Первый отечественный ингибитор ДПП-4 госоглиптин в сравнении с вилдаглиптином при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Распространенность сахарного диабета (СД) в современном мире характеризуется геометрической прогрессией. По прогнозам Международной Федерации Диабета (IDF), к 2035 г. число больных составит 592 млн [1]. Самыми опасными последствиями этой глобальной эпидемии являются системные поражения микро- и макрососудистого русла, которые становятся основной причиной инвалидизации и смертности пациентов с СД. Снизить риск прогрессирования осложнений возможно посредством адекватного гликемического контроля, который требует персонифицированного подхода во избежание развития гипогликемических состояний и увеличения массы тела. Исходя из этого, применение эффективных сахароснижающих средств с низким риском гипогликемий и нейтральным влиянием на вес является наиболее перспективным на современном этапе. Этим требованиям полностью соответствуют препараты инкретинового ряда – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4, глиптины). Однако глиптины являются более доступной и удобной в применении группой, поскольку не только повышают уровень собственного ГПП-1 при пероральном приеме, но и обладают потенциальной возможностью влиять на негликемические механизмы развития осложнений за счет доказанной экспрессии фермента на поверхности большинства клеток в организме. В условиях хронической гипергликемии происходит активация ДПП-4 и снижение уровня ГПП-1, что приводит к повышению постпрандиального уровня глюкозы[2]. Повышение активности фермента наиболее тесно связано с уровнем гипергликемии в эндотелиальных клетках микрососудистого русла, поэтому ингибирование фермента глиптинами предполагает не только сахароснижающий, но и ангиопротекторный эффект [3]. Выявление кардиопротективных, гипотензивных и противовоспалительных эффектов иДПП-4 повышает интерес к исследованиям новых препаратов этой группы.

В ходе Петербургского Международного экономического форума-2012 фармацевтическая компания Pfizer передала российскому разработчику «Сатерекс» (дочерней компании «ЦВТ ХимРар») эксклюзивные права на исследования, производство и регистрацию инновационного препарата группы иДДП-4 госоглиптин. К тому времени было проведено семь клинических исследований (КИ) с применением препарата госоглиптин: пять исследований 1-й фазы и два международных многоцентровых КИ 2-й фазы. В рамках этих исследований 624 пациента получали госоглиптин в дозах от 0,3 мг до 300 мг. На основании данных эффективности, безопасности и фармакокинетики в качестве основных доз для многократного применения у пациентов с СД2 были выбраны 20 мг и 30 мг один раз в сутки. Максимальная длительность ежедневного приема госоглиптина в проведенных исследованиях составляла 12 недель. В проведенных исследованиях эффективности для доз 20 мг и 30 мг было доказано статистически значимое снижение уровня HbA1c через 12 недель после начала лечения по сравнению с плацебо на фоне приема стабильных доз метформина (скорректированное по плацебо значение -0,79% и -0,92% для 20 мг и 30 мг соответственно). У пациентов, получавших 20 мг или 30 мг, также наблюдалось статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак, и была продемонстрирована большая вероятность достижения целевого значения HbA1c 7,0% по сравнению с пациентами в группе плацебо. В целом в исследованиях 1-й и 2-й фазы госоглиптин продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность.

Цель

Целью многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования 3-й фазы была оценка эффективности и безопасности госоглиптина по сравнению с вилдаглиптином в качестве монотерапии, а также в комбинации с метформином у пациентов с СД 2 типа (СД2), ранее не получавших лекарственной терапии. Научная гипотеза состояла в том, что госоглиптин не уступает вилдаглиптину в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в течение 12 недель монотерапии и последующих 24 недель комбинированной терапии с метформином.

Материалы и методы

В апреле 2013 г. в 27 российских клинических центрах стартовало исследование 3-й фазы SRX-1374-02 «Многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности госоглиптина в качестве монотерапии и в комбинации с метформином по сравнению с вилдаглиптином в качестве монотерапии и в комбинации с метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лекарственной терапии».

