Структура сахароснижающей терапии в особых группах пациентов с сахарным диабетом 2 типа на основании данных регистра московской области

В последние годы произошли существенные изменения в структуре терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), вызванные появлением новых классов сахароснижающих препаратов (ССП), а также публикацией данных об эффективности и безопасности как новых, так и хорошо известных препаратов, применяемых для лечения этого заболевания. В настоящее время основной целью лечения СД2 становится снижение сердечно-сосудистых рисков, а не только достижение определенных показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA_1c). Согласно ведущим отечественным и зарубежным руководствам, тактика лечения больных СД2, а именно варианты стартовой терапии в дебюте заболевания и ее интенсификации в процессе наблюдения за пациентом, зависят от целого ряда факторов. К этим факторам относятся возраст больного, наличие сопутствующей патологии, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые ухудшают долгосрочный прогноз у больных СД2, риск гипогликемии, а также исходный уровень гликемического контроля, оцениваемый по HbA_1c.

Данные реальной клинической практики позволяют оценить изменения, происходящие в структуре сахароснижающей терапии (ССТ), определить современные тенденции и особенности в назначении различных препаратов в определенных группах пациентов.

ЦЕЛЬ

Анализ структуры ССТ, получаемой больными СД2 Московской области на 2018 г. в зависимости от возраста, времени установления диагноза СД и наличия ССЗ, а также оценка динамики лечения на протяжении 15 лет (с 2004 по 2018 гг.) на основании данных регистра СД Московской области.

МЕТОДЫ

Структура ССТ у пациентов с СД2 оценена на основании данных регистра больных СД Московской области (МО), являющегося частью Федерального регистра СД Российской Федерации. В Московской области регистр больных СД создан в 2003 г., с 2014 г. используется новая on-line версия. В регистре собрана информация о пациентах, наблюдающихся в лечебных учреждениях Московской области. Использовались данные, включающие сведения о возрасте пациентов, получаемом лечении, наличии макро- и микрососудистых осложнений, а также данные о лабораторных показателях, уровне гликированного гемоглобина (HbA_1c) в динамике. Эта информация позволяет определить структуру используемых ССП и изучить, насколько имеющаяся ситуация соответствует современным рекомендациям по ведению больных СД2.

На начало 2018 г. в регистре СД МО содержались данные о 211 792 больных СД2. Проведен анализ особенностей ССТ по состоянию на 16.03.2018 г., а также оценена динамика ССТ с 2004 по 2018 гг. Структура препаратов неинсулинового ряда (ПНИР) была оценена в целом в процентном отношении к общему числу больных СД и к общему числу назначений. Отдельно определена структура ПНИР у пациентов без инсулинотерапии и в сочетании с инсулинотерапией. Проведен анализ структуры назначений ПНИР у пациентов в первый год после установления диагноза СД2.

Для оценки особенностей ССТ в зависимости от возраста и наличия ССЗ были сформированы выборки больных до 65 лет и ≥65 лет, а также группы больных с наличием ССЗ и без них. К ССЗ были отнесены нефатальный инфаркт, нефатальное нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность.

Отдельно была сформирована выборка больных СД2, которые получали препараты, некоторые представители групп которых отнесены к препаратам с кардиопротективным действием – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГКТ2). Проанализированы особенности этой группы больных на основании анамнестических данных (возраст, длительность СД, наличие макрососудистых осложнений), физикального (индекс массы тела (ИМТ)) и лабораторного (HbA_1c) обследований.

Выборки были извлечены из Федерального регистра больных СД, разработанного ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ при техническом сопровождении компании Aston Consulting. Количественные переменные представлены в виде среднего значения, стандартного отклонения и 95% доверительного интервала (ДИ). Для качественных переменных приведены абсолютные и относительные частоты (%) с двусторонними 95% ДИ. Для определения статистической значимости различий в независимых группах для количественных переменных использовался критерий Стьюдента, для качественных переменных применяли критерий Хи-квадрат Пирсона. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Расчет выполняли в программе Statistica 13.2 (Dell inc., USA).

Этическая экспертиза

Протокол исследования рассмотрен локальным независимым этическим комитетом при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол №3 от 06 марта 2018 г.) и получил положительное решение.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В структуре ССТ у больных СД2 в 2018 г. преобладали ПНИР, которые составили 78,3%. Медикаментозную терапию не получали 3,2% пациентов. Инсулинотерапия применялась у 18,5% больных.

