Влияние компенсации углеводного обмена и вида гипогликемизирующей терапии на исходы эндоваскулярных вмешательств у больных сахарным диабетом 2 типа

Сахарный диабет (СД) – хроническое прогрессирующее заболевание, приводящее к высокой инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни больных. По данным IDF, в 2011 г. число больных СД составило 366 млн человек [1]. Согласно прогнозам экспертов ВОЗ, их число к 2030 г. достигнет 552 млн человек. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти более чем 50% больных. СД значительно повышает риск фатальных и нефатальных сосудистых катастроф [2].

Появление в клинической практике методов чрес­кожных коронарных вмешательств (ЧКВ) открыло новые возможности в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе у больных СД. Ежегодно в США проводятся около 1,5 млн операций ЧКВ, из них 25% у пациентов с СД [3]. Внедрение в практику стентов, выделяющих лекарство (СВЛ), во многом позволило улучшить результаты реваскуляризации миокарда (РМ). С применением СВЛ достоверно снизилась частота рестенозов, потребность в повторной реваскуляризации [3–5]. Однако, несмотря на это, больные СД находятся в группе более высокого риска рестеноза [6] и других значимых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ [7–11]. Рестеноз является основным ограничивающим фактором долгосрочного успеха ЧКВ [6]. По всей видимости, механизм рестеноза у больных СД отличается от такового у больных без СД. Высокая частота рестенозов при СД связана с усиленной пролиферацией клеток гладкой мускулатуры сосуда (гиперплазия неоинтимы) [12]. В ответ на механическое повреждение сосудистой стенки, развивающееся сразу после имплантации стента, происходит повреждение эндотелия, разрыв внутренней эластической мембраны, отделяющей интиму от медии, и повреждение мышечного слоя артерии [13]. Десквамация эндотелия и обнажение базальной мембраны сопровождаются адгезией тромбоцитов и лейкоцитов в месте повреждения, что потенцирует локальное тромбообразование и постепенное распространение воспалительного процесса. Чем глубже повреждение стенки сосуда, тем чаще образуются скопления агрегатов, вплоть до образования многослойного покрытия из тромбоцитов [14]. При агрегации тромбоциты выделяют факторы роста и интерлейкины, которые активируют клеточную пролиферацию [15–17]. Каждое из этих событий усугубляется наличием СД, а именно гипергликемией и гиперинсулинемией. Хроническая гипергликемия приводит к образованию конечных продуктов гликирования (КПГ), что, в свою очередь, запускает многие патологические процессы, в том числе синтез различных ростовых факторов (трансформирующий фактор роста-β, фактор роста фибробластов) [18, 19], участвующих в патогенезе рестеноза, а также усиливает транскрипцию матриксных генов [20]. КПГ, накапливаясь в тканях в большом количестве при СД, взаимодействуют со специфическими рецепторами RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endoproducts), присутствующими на всех клетках, участвующих в развитии рестеноза, в первую очередь, на клетках гладкомышечной мускулатуры. Взаимодействие КПГ и RAGE в стенке сосудов приводит к воспалению и пролиферации гладкомышечных клеток и, как следствие, к гиперплазии интимы и рестенозу [21, 22].

Кроме того, в настоящее время установлено, что в процессе рестеноза важную роль играет инсулиноподобный фактор роста-1 (ИРФ-1) и ассоциированный с беременностью плазменный протеин А (PAPP-A). PAPP-A – высокомолекулярный гликопротеин, относящийся к семейству металлопротеиназ, основная функция которого заключается в разрыве связи между ИФР-1 и связывающим его белком, благодаря чему повышается биодоступность ИФР-1. В результате повреждения стентом стенки сосуда в гладкомышечных клетках повышается экспрессия PAPP-A, что приводит к повышению уровня биодоступного ИФР-1. PAPP-A и ИФР-1 были выделены как предикторы рестеноза. Высокий уровень PAPP-A ассоциировался с повышенной частотой рестенозов и сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, смерть от сердечно-сосудистых причин и повторная реваскуляризация миокарда) после эндоваскулярных вмешательств [23, 24].