Исследование проводилось в соответствии с требованиями национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005), Хельсинкской декларацией, Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» (№61-ФЗ от 12 апреля 2010 г.), протоколом SRX-1374-02 и поправками №1 и №2. Разрешение на проведение исследования было выдано Министерством здравоохранения Российской Федерации 01 марта 2013 г. (№136). Экспертиза протокола исследования и поправок к нему проводилась локальными этическими комитетами всех участвующих центров, в том числе Локальным комитетом по этике при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова». Разработка протокола, организация, мониторинг, оценка безопасности, аудит и анализ результатов исследования выполнялись контрактно-исследовательской организацией«ИФАРМА».

Согласно Протоколу, пациенты с впервые выявленным СД2 после прохождения всех процедур скрининга (подписание информированного согласия, оценка соответствия критериям включения/невключения), а также после обучения в Школе сахарного диабета, рандомизировались в исследование с назначением медикаментозной терапии одним из двух препаратов – госоглиптином или вилдаглиптином. Длительность монотерапии составляла 12 недель (этап 1), после чего, по результатам оценки состояния углеводного обмена, решался вопрос о добавлении к схеме лечения метформина. Длительность комбинированной терапии с метформином составляла 24 недели (этап 2). После окончания 36-недельного периода исследуемой терапии пациенты переводились на стандартную терапию СД2 и оставались под наблюдением еще 4 недели.

Всего в исследование было рандомизировано 299 пациентов: 149 в группу госоглиптина и 150 в группу вилдаглиптина. В анализ эффективности монотерапии на первом этапе исследования вошли 144 пациента из группы госоглиптина и 148 пациентов из группы вилдаглиптина. Во второй период исследования на комбинированной терапии с метформином было включено 122 пациента из группы госоглиптина и 114 пациентов из группы вилдаглиптина. На монотерапии во втором этапе исследования остались 18 пациентов в группе госоглиптина и 34 пациента в группе вилдаглиптина; их данные анализировались отдельно. В группе госоглиптина досрочно завершили участие в исследовании 20 пациентов (13,4%); в группе вилдаглиптина – 7 пациентов (4,7%).

Основными причинами досрочного завершения исследования являлись: значимые нарушения Протокола, значимые нежелательные явления (НЯ) или серьезные нежелательные явления (СНЯ), отзыв информированного согласия и потеря контакта с пациентом; часть пациентов (3 пациента в группе госоглиптина и 1 пациент в группе вилдаглиптина) досрочно завершили исследование на этапе наблюдения – уже после окончания периода исследуемой терапии.

Группы рандомизированных пациентов в КИ были сравнимы по демографическим и прочим исходным характеристикам (пол, возраст, раса, ИМТ, сопутствующие заболевания, уровень НbА1с и глюкозы плазмы натощак (ГПН)) (табл. 1).

Таблица 1. Демографические характеристики исследуемой популяции

СО – стандартное отклонение, АД – артериальное давление

Уровень гликемии определяли гексокиназным методом. Уровень гликированного гемоглобина (НbА1с) определяли методом капиллярного электрофореза на приборе CAPILLARYS-2 (Sebia), сертифицированного в соответствии c NGSP (National Glycohemoglobin Standartisation Program) и IFCC (International Federation of Clinical Chemicsts) и стандартизованным в соответствии с референcными значениями, принятыми в DCCT (Diabetes Control and Complications Trial).

Статистический анализ выполнялся на основании плана статистического анализа (ПСА). Все расчеты проводились с использованием системы статистического анализа SPSS.

Для контроля гликемии пациенты обеспечивались глюкометрами и тест-полосками, также им выдавался дневник самоконтроля с проведением инструктажа по правилам пользования глюкометром и ведению Дневника самоконтроля. Для регистрации в дневнике данных гликемии пациенты самостоятельно проводили измерения глюкозы крови до и через 2 ч после основных приемов пищи (завтрак, обед, ужин), а также перед сном в течение как минимум 3 дней на неделе, предшествующей очередному визиту в исследовательский центр или телефонному контакту. Пациенты вносили в дневник информацию обо всех эпизодах гипогликемии. Только пациенты, способные самостоятельно пользоваться глюкометром и правильно заполнять дневник, были включены в исследование.