Структура ССТ представлена на рис. 1.

Рис. 1. Структура сахароснижающей терапии в Московской области в 2018 г. ПНИР – препараты неинсулинового ряда.

В динамике за 15 лет существенно снизилась доля пациентов, находящихся без медикаментозной терапии: с 10,7% в 2004 г. до 3,2% – в 2018 г. Доля пациентов, применяющих инсулин, возросла с 10,8% до 18,5% за счет существенного увеличения комбинации инсулина с ПНИР (4,6% – в 2004 г. и 10,6% – в 2018 г.). При этом доля больных, получающих ПНИР, за 15 лет не изменилась – 78,5% (2004 г.) и 78,3% (2018 г.).

В 2018 г. среди различных классов ПНИР наиболее часто применялся метформин – n=146 820 (69,3%) и препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – n=108 536 (51,3%). Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) принимали 15 379 (7,3%) пациентов, иНГКТ2 – 3278 (1,6%), АР ГПП-1 – 805 (0,4%). Препараты других классов (ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, глиниды) – 2241 (1,1%) пациент. Процент рассчитан к общему числу больных СД2.

Среди ПНИР, которые в 2018 г. применялись без инсулинотерапии, наиболее часто использовались метформин – n=128 659 (52,6%) и ПСМ – n=97 208 (39,7%). По сравнению с предыдущими годами в 2018 г. отмечается увеличение доли метформина в структуре ПНИР и уменьшение ПСМ, более активное использование в терапии препаратов инкретинового ряда (ПИР), появление иНГКТ2 (рис. 2).

Рис. 2. Динамика применения препаратов неинсулинового ряда без инсулина у больных сахарным диабетом 2 типа с 2004 по 2018 гг. (100% – общее число назначений). ПИР – препараты инкретинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; Мет – метформин.

Наиболее часто среди АР ГПП-1 использовались лираглутид – в 55,2% и экзенатид – в 43,7%; на долю остальных препаратов АР ГПП-1 (дулаглутид, ликсисенатид) приходилось всего 1,1% (рис. 3).

Рис. 3. Доля различных препаратов из класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (n=835) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (n=3476) в лечении больных сахарным диабетом 2 типа в 2018 г.

Среди всех препаратов группы иНГКТ2 в 49,2% применялся дапаглифлозин и примерно с одинаковой частотой использовались канаглифлозин (25,6%) и эмпаглифлозин (25,2%) (см. рис. 3).

Чаще всего препараты этих классов применялись у достаточно молодых пациентов (средний возраст пациентов, получающих АР ГПП-1 – 55,6±9,9 лет, иНГКТ2 – 59,9±9,6 лет), с длительностью СД2 до 10 лет, с избыточной массой тела или ожирением (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов, получающих сахароснижающие препараты новых классов

Примечания: СД – сахарный диабет; ИМТ – индекс массы тела; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа.

В структуре ПНИР (без инсулина) один препарат использовался в терапии у 56,1% пациентов, причем в этой группе чаще всего применялся метформин, на втором месте – ПСМ, на третьем – иДПП-4 (табл. 2). Комбинация двух ПНИР использовалась в 40,5%, внутри этой группы самые распространенные схемы – совместное применение метформина и ПСМ, метформина и иДПП-4, реже метформина и иНГКТ2. Использование трех и более ПНИР регистрировалось в 3,4% случаев. Внутри этой группы наиболее частыми сочетаниями являлись комбинация метформина, ПСМ и иДПП-4, а также метформина, ПСМ и иНГКТ2. Комбинация 4 препаратов использовалась в единичных случаях.

Таблица 2. Структура применения различных классов препаратов неинсулинового ряда в сочетании с инсулином и без него

Примечания: Процент назначений рассчитан в зависимости от количества комбинируемых ПНИР, а также внутри каждой комбинации. ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа; ДИ – доверительный интервал.