Гиперплазия неоинтимы нарастает в первые три месяца после стентирования, незначительно изменяется до 6 месяцев и постепенно уменьшается после этого срока [25]. Так, в исследовании S.Elezi с соавт. [26], СД определен как независимый фактор риска развития рестенозов и неблагоприятных клинических событий. В исследовании проанализированы клинические и ангиографические результаты после проведения коронарной ангиопластики. В исследование было включено 715 пациентов с СД и 2839 пациентов без него. Частота рестенозов в группе СД была достоверно выше (37,5% против 28,3% соответственно, p<0,001). Через год после проведения коронарной ангиопластики летальность была в 2 раза выше у пациентов с СД (5,7% и 2,9% соответственно, p<0,001), частота развития событий, включающих сердечную смерть и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ)), была также значительно выше у больных с СД (8,0% и 4,6% соответственно, p<0,001). 

Известно, что компенсация углеводного обмена (снижение гликированного гемоглобина HbА1c менее 7%) уменьшает риск развития микрососудистых осложнений как при СД 1 типа (СД1), так и при СД 2 типа (СД2) [27]. Однако до настоящего времени не определено, приведет ли достижение оптимального контроля гликемии к улучшению результатов после ЧКВ. Имеются противоречивые данные в отношении влияния состояния углеводного обмена как до проведения процедуры ЧКВ, так и после него. С целью оценки взаимосвязи степени компенсации углеводного обмена (HbА1c) и риска развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiac Events – МАСЕ) после успешно проведенного стентирования коронарных артерий с использованием СВЛ, H. Ueda и соавт. провели исследование, включавшее 206 больных СД2 и ИБС, которым было выполнено ЧКВ [28]. HbА1c определяли в течение месяца до проведения ЧКВ. Период наблюдения составил 23±13 мес. Оценивались следующие основные неблагоприятные события: смерть, нефатальные ИМ, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью, необходимость повторной реваскуляризации целевого сосуда путем ЧКВ или аорто-коронарного шунтирования (АКШ). За период наблюдения всего зафиксировано 40 случаев МАСЕ: 1 случай сердечно-сосудистой смерти, 2 случая нефатального ИМ с подъемом сегмента ST, 13 случаев застойной сердечной недостаточности, 21 случай повторной РМ целевого сосуда методом ЧКВ и 3 случая с помощью АКШ. Однофакторный регрессионный анализ показал, что гликированный гемоглобин, пол, фракция выброса (ФВ), гемодиализ, прием статинов и инсулинотерапия ассоциируются с развитием МАСЕ. Гликированный гемоглобин был достоверно выше в группе пациентов со случаями МАСЕ (р=0,005). Однако при проведении многофакторного анализа с поправкой на возраст и пол было выявлено, что только уровень гликированного гемоглобина, фракция выброса и прием статинов были достоверными предикторами развития МАСЕ (табл. 1). 

Полученные результаты согласуются с другими исследованиями и показывают высокую частоту неблагоприятных кардиологических событий у пациентов с некомпенсированным СД. Так, в проведенном исследовании R.A. Corpus и соавт. показали взаимосвязь между степенью компенсации углеводного обмена (HbА1c) и частотой повторного выполнения ЧКВ у больных СД2 в течение года [29]. Плановые ЧКВ по поводу впервые выявленного стеноза коронарных артерий были выполнены у 239 пациентов (60 без СД и 179 с СД). Гликированный гемоглобин измеряли до проведения процедуры ЧКВ. В качестве неблагоприятных исходов оценивали частоту выполнения повторной РМ (ЧКВ или АКШ целевого сосуда), а также смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частоту развития ИМ, рецидива стенокардии, развития инсульта, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и повторных госпитализаций по поводу заболеваний сердца. Результаты многофакторного регрессионного анализа свидетельствуют о том, что уровень HbА1c>7% можно считать статистически значимым независимым предиктором повторной РМ в течение года после выполнения ЧКВ (р=0,03), а также риска возобновления стенокардии (р=0,002) и повторных госпитализаций по поводу заболеваний сердца (р=0,04). Данные указывают на то, что поддержание компенсации углеводного обмена до проведения стентирования коронарных артерий позволяет улучшить клинические исходы после его выполнения.

