Роль мозгового натрийуретического пептида и его N-концевого предшественника в диагностике хронической сердечной недостаточности и бессимптомной дисфункции левого желудочкапри сахарном диабете 2 типа

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является третьей причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) после артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Тот факт, что СД2 – это независимый фактор риска развития ХСН, был доказан в исследовании Framingham. Риск ХСН был в 2 раза выше у мужчин и в 5 раз выше у женщин, больных диабетом. При этом у женщин, больных СД2 в возрасте до 65 лет, риск развития ХСН был в 8 раз выше, а у мужчин – в 4 раза выше, чем у лиц без диабета [2]. При СД2 частота АГ и ИБС значительно выше, чем у людей без диабета, что позволяет объяснить раннее развитие ХСН. К числу независимых факторов риска развития ХСН при СД2 относится также высокий гликированный гемоглобин, увеличение индекса массы тела (ИМТ), пожилой возраст, инсулинотерапия, микроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия и длительная гипергликемия [3].

По данным исследования DIABHYCAR (type 2 DIABetes Hypertension Cardiovascular Events and Ramipril), смертность больных СД2 при наличии ХСН оказалась в 12 раз выше, чем у больных диабетом без ХСН [4]. Частота госпитализаций и длительность пребывания в стационаре по поводу декомпенсации ХСН у больных СД2 значительно выше, чем у больных без диабета, что подтверждено крупномасштабными исследованиями BEST (акроним от голландского Behandel-Strategieеn – лечебные стратегии), RESOLVD (the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction), MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [3]. Больные ХСН и СД2 имели более низкие показатели теста 6-минутной ходьбы, толерантность к физической нагрузке и показатели легочной функции в сравнении с больными ХСН без СД2 [3].

При СД2, особенно в сочетании с АГ, возрастает число больных, имеющих ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ХСН-СФВ ЛЖ) [1].

В качестве биологических маркеров при диагностике ХСН используются натрийуретические гормоны. В настоящее время известны предсердный (ПНП), мозговой (МНП) и N-концевой предшественник мозгового (N-проМНП), сосудистый (ЦНП) и дендроаспидный (ДНП) натрийуретические гормоны [5]. Для диагностики ХСН обычно используются МНП и N-проМНП. Также определена роль данных пептидов как прогностических маркеров в отношении смертности от сердечно-сосудистых осложнений [1].

Целью данного обзора явилось обобщение данных о МНП и N-проМНП, определение их роли для диагностики ХСН при СД2 и оценки прогноза данной категории больных.

Физиология и патофизиология МНП и N-проМНП

МНП выявлен в 1988 г. T. Sudoh и соавт. в головном мозге свиньи. Первоначально он секретируется в виде прогормона, содержащего 108 аминокислотных остатков, который в дальнейшем распадается на 32-аминокислотный активный (МНП) и аминоконцевой неактивный (N-проМНП) фрагменты, содержащиеся в плазме крови примерно в одинаковых количествах. МНП присутствует в головном мозге человека, но, в основном, секретируется кардиомиоцитами желудочков и, отчасти, предсердий [6].

Натрийуретические гормоны осуществляют свои функции путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Выделены 3 типа данных рецепторов: А, В и С. А и В рецепторы имеют схожую структуру. При связывании с ними молекул гормона активируется гуанилатциклаза, приводящая к повышению внутриклеточной цГМФ. С-рецептор участвует в клиренсе данных пептидов, который, кроме того, осуществляется посредством нейтральных эндопептидаз, присутствующих в клетках сосудов и почечных канальцах [7]. Низкая аффинность МНП к С-рецептору обеспечивает более длительный период его полужизни в плазме крови в сравнении с предсердным натрийуретическим пептидом [8].

МНП элиминируется из организма с помощью рецепторов, локализованных в печени, легких, почках и эндотелии сосудов, в то время как клиренс N-проМНП осуществляется, в основном, через почки [9].

Основным стимулом для высвобождения МНП и N-проМНП является повышение напряжения миокарда как результат увеличения конечно-диастолического давления (КДД) в левом желудочке (ЛЖ) [10]. При бессимптомной дисфункции ЛЖ повышение концентрации МНП и N-проМНП ингибирует эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатической нервной системы (СНС). Блокирование действия МНП и N-проМНП приводит к развитию клинически явной ХСН. Влияние натрийуретических гормонов на почки уменьшается при прогрессировании ХСН, что ведет к задержке натрия и воды и дальнейшему ухудшению сердечной функции [7].

