УЧРЕДИТЕЛИ:

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России

ОО Российская ассоциация эндокринологов

«САХАРНЫЙ ДИАБЕТ»:

Научно-практический рецензируемый медицинский журнал

Выходит 4 раза в год

Основан в 1998 году

ИНДЕКСАЦИЯ:

КОНТАКТЫ РЕДАКЦИИ:

Адрес: 117036, Россия, Москва ул. Дм. Ульянова, 11

E-mail: dia@endojournals.ru

WEB: www.endojournals.ru

Телефон: +7 (495) 668-2079 доб.6004

Факс: +7 (499) 124-6203

ОРИГИНАЛ-МАКЕТ ПОДГОТОВЛЕН:
ООО “УП ПРИНТ”

Адрес: 129626, Москва, 3-я Мытищинская ул., 16

Телефон: 8 (495) 980-9230

E-mail: up@up-print.ru

WEB: www.up-print.ru

Лицензия на издательскую деятельность Серия ИД № 03103 от 26. 10. 2000 г. Код 221

Верстка Ю.Б. Бочаров

Оформление Ю.Б. Бочаров

Корректор Е.В. Селиверстова

Зам. директора М.Н. Батеха

Сдано в набор 14.05.15 г.
Подписано в печать 30.06.15 г.

Формат 60Х90/8

Печать офсетная

Усл. печ. лист 8. Тираж 5000 экз.

Отпечатано с готовых диапозитивов

Зарегистрирован в Министерстве печати и информации РФ

Рег. № 018338 от 17.12.98 г.

Зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций 04.09.2014 Свидетельство ПИ № ФС77-59254

ПОДПИСКА:

По каталогу «Роспечать»

в любом отделении Почты России

20795 – подписной индекс

ПЕРЕВОД на английский при участии:

ООО “Эко-Вектор”

Адрес: 191186, Санкт-Петербург, Аптекарский переулок, д.3, Литера А, пом. 1Н.

Телефон: 8 (812) 648-83-66

E-mail: info@eco-vector.com

© Сахарный диабет, 2015

Редакция не несет ответственности за достоверность информации, опубликованной в рекламе

FOUNDERS

Endocrinology Research Centre

Russian Association of Endocrinologists

INDEXATION

Russian Science Citation Index (RSCI)

SCOPUS

Ulrich’s Periodicals Directory

Google Scholar

WorldCat

SocioNet

Cyberleninka

DOAJ

EBSCO

InfoBase Index

CiteFactor

Academic Journal Catalogue

ResearchBib

OAJI

J-Gate

I2OR

EDITORIAL CONTACT

Address: 11, Dmitriya Ul’yanova street, Moscow, Russia, 117036

E-mail: dia@endojournals.ru

WEB: www.endojournals.ru

Phone: +7 (495) 668-2079 #6004

Fax: +7 (499) 124-6203

PUBLISHER

LLC “UP PRINT”

Address: 16, 3rd Mytischinskaya str., Moscow, Russia, 129626

Phone: +7 (495) 980-9230

E-mail: up@up-print.ru

WEB: www.up-print.ru

SUBSCRIPTION

Open Access for all users on WEB-site

Print version should be subscribe via “Russian Post” service with index 20795

TRANSLATION to English support by:

LLC “ECO-Vector”

Address: 1N, 3-litera A, Aptekarskiy pereulok, Saint-Petersburg, Russian Federation, 191186

Phone: +7 (812) 648-83-66

E-mail: info@eco-vector.com

PUBLICATION ETHICS

The journal is compliant with publication ethics standarts by:

ICMJE – International Committee of Medical Journal Editors

WAME – World association of medical editors

COPE – Committee on publication ethics

ORI – The office of research integrity

CSE – Councill of science editors

EASE – European Association of Science Editors

© Diabetes Mellitus, 2015

* Russian Academy of Sciences

К

олоссальные экономические затраты и социальный ущерб, связанные с высокой распространенностью сахарного диабета (СД), ранней инвалидизацией и смертностью, обусловливают необходимость организации системы учета и мониторинга клинико-эпидемиологических сведений о данном заболевании.