Структура использования в терапии ПНИР в комбинации с инсулином имела существенные отличия в сравнении с терапией без инсулина: реже использовался один ПНИР, чаще двойные и тройные комбинации ПНИР. В качестве одного ПНИР в сочетании с инсулином значительно чаще применялся метформин и гораздо реже – ПСМ. Частота применения иДПП-4 в качестве одного ПНИР значимо не отличалась у пациентов без инсулинотерапии и в сочетании с инсулином. В то же время частота использования иНГКТ2 в качестве одного ПНИР была значительно выше у пациентов на инсулинотерапии, чем без инсулина. ИНГКТ2 использовались в качестве единственного препарата в комбинации с метформином почти с такой же частотой, как иДПП-4. Двойные комбинации метформин+ПСМ и метформин+иДПП-4 чаще применялись у пациентов без инсулинотерапии, а комбинации ПСМ+иДПП-4, ПСМ+иНГКТ2, метформин+иНГКТ2, метформин+АР ГПП-1 и иДПП-4+иНГКТ2 чаще использовали у пациентов на инсулине. Из тройных комбинаций ПНИР у пациентов на инсулине реже использовали сочетание метформин+ПСМ+иДПП-4. В единичных случаях в регистре отмечено одновременное использование инсулина с четырьмя ПНИР.

У пациентов старшей возрастной группы структура ССТ имела ряд значимых отличий в сравнении с пациентами более молодого возраста (рис. 4). У пациентов старшего возраста чаще использовалась монотерапия, реже комбинация 2 и 3 ПНИР, у большей доли пациентов не применялись ССП, а также реже использовалась инсулинотерапия. При этом процент использования в терапии ПНИР был одинаков в различных возрастных группах.

Рис. 4. Структура сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа в целом и в зависимости от возраста (2018). ИНС – инсулины; ПНИР – препараты неинсулинового ряда.

За последние 15 лет метформин стал более часто использоваться в терапии как в молодом возрасте, так и в старших возрастных группах, тогда как ранее в старшей возрастной группе больных СД2 чаще применялись ПСМ. Тем не менее сохраняется больший процент использования ПСМ у пациентов старше 65 лет в сравнении с более молодыми пациентами, как в сочетании с инсулином, так и без инсулинотерапии (табл. 3). Препараты, относящиеся к новым классам сахароснижающих средств (АР ГПП-1, иНГКТ2, иДПП-4), применяли реже у пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми вне зависимости от того, используется одновременно инсулинотерапия или нет (см. табл. 3).

Таблица 3. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от возраста, n (%)

Примечания: ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа.

В первый год после установления диагноза СД2 структура назначений ПНИР аналогична общей структуре и соответствовала тенденции, которая наблюдалась в предыдущие годы. За последние 15 лет процент назначений метформина существенно увеличился: в 2004 г. он был препаратом выбора для начала терапии СД2 в 18,8% случаев, в 2018 г. доля назначений этого препарата увеличилась до 67,0% без сопутствующей инсулинотерапии и до 52,7% в сочетании с инсулином. При этом в дебюте заболевания вне зависимости от возраста метформин без инсулинотерапии назначался чаще, а ПСМ – реже, чем в целом при СД2. При этом, если в год установления диагноза СД2 был назначен инсулин, то процент назначения метформина оказывался существенно ниже. Значительно чаще, чем в целом при СД2, вне зависимости от возраста и использования инсулинотерапии в год установления диагноза, назначались иДПП-4 и иНГКТ2 и реже – глиниды и АР ГПП-1 (табл. 4).

Таблица 4. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом 2 типа в дебюте заболевания

Примечания: Структура ПНИР больных сахарным диабетом 2 типа в дебюте заболевания вне зависимости от ССП и возраста. ССП – сахароснижающие препараты; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа.

У пациентов с ССЗ в анамнезе структура ССТ имела отличия. У них почти в два раза чаще по сравнению с пациентами без ССЗ использовалась инсулинотерапия (29,6% и 15,5%) и реже – монотерапия ПНИР (67,3% и 81,2%) (табл. 5). У пациентов с ССЗ реже применялась терапия одним ПНИР, а также тройная комбинация ПНИР и значимо чаще использовалась двойная комбинация ПНИР, чем у пациентов без ССЗ.

Таблица 5. Структура сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них

Примечания: За 100% принято общее число назначений по группам с ССЗ и без ССЗ, дополнительно рассчитан процент в группе ПНИР. ССП – сахароснижающие препараты; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ИНС – инсулины; ДИ – доверительный интервал.