В соответствии с Протоколом начальные дозы препаратов в исследовании составляли: госоглиптин – 20 мг однократно в сутки, утром; вилдаглиптин – 50 мг однократно в сутки, утром. Спустя 4 недели терапии пациентам, не достигшим целевых показателей гликемии по данным дневника, проводилась титрация дозы иссле­дуе­мого препарата или препарата сравнения: увеличение дозы госоглиптина до 30 мг однократно утром; вилдаглиптина – до 100 мг в сутки (по 50 мг утром и вечером). Этап монотерапии продолжался далее еще в течение 8 недель (общий период монотерапии – 12 недель).

По окончании периода монотерапии пациентам, не достигшим целевых показателей гликемии, к исследуемой терапии добавлялся метформин в дозе 1000 мг в сутки (по 500 мг утром и вечером), и лечение продолжалось еще 24 недели. Через 4 недели после начала комбинированной терапии в случае недостижения целевых показателей гликемии доза метформина могла быть увеличена до 2000 мг в сутки (по 1000 мг утром и вечером).

Показатели дневника на неделе, предшествующей визиту, на основании которых принималось решение о титрации доз препаратов и переводе пациентов на комбинированную терапию: более половины значений глюкозы плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л и/или через 2 ч после еды ≥9,0 ммоль/л при отсутствии тяжелых или повторных эпизодов гипогликемии <3,9 ммоль/л.

Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение уровня HbA1c на неделе 12 (оценка эффективности монотерапии) и на неделе 36 (оценка эффективности комбинированной терапии) по сравнению с исходным уровнем (неделя 0).

Вторичными конечными точками эффективности и безопасности на обоих этапах исследования являлись динамика базальных и постпрандиальных показателей гликемии, изменение массы тела, частота возникновения эпизодов гипогликемии и НЯ различной степени тяжести.

Результаты и их обсуждение

На этапе монотерапии коррекция (увеличение) дозы исследуемого препарата или препарата сравнения потребовалась 121 (84,0%) пациентам в группе госоглиптина и 120 (81,1%) пациентам в группе вилдаглиптина. За время исследования большинству пациентов для достижения целевых значений гликемии потребовалось назначение максимальных суточных доз препаратов. Так, к завершению титрации доз препаратов на неделе 16 в исследуемой группе 84 пациента (60,0%) получали госоглиптин 30 мг в сочетании с метформином 2000 мг и еще 27 пациентов (19,3%) получали госоглиптин 30 мг в сочетании с метформином 1000 мг; в контрольной группе 84 пациента (56,8%) получали вилдаглиптин 100 мг в сочетании с метформином 2000 мг и еще 23 пациента (15,5%) получали вилдаглиптин 100 мг в сочетании с метформином 1000 мг.

Исходно, на неделе 0, средний уровень НbА1с в группе госоглиптина составлял 8,33% (СО 0,924), в группе сравнения – 8,39% (СО 1,097). К неделе 12 активного лечения средний уровень HbA1cзначительно снизился в обеих группах и составил 7,41% (СО 1,051) на фоне терапии исследуемым препаратом госоглиптин и 7,34% (СО 1,153) на фоне терапии препаратом сравнения. Снижение НbА1с по сравнению с исходным составило -0,93% в группе госоглиптина и -1,03% в группе вилдаглиптина. Разница изменения HbA1c между группами составила 0,104% (95% ДИ от -0,133 до 0,342). Таким образом, госоглиптин продемонстрировал неуступающую эффективность по сравнению с вилдаглиптином в отношении основной конечной точки (верхняя граница 97,5% одностороннего ДИ для среднего различия изменений HbA1c между группами располагается левее δ = 0,4%).

