Сахарный диабет 2 типа и острый инфаркт миокарда: прогностические варианты взаимодействия у пациентов разных возрастных групп

Современные достижения мировой медицинской науки и практики позволили добиться колоссальных успехов в лечении хронических неинфекционных заболеваний. Улучшение прогноза и качества жизни людей, страдающих наиболее распространенной социально значимой патологией системы кровообращения – ишемической болезнью сердца (ИБС), способствует прогрессивному постарению населения экономически развитых стран [1]. Четверть жителей Российской Федерации относятся к возрастной категории лиц старше трудоспособного возраста (по данным Федеральной службы государственной статистики). Такая демографическая ситуация, помимо прочего, обусловливает регистрируемый неуклонный рост заболеваемости населения метаболическими нарушениями, основным из которых является сахарный диабет 2 типа (СД2). Так, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2015 г. достигала 415 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к  2040 г. СД будут страдать 642 млн человек. По данным Федерального регистра, в России в 2016 г. 4 млн человек находились на диспансерном учете по поводу СД2, что составило почти 3% населения. Однако эти данные недооценивают реальное количество пациентов, поскольку учитывают только выявленные и зарегистрированные случаи заболевания, а  реальная численность пациентов с СД в РФ может достигать 8–9 млн человек (около 6% населения) [2, 3].

Отмечено, что более чем в 60% случаев у больных СД2 развиваются сердечно-сосудистые заболевания, и именно они являются причиной смерти большинства пациентов [4]. Известно, что риск развития острого инфаркта миокарда у больных СД2 в 6–10 раз выше, чем в  популяции в целом [5]. Сочетание ИБС и СД является одним из наиболее неблагоприятных состояний и приводит к кратному увеличению сердечно-сосудистых осложнений и летальности больных.

Проблема коморбидности этих двух наиболее распространенных неинфекционных патологий традиционно обозначается преимущественно в когорте больных пожилого и старческого возраста. Однако в последнее время регистрируется «омоложение» СД2. Так, около 50% всех больных СД2 в мире приходится на возраст 40–59 лет, т.е. людей активного трудоспособного возраста, что значительно усугубляет экономический аспект данной проблемы [2].

Вместе с тем, несмотря на большой интерес научно-медицинского сообщества к проблеме коморбидности ИБС и СД2, изучение отдаленного постинфарктного прогноза больных остается крайне сложной задачей ввиду необходимости обеспечения оптимального размера выборки пациентов, сложностей преодоления искусственной селективности исследуемых групп, отсутствия единой информационной базы лиц, перенесших инфаркт миокарда, и т.д. Наиболее оптимальным для изучения прогностического значения СД в отдаленном постинфарктном периоде является использование популяционных регистров, таких как Регистр острого инфаркта миокарда, поскольку таким образом может быть обеспечена наибольшая объективность полученных результатов [6].

ЦЕЛЬ

В связи с изложенным, целью настоящего исследования явилось изучение влияния СД2 на отдаленный прогноз постинфарктных пациентов в различных возрастных категориях на основании популяционного Регистра острого инфаркта миокарда.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Работа представляет собой наблюдательное проспективное популяционное исследование. В исследуемую когорту включались все пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда и зарегистрированные в базе данных «Регистр острого инфаркта миокарда» (РОИМ) в 2007 г. (больные старше трудоспособного возраста) и в 2003–2005 гг. (пациенты трудоспособного возраста).

Критерии соответствия

В исследование включены 862 пациента с острым инфарктом миокарда, верифицированным согласно современным рекомендациям. Наличие СД2 у пациентов исследуемой когорты устанавливалось на основании заключения эндокринолога. В исследование не включались лица моложе 20 лет.

Условия проведения

Основным источником информации, обеспечивающим популяционный масштаб исследования, явился РОИМ, функционирующий в г. Томске более 30 лет. Основой информационно-аналитической базы РОИМ является кодировочная таблица, составленная на базе специально разработанной «карты первичной регистрации», которая содержит все сведения о конкретном больном, привязанные к идентификатору личности (включая результаты устного опроса, данные истории болезни и других медицинских документов, протоколов патологоанатомических и судебно-медицинских исследований). База данных РОИМ аккумулирует информацию обо всех случаях острого инфаркта миокарда в г. Томске независимо от профиля лечебного учреждения, что является значительным преимуществом, поскольку пациенты, страдающие СД2, часто имеют атипичное течение инфаркта миокарда, в связи с чем регистрируется высокая частота непрофильной госпитализации в данной когорте пациентов.