По сравнению с группой без ССЗ пациенты с ССЗ реже получали метформин, аГПП-1, иДПП-4 и иНГКТ2, чаще – ПСМ (табл. 6).

Среди классов ПНИР, которые в клинических исследованиях показали протективное влияние на сердечно-сосудистую систему, в настоящее время выделяют АР ГПП-1 и иНГКТ2. Препараты класса АР ГПП-1 у больных без ССЗ применялись в 0,3% случаев, при наличии ССЗ – в 0,1%. Похожая ситуация наблюдается и с использованием иНГКТ2. У больных без ССЗ их применяют в 1,1% случаев, если же ССЗ имеются, то их количество снижается до 0,6% (табл. 6).

Таблица 6. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них

Примечания: ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа;ССП – сахароснижающие препараты; ДИ – доверительный интервал.

ОБСУЖДЕНИЕ

Значительные изменения в структуре ССТ пациентов с СД2 начались чуть более 10 лет назад, после публикации рекомендаций Международной Диабетической Федерации по назначению метформина в качестве препарата первой линии [1]. В большинстве стран это привело к существенному увеличению доли метформина и снижению доли ПСМ в общей структуре ПНИР. В США к 2012 г. около 50% ССП приходилось на метформин, и его получали 72,3% пациентов с СД2 без инсулинотерапии, при этом доля ПСМ снизилась с 36,3 до 26,7% [2]. Во многом это было связано с данными о кардиопротективном действии метформина, обнаруженном в исследовании UKPDS [3], а также о доказанной целесообразности продолжения терапии метформином после добавления к лечению инсулина [4, 5]. В Московской области у больных СД2 доля применения метформина с 2004 по 2018 гг. возросла в 4 раза, в 2018 г. 69,3% пациентов с СД2 получали метформин. Это отражает общемировые тенденции по использованию метформина в качестве препарата первой линии терапии СД2. Метформин чаще, чем другие препараты, применялся у пациентов на монотерапии ПНИР (в 61,5%). Анализ когорты пациентов c СД2 в исследовании Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) показал, что 81,0% продолжили принимать метформин после назначения инсулина [6]. При этом в 2018 г. в Московской области лишь 56,3% пациентов на инсулинотерапии получали метформин. Ограничением в применении метформина может быть снижение функции почек. Тем не менее необходим дополнительный анализ причин неназначения метформина более чем половине пациентов на инсулинотерапии, так как добавление метформина к инсулинотерапии потенциально может улучшить гликемический контроль у таких пациентов.

Большая доля исследований по терапии СД2, публикуемая в настоящее время в медицинских научных журналах, посвящена новым классам ССП. Так, анализ медицинской базы OLDW, содержащей данные 1 657 610 пациентов с СД, проживающих в различных географических регионах США, показал, что с 2006 по 2013 гг. использование в терапии иДПП-4 возросло с 0,5 до 14,9% (р<0,001) [7] . В Великобритании в 2016 г. иДПП-4 обогнали ПСМ в качестве второго препарата, добавляемого к метформину: иДПП-4 использовались в 40% случаев, а ПСМ – лишь в 34% [8]. Анализ когорты Adelphi Real World Diabetes Disease Specific Programmes (DSPs) пациентов с СД2 из США и Европы показал, что доля пациентов на монотерапии метформином начиная с 2012 г. начала снижаться и составила в 2015 г. 36% за счет увеличения доли комбинаций ССП [9]. При этом общая доля новых препаратов (иДПП-4, АР ГПП-1, иНГКТ2) увеличилась с 1% до 43% с 2000 до 2015 гг. В Московской области доля новых препаратов также неуклонно увеличивалась и к 2018 г. составила 9,3%. Причем наиболее часто применялись иДПП-4, на втором месте – иНГКТ2. Доля АР ГПП-1 оставалась невысокой. В оцененной нами когорте АР ГПП-1 использовались у пациентов относительно молодого возраста (55,6±9,9 лет), с достаточно большой длительностью СД (8,6±5,4 лет) и высоким уровнем ИМТ (38,5±7,9 кг/м².). Подобный анализ, проведенный среди 403 пациентов с СД2 в Испании, показал что АР ГПП-1 использовались у пациентов более старшего возраста (58,3±10,4 лет), с чуть большей продолжительностью СД (9,9±7 лет) и меньшим ИМТ (36,2±5,5) в сравнении с нашей когортой [10]. Интересно, что в Испании, как и в ряде других государств Евросоюза, действует правило, согласно которому финансовая компенсация за покупку препарата АР ГПП-1 выплачивается только пациентам с СД2, имеющим ИМТ более 30 кг/м² (в большей части Испании) или более 35 кг/м² (в некоторых районах). иНГКТ2 использовались у пациентов в возрасте 59,9±9,6 года с длительностью СД 7,7±5,9 года и ИМТ 33,8±6,4 кг/м². Инкретины и иНГКТ2 включены в большинство международных и национальных алгоритмов по лечению СД2 [11, 12], что определяет рост их назначений в структуре ССП.