Однако, кроме этого, результаты ряда исследований указывают на необходимость контроля гликемии и после проведения стентирования коронарных артерий. S.E. Kassaian и соавт. изучали влияние контроля гликемии у больных СД2, до и после проведения процедуры ЧКВ, на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события [30]. В исследование было включено 2884 пациента (из них 2181 без СД и 703 с СД), перенесших стентирование коронарных артерий. Больные СД были разделены на две группы, в зависимости от среднего уровня HbА1c по результатам трех измерений (исходно, через 1 и 6 месяцев после ЧКВ). Первую группу (n=291) составили пациенты с HbА1c≤7%, вторую (n=412) – с уровнем HbА1c>7%. После проведения ЧКВ контроль HbА1c осуществлялся через 1 и 6 мес (табл. 2). В качестве конечной точки после ЧКВ рассматривали: смерть, нефатальный ИМ, необходимость в повторном проведении ЧКВ в течение 12 месяцев. Через 1 год наблюдения конечные точки были зарегистрированы в 3,3% случаев: у 1,4% возникла необходимость в повторной реваскуляризации в целевом сосуде, у 1,2% – развился нефатальный ИМ и у 0,6% – сердечно-сосудистая смерть. Было показано, что не только исходный уровень HbА1c, но и степень компенсации углеводного обмена через 1 и 6 месяцев после ЧКВ, а именно HbА1c>7%, являлся фактором риска развития неблагоприятных исходов ЧКВ. После проведения мультифакторного регрессионного анализа было установлено, что больные СД с плохим контролем гликемии имеют риск развития неблагоприятных исходов в 2,1 раза выше по сравнению с пациентами без СД (p=0,02). При этом у пациентов с СД с HbА1c≤7% риск возникновения МАСЕ достоверно не отличался от лиц без СД (рис. 1). 

Вместе с тем, в некоторых ранее опубликованных исследованиях сообщалось, что уровень HbА1c перед процедурой ЧКВ не является предиктором сердечно-сосудистых событий у больных СД после успешно проведенного ЧКВ [31–35]. В исследовании с участием 952 пациентов с СД (429 пациентов с HbА1c≤7% и 523 пациента с HbА1c>7%), подвергшихся ЧКВ, не наблюдалось значимой взаимосвязи между уровнем HbА1c до проведения ЧКВ и основными сердечно-сосудистыми событиями в течение года (23,7% и 20,8% соответственно, р=0,45) [35]. 

Кроме того, следует учитывать, что быстрое достижение компенсации углеводного обмена у больных с длительным анамнезом СД может быть опасно для пациентов и сопряжено с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Не вызывает сомнений, что гипергликемия приводит к прогрессированию ИБС, повышает риск развития рестеноза. В то же время, исследование ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) убедительно показало, что в группе интенсивного лечения с достижением целевых цифр гликемии отмечалось повышение сердечно-сосудистой смертности и смерти от любых причин, что и послужило причиной преждевременного прекращения гипогликемической ветви этого исследования. В исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease; Preterax and Diamicron MR Controlled Evalution) в группе интенсивной терапии риск микро- и макрососудистых осложнений был достоверно ниже на 10% по сравнению с группой стандартной терапии. На сегодняшний день нет ни одной публикации, в которой была бы обоснована точная причина, лежащая в основе различий между результатами исследований ADVANCE и ACCORD. Одним из возможных объяснений является то, что в исследовании ADVANCE использовали прогрессивный (постепенный) подход, тогда как в исследовании ACCORD – агрессивный (интенсивный) подход к снижению уровня гликированного гемоглобина HbА1c (снижение более чем на 1% за 4 месяца). В ACCORD за счет многокомпонентной схемы лечения было достигнуто излишне быстрое снижение HbА1c от исходного уровня 8,1% до 6,4% через 12 мес, в том числе на 1,5% в первые 6 мес. В ADVANCE – лишь 0,5% за первые 6 мес лечения, и достигло целевого уровня 6,5% только через 36 мес и стабильно сохранялось до конца исследования [36, 37].