У пациентов, которые на втором этапе исследования получали комбинированную терапию, на неделе 36 уровень НbА1с составил в группе госоглиптин + метформин 7,10% (СО 1,005), а группе препарата сравнения – 7,04 (СО 0,948). Снижение НbА1с по сравнению с исходным составило -1,29% в группе госоглиптин + метформин и -1,35% в группе вилдаглиптин + метформин. Разница изменения HbA1c между группами составила 0,057% (95% ДИ от -0,187 до 0,300). Таким образом, госоглиптин в комбинации с метформином продемонстрировал неуступающую эффективность по сравнению с вилдаглиптином в комбинации с метформином в отношении основной конечной точки (верхняя граница 97,5% одностороннего ДИ для среднего различия изменений HbA1c между группами располагается левее δ = 0,4%).

При этом целевого уровня НbА1с≤7,0% к окончанию 12-недельного периода монотерапии достигли 41,0% в группе госоглиптина и 44,5% в группе вилдаглиптина (p=0,52); к окончанию 36-недельного периода лечения целевых показателей HbA1c достигли 56,4% пациентов в группе госоглиптин + метформин и 55,4% пациентов в группе вилдаглиптин + метформин (p=0,74). Таким образом, статистически значимых различий по данному показателю между терапевтическими группами не обнаружено.

Полученные результаты представлены на рисунках 1 и 2.

На этапе монотерапии снижение базальной гликемии по данным центральной лаборатории составило -0,70 ммоль/л (95% ДИ от -1,044 до -0,356) в группе госоглиптина и -0,89 ммоль/л (95% ДИ от -1,230 до -0,549) в группе вилдаглиптина по сравнению с исходным уровнем. На этапе комбинированной терапии снижение базальной гликемии по данным центральной лаборатории составило -1,64 ммоль/л (95% ДИ от -2,020 до 1,262) в группе госоглиптин + метформин и -1,62 ммоль/л (95% ДИ от -2,004 до -1,226) в группе вилдаглиптин + метформин по сравнению с исходным уровнем. Группы не отличались в отношении данной конечной точки эффективности на этапе монотерапии (p=0,44) и на этапе комбинированной терапии (p=0,93).

В отношении показателей постпрандиальной гликемии (через 2 ч после приема пищи) на этапе монотерапии среднее снижение по данным дневников составило -1,05 ммоль/л (95% ДИ от -1,335 до -0,757) в группе госоглиптина и -1,40 ммоль/л (95% ДИ от -1,681 до -1,116) в группе вилдаглиптина по сравнению с исходным уровнем. На этапе комбинированной терапии снижение постпрандиальной гликемии по данным дневников составило -2,30 ммоль/л (95% ДИ от -2,628 до -1,972) в группе госоглиптин + метформин и -2,51 ммоль/л (95% ДИ от -2,846 до -2,175) в группе вилдаглиптин + метформин по сравнению с исходным уровнем. Группы не отличались в отношении данной конечной точки эффективности на этапе монотерапии (p=0,09) и на этапе комбинированной терапии (p=0,38).

Учитывая роль ГПП-1 в регуляции массы тела, при проведении КИ оценивалась динамика массы тела и ИМТ на фоне проводимого лечения. Существенного влияния на массу тела проводимое лечение в обеих группах не оказало, однако и в группе госоглиптина, и в группе сравнения отмечалось снижение массы тела на обоих этапах исследования. Так, на этапе монотерапии снижение массы тела составило -0,54 кг (95% ДИ от -0,978 до -0,100) в группе госоглиптина и -0,78 кг (95% ДИ от -1,206 до -0,355) в группе вилдаглиптина по сравнению с исходным уровнем. На этапе комбинированной терапии снижение массы тела составило -1,02 кг (95% ДИ от -1,669 до -0,366) в группе госоглиптин + метформин и -1,35 кг (95% ДИ от -2,022 до -0,685) в группе вилдаглиптин + метформин по сравнению с исходным уровнем. Группы не отличались в отношении данной конечной точки эффективности на этапе монотерапии (p=0,44) и на этапе комбинированной терапии (p=0,48).