Синтез данных пептидов также может быть вызван тахикардией, глюкокортикоидами, тиреоидными гормонами и вазоактивными пептидами – эндотелином I и ангиотензином II независимо от гемодинамических эффектов данных факторов [11].

Физиологическая роль МНП и N-проМНП осуществляется путем воздействия на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную систему через рецептор А. Их эффекты приводят к увеличению скорости клубочковой фильтрации, натрийурезу, блокаде РААС; подавлению спонтанной и индуцированной ангиотензином ІІ жажды; торможению высвобождения аргинина и вазопрессина; ослаблению вазоконстрикторного действия эндотелина-1, а также симпатической иннервации сосудов [7, 12]. Вследствие этого достигается снижение давления в полостях сердца и увеличение его ударного объема, уменьшение тонуса сосудов, общего периферического сопротивления и артериального давления (АД). [13]. Натрийуретические гормоны обладают антимитогенной активностью через цГМФ-зависимый механизм.

Высвобождение МНП и N-проМНП может происходить даже без повышения диастолического давления в ЛЖ во время коротких эпизодов ишемии миокарда. Данное наблюдение совместимо с теорией, согласно которой ишемия сама по себе является стимулом для высвобождения МНП и N-проМНП, и что данные пептиды могут обладать цитопротективным эффектом [14].

МНП имеет период полужизни в плазме крови около 20 мин, N-проМНП – 60–120 минут. Таким образом, концентрация N-проМНП в плазме крови в 3–5 раз выше концентрации МНП. N-проМНП стабилен около 72 ч при комнатной температуре, в то время как МНП – около 4 ч [15].

Факторы, влияющие на концентрацию МНП в плазме крови

По данным M. Redfield и соавт. показано, что уровень МНП в плазме крови увеличивался с возрастом и был выше у женщин, чем у мужчин в подгруппе из 767 человек, не имеющих анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний и структурных изменений сердца по данным эхокардиографии. Данная взаимосвязь не зависела от возрастных или половых различий в АД, почечной функции или в структуре сердца. Возможно, более высокий уровень МНП у женщин объясняется эстрогенным статусом, так как уровень МНП оказался выше у пациенток, получавших заместительную гормональную терапию [16].

Нарушение функции почек влияет на оба пептида, но в большей степени на N-проМНП, что, вероятно, связано с его более длительным периодом полужизни в плазме крови. Это может объяснять высокую частоту левожелудочковой дисфункции при наличии у больного хронической почечной недостаточности (ХПН) [9].

Уровень МНП в плазме крови зависит от ИМТ. В исследовании Dallas Heart Study при обследовании 2707 пациентов установлено, что имеется обратная корреляция между уровнем МНП, N-проМНП и ИМТ. S.R. Das и соавт. [17] считают, что это может быть связано со снижением высвобождения натрийуретических гормонов желудочками сердца. Данные рентгеновской абсорбциометрии выявили, что не жировая, а тощая масса была ответственна за ассоциацию между низким уровнем МНП, N-проМНП и ожирением.

T. Wang и соавт. на примере 3333 участников Framingham Heart Study показали, что имеется обратная взаимосвязь между уровнем МНП, N-проМНП и компонентами метаболического синдрома: висцеральным ожирением, повышением триглицеридов, снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), гипергликемией натощак и инсулинорезистентностью, рассчитанной по индексу HOMA-IR. При этом не установлено корреляции между значениями МНП, N-проМНП и показателями АД. Исследователи полагают, что сниженный уровень МНП и N-проМНП при метаболическом синдроме определяет повышенную склонность к развитию АГ и гипертрофии ЛЖ у данной категории пациентов [18].

У пациентов с декомпенсацией ХСН фибрилляция предсердий не влияет на концентрации МНП в плазме крови. В то же время нарушение сердечного ритма ассоциировано с повышением данного маркера при отсутствии у больного симптомов ХСН [19].

Важно отметить, что лекарственные средства, использующиеся в лечении АГ, в частности, ингибиторы АПФ (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, могут снижать уровень МНП в плазме крови. О влиянии β-блокаторов получены противоречивые данные. Применение данных препаратов может уменьшать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, затрудняя, таким образом, интерпретацию влияния МНП на прогноз [20].