Однако исторически сложившаяся в РФ система медико-статистического наблюдения, основанная на регистрации факта развития заболевания и факта смерти, не отвечала современным потребностям оценки и прогнозирования эпидемиологической ситуации, что определило развитие структуры Регистра СД в качестве одного из приоритетных направлений диабетологии.

В современном представлении регистр СД – это автоматизированная информационно-аналитическая система клинико-эпидемиологического мониторинга СД в масштабах всей страны, которая предусматривает наблюдение за пациентом от момента его включения в регистр на протяжении всего периода заболевания, регистрацию наличия и вида осложнений, показателей углеводного обмена и других лабораторных параметров, оценки структуры терапии в динамике, а также анализа структуры смертности пациентов [1].

Необходимо отметить, что кроме практической значимости в качестве базового статистического инструмента регистр представляет собой уникальную аналитическую платформу для оценки не только эпидемиологических сведений, но и многих других медицинских, организационных и научных аспектов, в том числе определения затрат на лечение, планирования обеспечения лекарственными средствами и кадрами [1, 2].

С 2000 г. клинико-эпидемиологический мониторинг СД в Российской Федерации осуществляется посредством Государственного регистра больных СД, методологическим и организационным референс-центром которого является ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ России.

До последнего времени анализ данных Государственного регистра проводился на основе ежегодного суммирования локальных баз данных пациентов отдельных субъектов РФ. Несмотря на то, что регистр выполнял ряд важнейших клинико-статистических функций, данная система имела существенные недостатки: во-первых, информация оценивалась статически, представляя собой одномоментный срез на период окончания календарного года. Кроме того, отсутствовала возможность системного контроля за такими важными параметрами, как качество введения данных в регистр и регулярность обновления информации.

С 2014 г. инициирован перевод Госрегистра СД на online-программное обеспечение. Регистр трансформирован в современную электронную базу с авторизованным доступом, не требующую передачи данных локальных регистров. Отличительной чертой online-регистра является создание единой базы данных пациентов с СД и возможность динамического мониторинга показателей на любом уровне – от отдельного учреждения до области, региона и РФ в целом. Целью новой системы является повышение эффективности работы регистра в качестве научно-аналитической платформы, позволяющей получать максимально полную информацию для анализа и прогнозирования развития службы диабетологической помощи в РФ:

• оценки распространенности СД и диабетических осложнений в России в целом и в субъектах РФ;

• анализа и прогнозирования заболеваемости СД;

• анализа уровня и причин смертности больных СД;

• анализа структуры медикаментозной терапии у больных СД;

• оценки и прогнозирования потребности в лекарственных препаратах и средствах самоконтроля;

• прогнозирования потребности в подготовке специа­лизированных медицинских кадров и объектов системы здравоохранения в диабетологии;

• анализа соответствия реальной клинической практики существующим стандартам оказания медицинской помощи;

• анализа эффективности внедрения и доступности новых диагностических и лечебных методов.

Работа online-регистра осуществляется в полном соответствии с нормами Федерального закона №152-ФЗ «О персональных данных» от 27.07.2006 г., в соответствии с Приказами Минздрава РФ №193 от 31.05.2000, №405 от 15.11.2001 и №899н от 12.11.2012.

На сегодняшний день система online Госрегистра СД включает 46 регионов РФ (рис. 1), в течение 2015 г. планируется подключение еще 15 регионов.

Распространенность СД

Показатели распространенности СД1 и СД2 в РФ на 01.01.2015 представлены в табл. 1.

С учетом количества пациентов в Республике Крым и г. Севастополе официальный показатель распространенности СД в Российской Федерации (85 регионов РФ) на 01.01.2015 г. – 4,094 млн больных, что составляет 2,8% населения РФ (на 01.01.2015 г. по оценке Росстата в РФ было зарегистрировано 146 310 418 постоянных жителей).