В ходе проведенного исследования госоглиптин продемонстрировал высокую безопасность и хорошую переносимость как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метформином. Доля пациентов с НЯ, которые развились на фоне приема госоглиптина, была сравнима с таковой на фоне приема вилдаглиптина. Все зарегистрированные в исследовании НЯ имели легкую или среднюю степень тяжести. На монотерапии госоглиптином НЯ отмечены у 24,8% пациентов; из них связанные или возможно связанные НЯ наблюдались у 2,7% пациентов; у 1 пациента (0,7%) зарегистрировано СНЯ– карцинома поджелудочной железы (не связанное с приемом исследуемого препарата). На монотерапии вилдаглиптином НЯ отмечены у 16,7% пациентов; связанные или возможно связанные НЯ наблюдались у 1,3% пациентов; у 1 пациента (0,7%) зарегистрировано СНЯ – фурункул (не связанное с приемом вилдаглиптина). На этапе комбинированной терапии в группе госоглиптин + метформин НЯ отмечены у 23,8% пациентов; из них связанные или возможно связанные НЯ наблюдались у 3,3% пациентов; у 1 пациента (0,8%) развилось СНЯ – нарушение мозгового кровообращения (не связанное с приемом исследуемых препаратов). На этапе комбинированной терапии в группе вилдаглиптин + метформин НЯ отмечены у 26,3% пациентов; связанные или возможно связанные НЯ наблюдались у 1,8% пациентов; у 3 пациентов (2,6%) зарегистрированы СНЯ – остеохондроз, пневмония, диабетическая нейропатия (не связанные с приемом исследуемых препаратов).

Таким образом, все серьезные СНЯ (2 в группе госоглиптина и 4 в группе вилдаглиптина) были расценены как не связанные с приемом исследуемого препарата. Ни одного смертельного случая в ходе исследования зарегистрировано не было.

НЯ, расцененные как связанные или возможно связанные, наблюдались при приеме госоглиптина, включали: со стороны иммунной системы – аллергический дерматит; со стороны нервной системы – головокружение, головную боль, сонливость; со стороны желудочно-кишечного тракта – запор; со стороны печени и желчевыводящих путей – повышение АЛТ, АСТ; общие расстройства – астения, чувство усталости. На фоне монотерапии вилдаглиптином было зарегистрировано 3 НЯ у 2 пациентов – запор, головокружение, головная боль. Это согласуется с результатами последних мета-анализов, показавших, что на фоне приема глиптинов заболеваемость панкреатитом низкая, и препараты не повышают риск развития панкреатита [4], а нежелательные побочные эффекты со стороны ЖКТ распространены меньше, чем на фоне метформина или агонистов ГПП-1[5]. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдаемые на фоне глиптинов – назофарингиты, головная боль, тошнота и аллергия, также связывают с ингибированием активности ДПП-4, в результате чего повышается период полураспада брадикинина и субстанции Р, приводя к повышению проницаемости сосудов, особенно на фоне одновременного приема ингибиторов АПФ [5]. Данные по обеим группам представлены в таблице 2.

Таблица 2. Нежелательные реакции, развившиеся на фоне монотерапии в группах госоглиптина и вилдаглиптина

На фоне комбинированной терапии госоглиптином и метформином наблюдались следующие нежелательные реакции: со стороны нервной системы – головная боль, со стороны желудочно-кишечного тракта – диарея, диспепсия; со стороны печени и желчного пузыря – панкреатит, холецистит, стеатоз, повышение АЛТ, АСТ, повышение билирубина, полип желчного пузыря; со стороны почек и мочевыводящих путей – инфекции мочевыводящих путей; общие расстройства – периферические отеки, боль в спине. Данные по обеим группам представлены в таблице 3.

Таблица 3. Нежелательные реакции, развившиеся на фоне комбинированной терапии

Примечание: СНЯ – серьезные нежелательные явления; *Не применимо – нежелательные явления были зарегистрированы на визите окончания терапии, поэтому специальные действия по отношению к ней не применимы – терапия завершена по плану.