Выбор ССП и схемы лечения в дебюте СД2 во многом может определить прогноз развития поздних осложнений и риска преждевременной смерти у пациента. Несмотря на рекомендации о назначении метформина в качестве препарата первого ряда в дебюте заболевания, в нашей выборке пациентов лишь 66,5% находились на метформине в первый год после установления диагноза. При этом 22,6% пациентов получали ПСМ в дебюте СД2 [11]. В 2010 г. среди когорты 97 350 пациентов с впервые установленным диагнозом СД2, проживающих в США, у 75,2% в качестве стартового препарата был выбран метформин [13]. Однако в ряде стран около 40% назначений ССП в виде старта приходится не на бигуаниды. Kazuya Fujihara и соавт. определили, что выбор метформина в качестве стартового препарата ассоциирован с более молодым возрастом, более высоким ИМТ и меньшей продолжительностью СД2, а назначение ПСМ – с более старшим возрастом, худшим гликемическим контролем и меньшим ИМТ [14]. В Великобритании в дебюте СД2 в 2016 г. в 10% случаев назначались иДПП-4, в 2% – АР ГПП-1, в 2% – иНГКТ2. В Московской области новые классы ССП в дебюте СД2 использовались несколько реже: инкретины – в 8,2%, иНГКТ2 – в 2,4%. Более редкое назначение препаратов новых классов в качестве стартового лечения у больных СД2, возможно, объясняется тем, что многие эндокринологи все еще воспринимают эти препараты как резервную терапию, назначаемую, когда терапия более традиционными ССП (метформином и ПСМ) не приводит к достижению целевых значений гликемии. Несомненно, меньшая доступность в выписке новых препаратов по льготному рецепту и их высокая стоимость относительно ПСМ и метформина также является значительным ограничительным фактором в более широком их применении.

Пациенты с СД2 старшего возраста нуждаются в особом подходе к выбору ССТ, что обусловлено повышенным риском ССЗ на фоне возникновения гипогликемии, а также большим распространением коморбидных состояний, ограничивающих выбор ССП. Некоторые препараты имеют ограничения по возрасту, что также влияет на общую структуру ССТ у пациентов с СД2 старшего возраста. Ранее существовавший верхний возрастной предел в 65 лет существенно ограничивал возможности по назначению метформина. В настоящее время в инструкции отмечено, что препарат не рекомендован лицам старше 60 лет, выполняющим тяжелую физическую работу, из-за повышения риска лактат-ацидоза. Следовательно, большинству пациентов старшего возраста он может быть назначен, если нет других противопоказаний. Это позволило врачам в Московской области активно назначать метформин (67,0% и 53,8% в сочетании с инсулином) или продолжать лечение им (48,9% и 54,5% в сочетании с инсулином) у многих пациентов старше 65 лет.

Благодаря высокому профилю безопасности и небольшому числу противопоказаний во многих странах инкретины нашли широкое применение у лиц старшего возраста. У иДПП-4 нет верхнего возрастного предела применения. Анализ назначений ССП среди японцев 65 лет и старше показал, что в 2013 г. наиболее часто пациенты получали препараты именно группы иДПП-4 (49,1%), при этом у лиц до 65 лет эта группа препаратов использовалась несколько реже – в 45,4% случаев [15]. Высокий процент применения иДПП-4 у японцев можно объяснить не только общими преимуществами этого класса препаратов (низкий риск гипогликемии, хорошая переносимость), но и более выраженным гипогликемизирующим действием у выходцев из Восточной Азии, по сравнению с другими народами [16]. В нашей выборке пациентов лица старше 65 лет реже получали иДПП-4 (3,1%), чем пациенты более молодого возраста (4,6%). Следует отметить, что на втором месте в 2013 г. среди ПНИР у японцев старше 75 лет были ПСМ (37,8%), хотя доля их существенно снизилась в этой возрастной группе по сравнению с 2005 г., в котором она составляла более 55%. Пациентам моложе 65 лет ПСМ в 2013 г. назначались реже, чем в старшей группе (30%).