Продолжительность исследования

Наблюдение за больными осуществлялось на протяжении 5 лет после перенесенной коронарной катастрофы. В процессе проспективного наблюдения анализировалась вся доступная медицинская документация пациентов, карты проспективного наблюдения РОИМ, осуществлялся активный вызов больных на прием к кардиологу, а также телефонное интервьюирование пациентов и их родственников. В случае наступления летального исхода в течение периода наблюдения анализировались протоколы патологоанатомических исследований и акты судебно-медицинских вскрытий.

Описание медицинского вмешательства

Поскольку исследование носило наблюдательный характер, никакого дополнительного медицинского вмешательства не проводилось.

Основной исход исследования

При наблюдении за пациентами на протяжении 5 лет после перенесенного инфаркта миокарда был зарегистрирован 121 случай летального исхода среди пациентов старше трудоспособного возраста (33,8%) и 135 случаев – в когорте трудоспособных больных (26,8%; р=0,026).

Анализ в подгруппах

Исследуемая когорта (n=862) была разделена на 2 группы в зависимости от возраста больных: 1 группу (n=358) составили пациенты старше трудоспособного возраста (мужчины старше 60 лет и женщины старше 55 лет), 2 группу (n=504) – больные трудоспособного возраста (ст. 7 Федерального закона от 17 декабря 2001 г. № 173-ФЗ «О трудовых пенсиях в Российской Федерации»). В представленной когорте у 208 пациентов было диагностировано сочетание ИБС и СД2.

Методы регистрации исходов

Для анализа случаев летального исхода использовались результаты патологоанатомического и судебно-медицинского исследований.

Этическая экспертиза

Все пациенты до включения в исследование подписали форму информированного согласия. Протокол исследования был одобрен Комитетом по Биомедицинской этике при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «НИИ кардиологии» 18 октября 2011 г., протокол № 80.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывался, поскольку исследование носило популяционный характер и предполагало включение в анализ всех случаев острого инфаркта миокарда, зарегистрированных в г. Томске за анализируемый временной интервал.

Методы статистического анализа данных

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистической программы Statistica V10.0 (компания StatSoft Inc.). Описание количественных данных в случае нормального закона распределения осуществлялось в виде среднего значения и среднеквадратичного отклонения (μ±σ). Проверка распределения количественных данных выполнялась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Качественные значения представлены в абсолютных и относительных величинах (n (%)). Для сравнения количественных данных, подчиняющихся нормальному закону распределения, в двух независимых выборках использовался t-критерий Стьюдента (однородность генеральных дисперсий оценивали с помощью критерия Ливиня). Для определения статистической значимости различий номинальных признаков использовали анализ таблиц сопряженности (критерий χ2 Пирсона, а также двусторонний точный тест Фишера в случае, если ожидаемое значение хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было меньше 5). Анализ выживаемости в исследуемых группах проводился методом Каплана-Мейера, сравнение двух кривых проводили с помощью лог-рангового критерия. Для выявления факторов, влияющих на течение и прогноз заболевания, производился расчет отношения шансов. При проведении множественных попарных сравнений выборок достигнутый в исследовании уровень значимости корректировался с учетом поправки Бонферрони. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 (р – достигнутый уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Исследуемые группы значительно различались по основным клинико-анамнестическим показателям. Так, пациенты старшего возраста чаще страдали артериальной гипертензией, стенокардией напряжения. Каждый третий больной 1 группы перенес как минимум один инфаркт миокарда, у 12,8% пациентов старше трудоспособного возраста в анамнезе было острое нарушение мозгового кровообращения. Вместе с тем, большинство больных трудоспособного возраста, перенесших инфаркт миокарда, являлись курильщиками. Частота регистрации дислипидемии была сопоставима в обеих исследуемых группах и составила 79% и 76,6% случаев. СД2 одинаково часто регистрировался у пациентов обеих исследуемых групп – каждый четвертый пациент страдал данным заболеванием независимо от принадлежности к возрастной категории. Вместе с тем уровень гликемии натощак, определяемый в плазме крови, у больных старшего возраста был значительно выше, чем в когорте трудоспособных пациентов (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от возраста

Примечание: μ±σ – среднее значение и среднеквадратичное отклонение; р – достигнутый уровень значимости

Основные результаты исследования

При наблюдении за пациентами на протяжении 5 лет после перенесенного инфаркта миокарда зарегистрирован 121 случай летального исхода среди пациентов 1 группы (33,8%) и 135 случаев – во 2 группе (26,8%; р=0,026), при этом в структуре причин летальных исходов доля сердечно-сосудистых заболеваний была сопоставима в исследуемых группах и составила 78% и 65% (р=0,4). Исследование времени дожития методом построения кривых Каплана-Майера в зависимости от наличия у больных СД2 продемонстрировало различные результаты в исследуемых группах.