Таким образом, следует констатировать значительный рост распространенности СД в РФ по сравнению с данными 01.01.2010 г.: +930 тыс. пациентов (23%) за 5-летний период (табл. 2).

Преимущественно увеличение распространенности СД отмечается за счет СД2: +835 тыс. пациентов за 5-летний период, что подтверждает глобальные мировые тенденции роста распространенности и увеличения доли СД2 среди общего количества пациентов с СД.

Динамику распространенности СД1 в РФ можно расценить как умеренно растущее плато: +46 тыс. пациентов за 5-летний период во всех возрастных группах. При этом обращает на себя внимание значимое увеличение показателя распространенности на 100 тыс. населения при относительно небольшом увеличении абсолютного количества пациентов, особенно в группе подростков: +1 тыс. пациентов, рост распространенности со 183,5/100 тыс. до 195,4/100 тыс.; в группе детей: +4 тыс. пациентов, с 80,6 до 85,7/100 тыс., соответственно.

Распространенность СД в федеральных округах РФ

Показатели распространенности СД в федеральных округах (ФО) РФ в 2014–2015 гг. по данным online-регистра (46 из 85 регионов, входящих в состав РФ в 2014–15 гг.) представлены в Приложении 1. Соответствующие данные регистра старого формата на период 01.01.2010 (84 региона, входивших в состав РФ в 2010 г.) – в Приложении 2 [1].

Прежде всего, хотелось бы подчеркнуть, что данные форматы не подлежат прямому сравнению, поскольку в online-регистр включено 46 из 85 регионов.

Тем не менее, очевидны общие тенденции: более высокая распространенность СД1 в Северо-Западном и Центральном ФО (особенно среди взрослого населения) и низкая распространенность СД1 в Северо-Кавказском ФО, что подтверждают данные перераспределения структуры по типу СД в этих регионах (рис. 2). Так, в среднем в РФ доля пациентов с СД1 составила 5,6%, с СД2 – 92,2%, другие типы СД – 2,2%, доля пациентов с СД1 варьировала от 3,4% (Северо-Кавказский ФО) до 8,6% (Северо-Западный ФО) и, напротив, доля пациентов с СД2 наименьшая – 87,6% в Северо-Западном ФО и наибольшая – 95,9% в Северо-Кавказском ФО.

Выделен и ряд существенных различий: в первую очередь – значимо более высокая распространенность СД2 среди детей, причем не только в динамике за 5-летний период, но и по сравнению с данными 2014 г. в регистре прежнего формата. Так, по данным online-регистра в 2014 г. состояли на учете 630 детей с СД2 – 3,7 на 100 тыс. детского населения (Приложение 1), т.е. в 1,5 раза больше по сравнению с данными официальной статистики (см. табл. 1), и это несмотря на меньшее количество регионов, включенных в online-регистр. В течение первого полугодия 2015 г. продолжается увеличение показателя распространенности СД2 среди детей – 672 ребенка– 4,0 на 100 тыс., приобретая характер стойкой тенденции, связанной, по всей видимости, с угрожающим ростом избыточной массы тела и ожирения.

Распространенность СД1 и СД2 на 100 тыс. населения в регионах РФ

Представлены данные online-регистра по 31 региону на 01.01.2015 г. (рис. 3 и 4). Показатели распространенности на 100 тыс. населения отличала широкая вариа­бельность как при СД1 (рис. 3), так и СД2 (рис. 4). Во всех регионах отмечалось увеличение данного показателя в период 2013–2014 гг.

• Распространенность СД1: варьировала в диапазоне от 19,0 чел. на 100 тыс. населения (Чеченская респ.) до 266,4 чел. на 100 тыс. населения (Ленинградская обл.). Можно выделить области с высокой распространенностью СД1 >200/100 тыс. населения – это преимущественно регионы Северо-Западного и Центрального ФО (Ленинградская обл., респ. Карелия, Новгородская, Тверская, Брянская обл. и т.д.) и регионы с низкой распространенностью СД1 <100/100 тыс. населения: Чувашская респ., Респ. Башкортостан, Респ. Ингушетия и Чеченская респ.