Обоснованием выбора второго препарата для пациентов с СД2 старшего возраста, получающих метформин, могут быть потенциальные преимущества различных комбинаций в отношении снижения сердечно-сосудистых рисков. Анализ базы данных пациентов в Великобритании Clinical Practice Research Datalink показал, что добавление иДПП-4 к метформину было ассоциировано с 48% снижением частоты инфарктов миокарда, а также с 39% снижением риска общего числа серьезных сердечно-сосудистых событий по сравнению с добавлением к метформину ПСМ. В этом ретроспективном исследовании, включающем 10 484 пациентов, 42% пациентам старшего возраста к метформину были добавлены ПСМ, а в 28% – иДПП-4 [17].

Современные данные исследований о влиянии различных ПНИР на ССЗ, нашедшие отражения в национальных алгоритмах лечения СД2 [11], потенциально должны повлиять на структуру назначений ССП, особенно у пациентов с ССЗ в анамнезе. Исследования по сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 (алоглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин) продемонстрировали отсутствие влияния этих препаратов на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) [18–20]. В 2018 г. закончилось исследование CARMELINA по оценке сердечно-сосудистой безопасности и микрососудистых почечных исходов у больных СД2 с высоким сосудистым риском и/или хронической болезнью почек, получающих терапию линаглиптином в сравнении с плацебо, добавленным к стандартной ССТ (CArdiovascular Safety & Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin). Это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследова-ние проводилось в параллельных группах в 27 странах. Результаты исследования CARMELINA были представлены на 54-й Европейской Ассоциации по изучению диабета в Берлине (EASD), Германия. В ходе исследования оценивалась трехкомпонентная первичная конечная точка, определяемая как время, прошедшее до развития одного из следующих исходов: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт. В результате данного исследования, которое включало 6979 больных СД2, линаглиптин, так же, как и другие препараты из класса иДПП-4, продемонстрировал долгосрочную сердечно-сосудистую безопасность у данной категории больных без необходимости коррекции дозы и вне зависимости от функции почек. Линаглиптин показал отсутствие повышения риска возникновения 3-компонентной первичной конечной точки HR 1,02 (95% CI 0,89, 1,17), p=0,0002 for non-inferiority, и p=0,7398* for superiority, а также госпитализации вследствие ХСН, в том числе и у пациентов с высоким риском ХСН HR 0,90 (95% CI 0,74, 1,08), p=0,2635. Кроме того, линаглиптин продемонстрировал долгосрочную безопасность в отношении почек, которая определялась по времени возникновения смерти вследствие заболевания почек, прогрессирования болезни почек до конечной стадии или устойчивого снижения рСКФ ≥40% в сравнении с плацебо: HR 1,04 (95% ДИ 0,89–1,22), p=0,6164. На фоне приема линаглиптина отмечалось уменьшение прогрессирования альбуминурии – HR 0,86 (95% ДИ 0,78–0,95), p=0,0034.

Исследования по АР ГПП-1 в плане влияния на сердечно-сосудистые события показали некие расхождения в результатах: действие ликсисенатида было нейтральным [21], прием лираглутида был ассоциирован со снижением крупных сердечно-сосудистых событий. Также было продемонстрировано снижение MACE у пациентов с СД2, получавших эмпаглифлозин и канаглифлозин [22, 23]. Результаты, полученные в ходе этих исследований, стали поводом к тому, что Министерством здравоохранения РФ было одобрено отдельное показание в инструкции – применение эмпаглифлозина и лираглутида для снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Это нашло свое отражение в 8 пересмотре Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, где указано, что эмпаглифлозин и лираглутид являются препаратами приоритетного выбора у больных СД2 с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями для снижения сердечно-сосудистой смертности. При этом эмпаглифлозин является препаратом выбора у больных СД2 с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН.

