100 мг/кг) и трактовались авторами преимущественно как следствие нарушений кальциевого обмена (в частности, гиперэкскреции кальция с мочой, опосредованной усилением его абсорбции из желудочно-кишечного тракта), относимых в этих условиях (по данному в публикации объяснению) к видовой особенности у крыс [15]. Заметно более благоприятные результаты канаглифлозин продемонстрировал позднее на модели метаболического синдрома/гепатостеатоза у мышей, скармливание которым этого ингибитора SGLT2 в течение 1 года замедляло у них развитие гепатокарцином и снижало частоту последних [16], что авторы расценивали как следствие «метаболических эффектов» препарата, в том числе его влияния на состояние жировой ткани.

К разряду в определенном смысле позитивных можно отнести и недавние наблюдения in vivo, в которых другой ингибитор SGLT2 дапаглифлозин назначался крысам на 8–34-й неделях после того, как эти животные в течение предыдущих 6 нед получали канцероген из группы нитрозаминов; выяснилось, что под влиянием дапаглифлозина не отмечается инициации/промоции опухолевого роста в мочевом пузыре, что ослабляет, как полагают авторы исследования [17], некоторые опасения, приписывавшиеся этому классу антидиабетических препаратов ранее.

В немалом числе работ, опубликованных главным образом в 2016–2018 гг., представлены результаты изучения влияния ингибиторов SGLT2 (в первую очередь дапаглифлозина и канаглифлозина) в экспериментах in vitro, проводившихся на культивируемых линиях опухолевых клеток [18–21]. В частности, исследовались линии рака толстой кишки [18], почечно-клеточной карциномы [19], рака печени [20], а также бронхокарциномы и рака предстательной железы [21]. Практически все эти исследования продемонстрировали ингибирование роста трансформированных клеток при добавлении в культуру упомянутых глифлозинов на основе, среди прочего, таких механизмов, как торможение клеточного цикла и усиление апоптоза [19], угнетение гликолиза, ангиогенеза [20], липогенеза и – подобно метформину – процессов клеточного дыхания, регулируемых митохондриальным комплексом I [21]. В ряде случаев, когда эти клетки перевивались животным и росли в виде ксенографтов in vivo, было отмечено торможение роста опухолевых узлов и – в зависимости от времени начала введения глифлозина – уменьшение их размера [19, 20]. Несомненный интерес представляет тот факт, что в ряде трансформированных клеточных линий была выявлена экспрессия мРНК SGLT2, которая подавлялась, параллельно динамике роста опухоли, при внесении в среду ингибитора SGLT2 [19], что в определенной мере напоминает результаты, полученные при работе в условиях клиники.

ПРИСУТСТВИЕ (ЭКСПРЕССИЯ) SGLT2 В ТКАНИ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА; ПРИКЛАДНЫЕ СЛЕДСТВИЯ

Около 20 лет тому назад была опубликована статья, содержавшая сведения об экспрессии гена SGLT2 в нормальной и трансформированной легочной ткани [5]. Поводом для выполнения работы явился интерес авторов к переносчикам глюкозы, белкам семейства GLUT, которые N. Ishikawa и соавт. исследовали ранее в том же материале. В цитируемой работе удалось показать, что экспрессия гена SGLT2 была выше в метастазах бронхокарциномы в печени и лимфоузлах, чем в первичной опухоли легких, на основании чего авторы заключили, что SGLT2 выполняет заметную роль в утилизации глюкозы метастатической тканью. Тогда же подчеркивалось, что использование ингибиторов транспортеров глюкозы и семейства SGLT (включая и SGLT1) может представлять интерес для изучения особенностей опухолевого роста и противоопухолевой терапии [5].

Эти идеи (применительно к SGLT2) находят поддержку и в последние годы, в отношении чего есть все основания привести хотя бы несколько примеров. В частности, предложен специфический для SGLT2 зонд для позитронно-эмиссионной томографии (α-methyl-4-[F-18]fluoro-4-deoxy-d-glucopyaranoside, или Me-4FDG), который может быть использован для анализа натрий-зависимых котранспортеров глюкозы в опухолевой ткани, связи опухолевого роста с углеводным обменом [22, 23] и последствий соответствующих применений глифлозинов. В том числе, речь может идти о том, чтобы использовать SGLT2 как мишень для лечения злокачественных новообразований [24], имея в виду онкологических больных, как страдающих, так и не страдающих диабетом, а ингибиторы SGLT2 – как средство воздействия и на опухолевую ткань. В целях проверки было показано, что при оценке экспрессии SGLT2 метаболическая активность опухолевой ткани (по захвату глюкозы) на примере бронхокарциномы была наиболее высока на ранних ее этапах, когда процесс характеризуется высокой степенью дифференцировки. Более того, именно в этот период применение глифлозинов (в частности, дапаглифлозина) в наибольшей степени тормозило рост новообразований, что проверялось на модели ксенографтов опухолей человека, перевитых мышам [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В свете сказанного выше внедрение ингибиторов SGLT2 (глифлозинов) в лечение больных СД2 оказалось полезным в целом ряде отношений, далеко выходя за пределы собственно диабетологии. Применительно к вопросу, вынесенному в заглавие настоящей работы, ответ в настоящее время, как есть основания полагать, может быть представлен в виде трех компонентов: А. онкологическая безопасность в значительной степени доказана, но твердому утверждению этого тезиса препятствует отсутствие длительных рандомизированных исследований, в которых анализ онкопатологии был бы одной из (пусть не первостепенных) задач проводившейся работы; Б. серьезного внимания заслуживает изучение того, идет ли речь в указанном отношении о класс-эффектах или о препаратоспецифичности (стоит добавить, что в проведенных ранее клинических испытаниях эмпаглифлозин к повышению онкологической заболеваемости не приводил [25]); В. «разворот проблемы», обсуждавшийся выше и сводящийся к тому, что SGLT2 и его ингибиторы постепенно переходят и могут в еще большей степени перейти в разряд мишеней/средств для противоопухолевого лечения (в том числе в комбинации с уже укоренившимися подходами типа гормоно-, химио-, иммуно- и таргетной терапии), указывает на то, что это направление заслуживает дальнейшего развития, не ограничиваясь только больными СД2.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.