Высокая частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии может иметь несколько причин. Так, помимо влияния гипергликемии на развитие рестеноза, рассматривают возможное влияние и инсулина. Действие последнего, вероятнее всего, опосредуется через действие ИРФ-1, вызывая усиление пролиферации и миграцию клеток гладкой мускулатуры [38]. Некоторые исследователи считают, что гипер­инсулинемия является предрасполагающим фактором для развития рестеноза у пациентов с СД [39] и может усиливать прогрессирование ИБС через атерогенные механизмы [40]. Литературные данные о влиянии инсулинотерапии на развитие рестеноза после проведения ЧКВ противоречивы [41–43]. А. Abizaid и соавт. отметили увеличение скорости повторной реваскуляризации целевого сосуда у больных СД на инсулинотерапии по сравнению с группой пациентов, не страдающих СД (р=0,0001) [44]. В другом исследовании [45] продемонстрирована незначимая разница в возникновении рестеноза между группой пациентов на инсулинотерапии (n=44) и группой пациентов на пероральной сахароснижающей терапии (n=49, р=0,8). В исследовании S.E. Kassaian и соавт. также не выявлено различий между больными, находящимися на инсулинотерапии, и больными, не получающими инсулин, в отношении реваскуляризации целевого сосуда и развития МАСЕ. При проведении мультифакторного регрессионного анализа инсулинотерапия не являлась предиктором основных неблагоприятных клинических событий (0,32–3,73, р=0,89) [30].

В настоящее время окончательно не установлено, влияет ли характер гипогликемизирующей терапии на исходы ЧКВ у больных СД. В одном ретроспективном исследовании [46], проведенном с целью оценки риска развития ИМ и коронарной реваскуляризации у больных СД, показано различие в риске развития ИМ, коронарной реваскуляризации и смерти у пациентов СД, находящихся на различных схемах гипогликемизирующей терапии (табл. 3). 

В исследовании BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) [47] в период пятилетнего наблюдения не выявлено статистически значимой разницы в уровне выживаемости у больных с СД, перенесших РМ, между группой больных, леченных инсулинсенситайзерами (метформин и тиазолидиндионы), и группой больных, получавших инсулинотерапию и производные сульфонилмочевины. Уровень выживаемости в группе больных, получавших инсулинсенситайзеры, составил 88,2%, а в подгруппе больных, получавших инсулин и препараты сульфонилмочевины, – 87,9% (95% ДИ 2,2–2,9, р=0,89). 

По данным одного из исследований [48], у пациентов с СД, находящихся на терапии метформином, отмечалось снижение неблагоприятных клинических событий – смерти и ИМ после проведения стентирования коронарных артерий, по сравнению с пациентами, не получавшими метформин. В исследовании участвовали 2772 больных СД, из них 1110 получали инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины и 887 получали метформин (в виде монотерапии или в комбинации). При сравнении между группами у получавших метформин отмечалось снижение показателей смертности (0,39, 0,19–0,77, p=0,007) и ИМ (0,31, 0,15–0,66, p=0,002). В исследовании К Kapinya и др. [49] показано, что в группе пациентов, находящихся на терапии метформином (n=125), была ниже частота ишемии и ИМ (0,18; 0,05–0,66, р=0,010).

Заключение

СД является одним из основных факторов риска развития неблагоприятных клинических событий после успешно проведенного ЧКВ. Больные с СД имеют более высокий уровень смертности, ИМ; у них чаще возникает необходимость повторной реваскуляризации целевого сосуда, чем у пациентов без СД. В то же время данные ряда исследований показывают, что удовлетворительный контроль гликемии при СД приводит к улучшению клинических исходов после проведения стентирования коронарных артерий. Для улучшения клинических исходов после проведения ЧКВ необходимо достижение компенсации углеводного обмена не только до, но и в первые 6 мес после проведения ЧКВ, однако это не должно быть сопряжено с увеличением риска гипогликемии.

Возможно, на исходы ЧКВ оказывает существенное влияние характер сахароснижающей терапии. Ряд исследований доказывает положительное влияние метформина и тиазолидиндионов в сравнении с инсулином и производными сульфонилмочевины на исходы ЧКВ. Однако на сегодняшний день в отношении данной проблемы нет убедительной доказательной базы. 

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.