Так, в группе больных старше трудоспособного возраста наличие СД2 значительно усугубляло отдаленный прогноз заболевания (рис. 1). При этом уровень отдаленной летальности среди больных СД2 увеличивался более чем в 2 раза по сравнению с пациентами без данной метаболической патологии (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,47–3,4; р=0,002).

Рис.1. Влияние СД2 на отдаленный прогноз заболевания у пациентов старше трудоспособного возраста, перенесших инфаркт миокарда.

При проведении аналогичного анализа времени дожития методом построения кривых Каплана-Майера в когорте трудоспособных пациентов не было выявлено значимого влияния самого факта наличия СД2 на отдаленный постинфарктный прогноз пациентов. Так, уровень 5-летней летальности среди больных СД2 в данной группе составил 25% (за время наблюдения погибли 29 человек) и оказался сопоставимым с показателем летальности среди больных без патологии углеводного метаболизма, составившим 27,3% (погибли 106 человек). Время наступления летального исхода в постинфарктном периоде также не различалось между группами трудоспособных больных СД и пациентов без СД, что наглядно демонстрируют кривые Каплана-Майера (рис. 2).

Рис.2. Влияние наличия СД2 на отдаленный прогноз заболевания у пациентов трудоспособного возраста, перенесших инфаркт миокарда.

Таким образом, в нашем исследовании в группе пациентов трудоспособного возраста, в отличие от пациентов старших возрастных групп, наличие патологии углеводного обмена в виде СД2 не продемонстрировало влияния на отдаленный прогноз пациентов, перенесших инфаркт миокарда, что отчасти не согласуется с общепринятой точкой зрения о негативном влиянии СД на течение коронарной болезни сердца. Для проведения более детального анализа когорта трудоспособных больных, перенесших инфаркт миокарда и страдающих СД2, была разделена на 3 подгруппы в зависимости от длительности заболевания: 1 подгруппу составили пациенты с верифицированным СД2 до развития индексного инфаркта, 2 подгруппу – больные с впервые диагностированным нарушением углеводного обмена на момент развития острой коронарной недостаточности, 3 подгруппу – лица, у которых СД2 был диагностирован в процессе пятилетнего проспективного наблюдения. При внутригрупповом сравнении выживаемости среди пациентов с нарушениями углеводного обмена в зависимости от сроков верифицирования СД2 установлено, что выживаемость трудоспособных пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, была связана со временем развития патологии углеводного обмена (р=0,004). Худшие показатели выживаемости демонстрировали пациенты, у которых острая коронарная недостаточность развивалась на фоне более длительного анамнеза СД2 (рис. 3).

Рис.3. Выживаемость больных, перенесших острый инфаркт миокарда, в зависимости от длительности сахарного диабета.

Таким образом, в когорте трудоспособных больных сочетание перенесенного инфаркта миокарда и СД2 не всегда приводило к однозначным общепринятым неблагоприятным прогностическим последствиям по сравнению с постинфарктными пациентами без СД2. Наличие СД2 у пациентов трудоспособного возраста при небольшей длительности заболевания в настоящем исследовании не влияло на отдаленный прогноз.

Нежелательные явления

Учитывая отсутствие дополнительного медицинского вмешательства в исследуемую когорту, нежелательных явлений, связанных с проведением исследования, не зарегистрировано.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Полученные в настоящем исследовании данные подтверждают общепринятую и многократно доказанную гипотезу о неблагоприятном прогностическом влиянии СД2 на течение ИБС у лиц пожилого возраста. Вместе с тем нами была обнаружена неоднозначность влияния СД2 на отдаленный прогноз у пациентов трудоспособного возраста в зависимости от стажа заболевания СД.

Обсуждение основного результата исследования

Установленные показатели отдаленной летальности в данном исследовании являются достаточно высокими, однако сопоставимы с литературными данными [7, 8, 9]. Объяснить высокий уровень летальности можно, исходя из принципов формирования группы исследования, а именно, включением в анализ всех больных с подтвержденным инфарктом миокарда (получающих медицинскую помощь не только в специализированных центрах, но и в непрофильных стационарах), отсутствием в критериях исключения верхней возрастной границы, а также ограничений по коморбидной патологии.