Рекомендации по преимущественному назначению иНГКТ2 как препаратов второго ряда после метформина отражены и в обновленном консенсусе по управлению гипергликемией при СД2 ADA/EASD, представленном на конгрессе EASD, который прошел в октябре 2018 г. в Берлине. Согласно рекомендациям консенсуса, пациентам, у которых наряду с СД превалирующей проблемой является ХСН либо ХБП, показано назначение иНГКТ2: в первую очередь – эмпаглифлозина, во вторую – канаглифлозина как препаратов, показавших преимущества в снижении риска госпитализации по причине ХСН и увеличении времени до развития неблагоприятных исходов со стороны почек. В качестве альтернативы возможно назначение АР ГПП-1. В том случае, если превалирующей проблемой является ССЗ атеросклеротического генеза, показано преимущественное назначение АР ГПП-1 как альтернатива иНГКТ2 [24].

Данные реальной клинической практики, обобщенные в исследовании СVD REAL, продемонстрировали, что терапия иНГКТ2 ассоциирована с 50% снижением сердечно-сосудистой смертности [25]. Промежуточный анализ ~35,000 пациентов в исследовании EMPRISE показал, что эмпаглифлозин снижает риск госпитализаций по поводу ХСН на 44% в сравнении с терапией иДПП-4 по данным реальной клинической практики [26]. Несмотря на явные преимущества АР ГПП-1 и иНГКТ2 в плане снижения сердечно-сосудистых исходов у больных с ССЗ, в нашей когорте назначение препаратов этих классов отмечалось несколько реже в сравнении с пациентами без ССЗ. В то же время доля ПСМ в структуре лечения больных СД2 с ССЗ оставалась достаточно большой (48,2%), выше, чем у пациентов без ССЗ. Несмотря на заметную тенденцию к увеличению доли препаратов иНГКТ2 и АР ГПП 1 в структуре сахароснижающей терапии, процент назначений этих препаратов в целом по России остается еще достаточно низким [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В общей структуре ССТ больных СД2 в Московской области за период 2004-2018 гг. основную долю занимали ПНИР. Инсулинотерапия стала чаще использоваться в основном за счет комбинации с ПНИР. Внутри ПНИР произошло существенное изменение структуры: наиболее часто используемым препаратом в виде монотерапии и в комбинации являлся метформин, что отражает общемировые тенденции по назначению метформина в качестве препарата первой линии терапии СД2. При этом лишь около половины больных СД2, находящихся на инсулинотерапии, получали метформин. Тогда как его использование совместно с инсулинотерапией потенциально может способствовать улучшению гликемического контроля.

Доля новых препаратов в структуре ССТ увеличилась преимущественно за счет иДПП-4, во вторую очередь – иНГКТ2. Эти препараты чаще применялись у пациентов более молодого возраста, с длительностью СД до 10 лет, с избыточной массой тела или ожирением. ИНГКТ2 чаще использовались в сочетании с инсулином. Несмотря на преимущества АР ГПП-1 и иНГКТ2 в плане снижения сердечно-сосудистых исходов у больных с ССЗ отмечалось несколько более редкое их применение в сравнении с пациентами без ССЗ. В целом недостаточная доля препаратов нового класса в структуре ССТ и в дебюте СД2 может быть связана с меньшей доступностью по льготному обеспечению, их высокой стоимостью, а также тем, что данная терапия в большинстве случаев неоправданно рассматривается как резервная.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Исаков М.А. является сотрудником ЗАО «Астон Консалтинг», обеспечивающего техническое сопровождение Федерального регистра сахарного диабета в on-line формате (компания ЗАО «Астон Консалтинг» не являлась спонсором исследования, не принимала участия в анализе данных, их интерпретации и подготовке статьи, не состояла в финансовых отношениях с другими членами авторского коллектива). Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Мисникова И.В. – концепция и дизайн статьи, анализ литературы, написание текста, оформление рисунков; Ковалева Ю.А. – анализ данных регистра, написание текста, оформление рисунков; Исаков М.А. – создание выборок из Федерального регистра больных СД, разработанного ФГБУ НМИЦ эндокринологии МЗ РФ и техническое сопровождение; Древаль А.В. – редактирование текста.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Благодарности. Медицинским работникам Московской области (врачам, медицинским сестрам, регистраторам), ведущим активную работу по заполнению базы данных регистра СД.