По частоте гипогликемий госоглиптин показал более благоприятные результаты по сравнению с вилдаглиптином. На этапе монотерапии доля пациентов с эпизодами гипогликемий в группе госоглиптина составила 4,7%, а в группе вилдаглиптина 7,3% (р>0,05). На этапе комбинированной терапии доля пациентов с эпизодами гипогликемий в группе госоглиптина составила 4,1%, а в группе вилдаглиптина 10,5% (р=0,065). Тяжелых гипогликемий в исследовании зарегистрировано не было; однако в группе вилдаглиптина в одном случае для купирования симптомов гипогликемии пациенту потребовалось оказание посторонней помощи.

Значимых различий в динамике лабораторных показателей, данных физикального осмотра, жизненных показателей, ЭКГ, а также УЗИ печени между группами за период клинического исследования зарегистрировано не было. В отношении влияния на органы гепатобилиарной системы оба препарата продемонстрировали благоприятный профиль безопасности.

Анализ результатов исследования показал, что госоглиптин не уступает препарату сравнения вилдаглиптину по всем параметрам эффективности (первичным и вторичным конечным точкам) как в монорежиме, так и в рамках комбинированной терапии с метформином. При оценке безопасности госоглиптина также был продемонстрирован благоприятный профиль, сопоставимый с приемом вилдаглиптина. Важными преимуществами госоглиптина является удобство применения (прием один раз в сутки) и низкая частота гипогликемий.

Заключение

Результаты многоцентрового рандомизированного исследования 3-й фазы показали, что госоглиптин является эффективным и безопасным сахароснижающим препаратом из группы иДПП-4 и может быть рекомендован пациентам с СД2 в дозах 20 и 30 мг один раз в сутки в качестве монотерапиии в комбинации с метформином.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Проведение клинического исследования SRX-1374-02 финансировалось компанией ООО «Сатерекс», Россия и Министерством промышленности и торговли Российской Федерации в рамках реализации государственного контракта № 11411.1008700.13.135 на выполнение научно-исследовательской и опытно-конструкторской работы «Трансфер зарубежных разработок инновационного комбинированного лекарственного средства с синергичным действием компонентов на уровень энтероэндокринных гормонов, предназначенного для лечения диабета второго типа и ожирения, и проведение его доклинических и клинических исследований», шифр «2.3 Диабет 2011».

Галстян К.О., Недосугова Л.В. – соисследователи в клиническом исследовании SRX-1374-02; Петунина Н.А. – главный исследователь в клиническом исследовании SRX-1374-02; Трахтенберг Ю.А. – сотрудник компании ООО «ИФАРМА», контрактно-исследовательской организации, отвечающей за разработку, организацию, проведение и анализ результатов исследования SRX-1374-02; Востокова Н.В., Караваева О.В. – сотрудники компании ООО «ИФАРМА», контрактно-исследовательской организации, отвечающей за разработку, организацию, проведение и анализ результатов исследования SRX-1374-02; Часовская Т.Е. – сотрудник компании ООО «Сатерекс», спонсора исследования SRX-1374-02.

Информация о вкладе авторов

Галстян К.О. – проведение исследования в качестве соисследователя, курация пациентов; Недосугова Л.В. – проведение исследования в качестве соисследователя, научный консультант ООО «Сатерекс», курация пациентов; Петунина Н.А. – проведение исследования в качестве Главного исследователя, научный консультант ООО «Сатерекс», курация пациентов; Трахтенберг Ю.А. – разработка протокола исследования, медицинский мониторинг, фармаконадзор, анализ результатов и написание отчета по исследованию; Востокова Н.В. – разработка концепции и дизайна исследования, разработка протокола, анализ результатов и написание отчета по исследованию; Караваева О.В. – организация и проведение исследования на территории Российской Федерации (подбор исследовательских центров, совещание исследователей, мониторинг данных, координация работы вспомогательных служб); Часовская Т.Е. – координация исследования со стороны фармацевтической компании, организация производства и поставок исследуемого препарата.