В многочисленных исследованиях, проведенных ранее, показано, что наличие СД или повышенный гликемический статус крови при поступлении пациентов в стационар с острым инфарктом миокарда являются независимыми предикторами неблагоприятных как крат косрочных, так и долгосрочных исходов у пациентов [10]. Более того, в когортном исследовании The Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT) было обнаружено, что СД, как впервые, так и ранее диагностированный у пациентов, является независимым предиктором смерти и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение первого года после инфаркта миокарда. Анализ этих данных литературы показал, что возраст пациентов, включенных в исследования, составлял 60 лет и более, что соответствует пациентам 1 группы в нашем исследовании – старше трудоспособного возраста. Механизмы неблагоприятного исхода сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД связывают с нарушением метаболических процессов, в том числе недостаточностью энергетической обеспеченности миокарда, активацией свободнорадикальных процессов, эндотелиальной дисфункцией и нарушением тромбообразования и фибринолиза [11]. Пациенты с СД более подвержены развитию атеросклероза, что приводит к диффузным и мультисосудистым поражениям коронарных артерий. Кроме того, согласно литературным данным, диабетическая кардиомиопатия может приводить к развитию более тяжелой формы сердечной недостаточности [11].

Вместе с тем наше исследование показало, что в более молодой возрастной группе пациентов наличие СД2 не ухудшает прогноз выживаемости, при этом прогноз зависит от длительности заболевания. Так, у пациентов, у которых СД2 развился после возникновения инфаркта миокарда, исходы оказались более благоприятными, чем у пациентов с СД2, диагностированным до или во время инфаркта миокарда. Несмотря на то что клинические результаты свидетельствуют об ухудшении прогноза кардиоваскулярных событий у больных СД, в экспериментальных исследованиях уже с начала 2000 гг. известно парадоксальное повышение устойчивости сердца у животных с СД к повреждающим действиям ишемии и реперфузии [12, 13]. В ранее опубликованных работах нами также было показано, что при индуцировании СД у крыс через 2 нед после моделирования инфаркта миокарда сократительная функция изолированной папиллярной мышцы сохраняется на уровне интактных животных, при этом уровень кальций-транспортирующих белков саркоплазматического ретикулума (СР) кардиомиоцитов также сопоставим со здоровым миокардом [14]. Более того, нами было обнаружено, что изолированные трабекулы сердца пациентов с ИБС, имеющих небольшую длительность заболевания СД, сохраняли положительную ритмоинотропную реакцию миокарда, что коррелировало с более высоким уровнем Са2+-АТФ-азы СР в сравнении с такими же параметрами миокарда пациентов с ИБС без СД [15]. Поскольку Са2+-АТФ-аза СР является энергозависимым ферментом, эффективность его работы зависит не только от количества фермента, но и от доступности энергетического субстрата. При этом показано, что АТФ, образующаяся в процессе гликолиза, является незаменимым источником энергии для мембранного транспорта Са2+, в частности для Са2+-АТФ-азы – ионного насоса СР. При ИБС энергопродукция в кардиомиоцитах преобладает в процессе гликолиза [16]. В этих условиях, возможно, повышение доступности субстрата для гликолитических процессов способствует нормализации энергетической обеспеченности метаболических реакций патологической клетки. Согласно нашим ранее опубликованным данным, у крыс при сочетанном развитии постинфарктного кардиосклероза и СД в кардиомиоцитах используются в качестве энергетического субстрата как жирные кислоты, так и глюкоза, что является, несомненно, благоприятным фактором для энергообеспеченности кардиомиоцитов.