Использование натрийуретических гормонов в диагностических и прогностических целях

Более 20 лет МНП и N-проМНП считаются надежными биомаркерами ХСН [15]. Больные ХСН имеют высокие концентрации МНП и N-проМНП в крови, которые коррелируют со степенью левожелудочковой дисфункции и тяжестью клинических симптомов [21, 22]. В исследовании P. Bettencourt и соавт. было подтверждено влияние N-проМНП на прогноз больных ХСН: повышение уровня данного маркера связано с увеличением смертности и частоты повторных госпитализаций в связи с выраженной декомпенсацией заболевания [23].

Измерение МНП и N-проМНП в неотложной медицине помогает дифференцировать одышку сердечной и внесердечной этиологии: чем выше уровень гормонов, тем более вероятно наличие у больного сердечной недостаточности. При обследовании 250 пациентов с одышкой среднее значение МНП 1076±138 пг/мл указывало на наличие острой сердечной недостаточности и 38±4 пг/мл на отсутствие таковой [24]. В рандомизированном исследовании BASEL (Beta-Blocker Survival Trial: акроним от голландского Behandel-Strategieеn – лечебные стратегии) на примере 452 пациентов, госпитализированных в отделения неотложной помощи с острой одышкой, было показано, что измерение у них уровня МНП сокращает сроки госпитализации за счет своевременной постановки верного диагноза [21].

Уровень МНП менее 100 пг/мл при наличии острой одышки позволяет предсказать отсутствие сердечной недостаточности с вероятностью 89% [25]. Концентрация МНП в плазме крови выше 400 пг/мл подтверждает диагноз ХСН в 95% случаев. Тем не менее, около 25% пациентов с острой одышкой имеют уровень МНП между 100 и 400 пг/мл, что может быть обусловлено перегрузкой правых отделов сердца, в частности, развитием легочной гипертензии или тромбоэмболии легочной артерии. При возможности исключения данных состояний такая концентрация МНП наиболее вероятно указывает на наличие ХСН [26]. По данным исследования PRIDЕ (The N-terminal proBNP investigation of dispnea in the emergency department study), для диагностики ХСН были предложены следующие значения N-проМНП: более 450 пг/мл для больных до 50 лет, более 900 пг/мл для больных старше 50 лет и более 1800 пг/мл для пациентов старше 75 лет [27]. Уровень N-проМНП менее 125 пг/мл у больных до 75 лет и менее 450 пг/мл у больных старше 75 лет исключает наличие ХСН в 100% случаев [15].

Grewal J. и соавт. [28] изучали влияние уровня МНП и N-проМНП у 181 больного ХСН-СФВ ЛЖ на смертность от сердечно-сосудистых осложнений, частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН или на развитие инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения. Было показано, что повышение уровня N-проМНП более 300 пг/мл в сочетании с умеренной или тяжелой диастолической дисфункцией ЛЖ по данным ЭхоКГ либо изолированное повышение N-проМНП более 600 пг/мл, либо повышение МНП более 100 пг/мл ухудшало прогноз данной категории пациентов. Авторы установили, что CД2 является независимым предиктором диастолической дисфункции ЛЖ.

В других исследованиях [29, 20] показано, что повышение МНП даже при отсутствии клинических симптомов ХСН имеет важное прогностическое значение для развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, T. Wang и соавт. при изучении популяции без признаков ХСН и нарушения функции почек определили, что увеличение МНП в плазме крови сопряжено со значительным повышением риска смерти, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, инсульта или транзиторной ишемической атаки за 5,2 лет наблюдения [29]. Эти данные были подтверждены исследованием Paul M. McKie и соавт., в котором принимали участие 1991 человек без ХСН и ХПН. В результате определения у них уровня МНП и N-проМНП 3 различными способами была выявлена взаимосвязь повышения данных биомаркеров с увеличением смертности за 7 лет наблюдения. Уровень N-проМНП имел большее, чем МНП, предсказующее значение даже после поправки на структурные изменения сердца по данным ЭхоКГ. Повышение МНП имело связь с диастолической дисфункцией ЛЖ [20].