В соответствии с нашим исследованием в последнее время стали появляться клинические данные, в которых показано, что пациенты с СД имеют меньший риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с больными ИБС [17, 18]. В этих исследованиях отмечается, что у пациентов с СД смертность от острого инфаркта миокарда ниже по сравнению с больными ИБС вне зависимости от возраста, при этом возраст включенных в исследование пациентов составлял 30–80 лет. Однако при тяжелых формах СД или при длительности заболевания диабетом более 10 лет отмечен такой же неблагоприятный прогноз выживаемости после инфаркта миокарда, как и у пациентов с ИБС [17, 18]. Кроме того, повышенный уровень глюкозы в плазме крови при поступлении в стационар имеет неблагоприятное прогностическое значение у пациентов без диабета в анамнезе по сравнению с больными с установленным диагнозом СД [19]. Представленные данные позволяют по-новому взглянуть на проблему СД при сердечно-сосудистой патологии, а также на раскрытие механизмов, обусловливающих повышение устойчивости сердца к ишемическим повреждениям. Как известно, все экспериментальные работы, в которых обнаружен эффект кардиопротекции в условиях развития СД, выполнены на условно молодых животных, что соответствует пациентам трудоспособного возраста, представленным 2 группой в настоящем исследовании [12, 13, 20, 21]. Вместе с тем, как оказалось, стареющие крысы Goto-Kakizaki (модель СД2) имеют повышенную чувствительность к ишемическим повреждениям сердца [22]. Вероятно, на ранних сроках развития СД и у пациентов более молодого возраста происходит инициация так называемого «метаболического прекондиционирования». Механизмы этого феномена могут быть связаны с увеличением экспрессии факторов антиоксидантной защиты, ферментов PI3K/Akt сигнальных путей и, наоборот, со снижением экспрессии генов апоптоза, провоспалительных цитокинов (TNF-α), профибриногенного трансформирующего фактора роста β и α-актина-1 – маркера гипертрофии [20]. В настоящее время важная роль в реализации кардиопротективных эффектов отводится белку – АМФ-активируемой протеинкиназе – одному из основных ферментов, запускающих процесс энергосбережения в клетке. В эксперименте было выявлено, что СД сам по себе может приводить к активации этого белка – АМФ-киназы [23], кроме того, было обнаружено, что экспрессия транспортера глюкозы GLUT-1 в кардиомиоцитах диабетических животных на 15-й день после инфаркта была выше, чем у диабетических крыс без ишемических повреждений [20]. В качестве механизмов, снижающих повреждающие воздействия ишемии, можно отметить и усиление ангиогенеза до и после моделирования экспериментального инфаркта миокарда, сопровождающееся снижением процессов фиброза в условиях гипергликемии [20]. Большое значение в патогенезе развития ишемических повреждений имеет баланс функциональной активности симпатической нервной системы. Так, было обнаружено, что у диабетических крыс снижается дисфункция тонуса симпатической нервной системы, индуцированная инфарктом миокарда, при этом наблюдались повышение антиоксидантной защиты сердца и снижение активности прооксидантных ферментов [21].

Ограничения исследования

Исследование носило популяционный характер, основываясь на данных Регистра острого инфаркта миокарда. Данный факт вносит определенные ограничения в стандартизацию исследуемых групп, поскольку отражает ситуацию, сложившуюся в реальной клинической практике, без дополнительных критериев включения или исключения. Учитывая первоначальную ориентированность Регистра на изучение острого инфаркта мио карда, сложно оценить состояние углеводного обмена у больных СД2 на момент развития летального исхода, а также проводимую сахароснижающую терапию в каждой из анализируемых групп. Кроме этого, ограничением исследования является относительно малая выборка наблюдаемых пациентов с СД2 и число зарегистрированных событий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сочетание СД2 и ИБС у пациентов пожилого и старческого возраста явилось прогностически неблагоприятным, приводя к существенному увеличению уровня летальности в течение 5 лет постинфарктного периода. Вместе с тем у больных, перенесших инфаркт миокарда в трудоспособном возрасте, факт наличия СД2 не оказал самостоятельного негативного влияния на отдаленный прогноз заболевания. Тогда как длительность СД2 значительно усугубляла течение постинфарктного периода в когорте трудоспособных больных. Полученные клинические результаты по поводу неоднозначного прогностического влияния СД2 у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, тесно перекликаются с экспериментальными данными, полученными в исследованиях на лабораторных животных. Таким образом, комплексный анализ клинических и экспериментальных данных в исследуемой области способен обеспечить разработку и обоснование системы стратификации сердечно-сосудистых рисков у пациентов с СД2 и ИБС, что создаст условия для персонификации терапевтических подходов с целью снижения воздействия повреждающих ишемических факторов на сердечно-сосудистую систему.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование исследования. Работа выполнена за счет бюджетных средств НИИ кардиологии Томского НИМЦ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Гарганеева А.А. – концепция и дизайн статьи, анализ литературы, рецензирование; Кужелева Е.А. – проспективное наблюдение за пациентами, анализ литературы, написание статьи; Борель К.Н. – проспективное наблюдение за пациентами, анализ литературы; Кондратьева Д.С. – анализ литературы, написание статьи; Афанасьев С.А. – концепция и дизайн статьи, анализ литературы.