В исследовании Park HS и соавт. [30] определена роль не только N-проМНП, но и мочевой кислоты как независимого клинического предиктора краткосрочных событий у 193 больных ХСН. Комбинация значений мочевой кислоты с N-проМНП оказалась более значимой для прогноза таких пациентов. Уровень мочевой кислоты у больных ХСН выше 8 мг/дл и N-проМНП выше 4210 пг/мл ассоциировался со значительным повышением риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений.

Обсуждается роль серийного определения N-проМНП для назначения адекватной терапии ХСН. По данным исследования Battlescared [31] c участием 364 больных, госпитализированных по поводу ХСН, установлено, что интенсивное наблюдение и лечение, в сравнении со стандартным, улучшает однолетнюю выживаемость пациентов. На фоне терапии ХСН под контролем N-проМНП отмечалось улучшение выживаемости больных в возрасте до 75 лет.

По данным Christopher R. deFilippi, у людей старше 65 лет повышение N-проМНП в плазме крови является долгосрочным прогностическим фактором новых случаев ХСН и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, уровень данного пептида может изменяться в течение 2–3 лет, и его повышение в динамике приводит к значительному увеличению сердечно-сосудистого риска независимо от фракции выброса ЛЖ и медикаментозной терапии [32].

В исследование М. Richards и соавт. [33] было включено 1049 пациентов со стабильной ИБС. Проводилась оценка влияния натрийуретических гормонов (МНП и N-проМНП) на прогноз смерти от сердечно-сосудистых осложнений и на выявление систолической дисфункции левого желудочка (ФВ<30%), а также их сравнение между собой. Эффективность как МНП, так и N-проМНП для выявления тяжелой систолической дисфункции и прогнозирования смертности от всех причин была выраженной у данной категории больных. Не было отмечено влияния возраста, пола и функции почек на показатели натрийуретических гормонов.

Исследования, посвященные МНП и N-проМНП как прогностическим маркерам при стабильной стенокардии, показали тесную взаимосвязь повышения их уровня более 80 пг/мл и 250 пг/мл соответственно с неблагоприятным прогнозом в отношении развития ХСН и смерти. При стабильной стенокардии риск, связанный с повышением концентрации МНП и N-проМНП в плазме крови, был независим от других известных факторов риска – возраста, пола больного, левожелудочковой дисфункции, почечной функции, уровня тропонинов и С-реактивного белка (СРБ). Тем не менее, этих данных оказалось недостаточно для принятия решений о назначении терапии больным стабильной ИБС по уровню МНП и N-проМНП [34]. В диагностике ишемии миокарда или острого коронарного синдрома (ОКС) МНП и N-проМНП не используются [15].

МНП и N-проМНП при СД2

М. Magnusson и соавт. [35] сравнивали показатели N-проМНП у 253 больных диабетом и у 230 больных без диабета, не имеющих клиники сердечно-сосудистой патологии. При СД2 было выявлено его повышение в 60% случаев; средние показатели N-проМНП у больных СД2 были выше (360,9 пмоль/л), чем у больных без СД2 (302,7 пмоль/л). Уровень N-проМНП имел взаимосвязь с СД2 после поправки на возраст, пол, систолическое и диастолическое АД, ИМТ, частоту сердечных сокращений, лекарственную терапию, сывороточный креатинин и цистеин С. Исследователи предположили, что повышенный уровень N-проМНП у больных СД2 был обусловлен более высокой частотой наличия у них бессимптомной дисфункции ЛЖ, чем у людей без диабета.

М. Igarashi и соавт. [36] на примере 223 больных СД2 показали, что уровень МНП в плазме крови значительно повышался с возрастом, при наличии АГ и ИБС, но не зависел от длительности диабета, показателей гликированного гемоглобина и гиперлипидемии. Уровень МНП был значительно ниже у пациентов, получающих комбинацию препаратов сульфонилмочевины с метформином или пиоглитазоном, чем у больных на инсулинотерапии. М. Igarashi и соавт. было отмечено, что плазменные показатели МНП у больных СД2 не зависели от микрососудистых осложнений и параметров компенсации диабета, а повышались только при прогрессировании макроангиопатии, в частности, ИБС.

Аналогичные результаты были получены во время исследования 133 больных СД2 без симптомов ХСН, однако повышение МНП отмечалось не только у пациентов с ИБС, но и при отсутствии ишемических изменений по результатам нагрузочных тестов в сравнении с контрольной группой. Отмечалась взаимосвязь МНП с индексом массы ЛЖ и отношением пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ в диастолу (Е/А), являющихся одними из показателей диастолических нарушений [37].

В исследовании B. Verges и соавт., включавшем 560 человек, госпитализированных по поводу инфаркта миокарда (ИМ), 199 из которых имели СД2, был измерен N-проМНП, и оценено его влияние на внутрибольничную смертность и развитие кардиогенного шока. У больных СД2 среднее значение N-проМНП было значительно выше в сравнении с пациентами без диабета (245 и 130 пмоль/л соответственно). Повышение N-проМНП у больных диабетом имело тесную взаимосвязь с развитием кардиогенного шока и увеличением внутрибольничной смертности. N-проМНП имел прямую корреляцию с уровнем тропонина I, возрастом, женским полом и СД2, обратную корреляцию – с клиренсом креатинина и ФВ ЛЖ [38].

Gaede P. и соавт. определили N-проМНП как маркер риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 с микроальбуминурией. Снижение уровня N-проМНП на 10 пг/мл было взаимосвязано с уменьшением на 1% риска сердечно-сосудистых событий у данной категории больных [39].

Повышение уровня МНП и N-проМНП у больных СД2 при отсутствии симптомов ИБС или ХСН может быть связано с субклинической формой диабетической кардиомиопатии или присутствием безболевой ишемии миокарда (БИМ) [40]. Rana B.S. и соавт. при исследовании 85 больных СД2 без сердечнососудистых заболеваний выявили статистически значимое повышение уровня МНП у пациентов, имеющих эпизоды БИМ, выявленные по результатам нагрузочного тестирования [41]. Тем не менее, использование МНП и N-проМНП с целью скрининга БИМ остается малоизученным.

В пилотном исследовании, включавшем 33 больных СД2, декомпенсированных на фоне приема таблетированных сахароснижающих препаратов, не имеющих симптомов ХСН, была изучена диастолическая функция ЛЖ методом допплерэхокардиографии и тканевой допплерометрии и ее взаимосвязь с уровнем МНП и N-проМНП. Нарушение диастолической функции ЛЖ было выявлено только у 5 больных СД2 (15%). Уровни МНП и N-проМНП оказались выше у пациентов, имеющих диастолические нарушения. Тем не менее, из всех эхокардиографических параметров только конечный систолический размер левого предсердия имел умеренно выраженную корреляционную связь с уровнем натрийуретических гормонов [42].

Использование N-проМНП у больных СД2 для диагностики гипертрофии ЛЖ было показано в датском исследовании, включавшем 60 пациентов без микроальбуминурии. 16 пациентов с ГЛЖ имели повышенный уровень N-проМНП; причем показатели 110 пг/мл и более имели 80% чувствительность и 95% специфичность в определении ГЛЖ. Примерно у половины этих пациентов была диастолическая дисфункция ЛЖ, однако не определено разницы между уровнем N-проМНП у больных, имевших и не имевших диастолических нарушений. Тем не менее, выявлялась прямая коррелятивная связь между значениями N-проМНП и размерами левого предсердия [43].

В настоящее время зарубежными исследователями предложено использование МНП и N-проМНП для диагностики декомпенсированной ХСН в отделениях неотложной помощи, а также в целях скрининга ХСН при наличии у больного факторов риска (СД2, перенесенный ИМ, длительно текущая неконтролируемая АГ). Показано, что повышение плазменных уровней натрийуретических гормонов взаимосвязано с увеличением смертности больных от любых причин. Тем не менее, остаются противоречивыми результаты исследований, посвященных использованию натрийуретических гормонов в целях диагностики бессимптомной дисфункции ЛЖ и начальных стадий ХСН. В России исследования натрийуретических гормонов ограничены малым числом наблюдений. Остаются недостаточно изучены уровни МНП и N-проМНП у больных СД2. Не доказана и экономическая целесообразность скринингового использования натрийуретических гормонов для выявления бессимптомной дисфункции ЛЖ у больных СД2. Не известны оптимальные значения МНП и N-проМНП у больных СД2, необходимая частота определений данных маркеров и тактика дальнейшего ведения пациентов с увеличенными показателями указанных гормонов.