• Распространенность СД2: варьировала в диапазоне от 647,2 чел. на 100 тыс. населения (Чеченская респ.) до 3496,6 чел. на 100 тыс. населения (Нижегородская обл.). Также выделялись регионы с высокой распространенностью СД2 >3000/100 тыс. населения и относительно низкими показателями <2000/100 тыс. населения: Чувашская респ., Ленинградская обл., Респ. Башкортостан, Респ. Ингушетия и Чеченская респ.

Заболеваемость СД

По данным online-регистра, по 31 региону в 2014 г. зарегистрировано 103 277 новых случаев СД, что на 30% меньше по сравнению с 2013 г. (рис. 5). Это, безусловно, идет вразрез с общемировой тенденцией роста заболеваемости СД.

К сожалению, констатировать снижение заболеваемости СД в РФ преждевременно, поскольку анализ ряда факторов говорит не об истинном снижении данного показателя, а именно ненадлежащей регистрации новых случаев СД. Это подтверждают данные анализа заболеваемости СД1 и СД2 по регионам (рис. 6 и 7). Так, при общей тенденции снижения заболеваемости СД1 примерно на 30% выделяются регионы, где заболеваемость снизилась гораздо более значительно – в 3–4 раза. И это, как правило, регионы с высокой заболеваемостью по данным 2013 года: Респ. Карелия – снижение заболеваемости в 3 раза, 4,73 против 14,32/100 тыс. в 2013 г.; г. Москва – в 3 раза, 1,02 против 3,06; Свердловская область – в 3,5 раза, 2,34 против 8,11; Новгородская область – в 4,3 раза, 1,61 против 6,89; Респ. Ингушетия – в 15 раз, 0,22 против 3,35, Ямало-Ненецкий АО – в 42 раза, 0,19 против 7,95.

Аналогичная тенденция при СД2, вызывающая еще больше вопросов в силу эпидемии заболеваемости СД2 в мире. За исключением Воронежской области и Респ. Адыгея, где заболеваемость СД2 увеличилась, в других регионах регистрируется (именно такую формулировку хотелось бы подчеркнуть) значимое снижение заболеваемости СД2. И здесь опять выделяются регионы: Респ. Карелия, г. Москва, Свердловская область, Новгородская область, Респ. Ингушетия и Ямало-Ненецкий АО, что еще раз подчеркивает факт ненадлежащей регистрации новых случаев СД в целом в РФ и, особенно, в отдельных регионах.

Показатели и структура смертности

Показатели смертности, по данным online-регистра, в 2014 г. в 31 регионе РФ представлены в табл. 3.

В 2014 г., по данным online-регистра, зарегистрировано 26 450 случаев смерти пациентов с СД. Динамика по сравнению с 2013 г. -27,7%, что также наводит на мысль о проблемах в регистрации данного показателя. Определенным фактором могло послужить изменение с 2014 г. системы кодирования сердечно-сосудистых причин смертности пациентов с СД на код «сахарный диабет».

Тем не менее, объективное существование факта ненадлежащей регистрации смертности в ряде регио­нов отражает высокая вариабельность данного показателя: при СД1– от 0,0 чел. (Ленинградская обл.) до 4,93 чел. на 100 тыс. населения (Воронежская обл.); при СД2 – от 0,0 чел. на 100 тыс. населения (Ленинградская обл.) до 117,14 чел. на 100 тыс. населения (Пензенская обл.).

Среди причин смертности пациентов с СД ведущие позиции занимает сердечно-сосудистая патология, как при СД2: суммарно сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения и инфаркт мио­карда являются причиной смерти 50,7% пациентов; так и при СД1: 34,5%, соответственно (рис. 8). Терминальная почечная недостаточность: 3-я по частоте причина смерти пациентов с СД1 (7,9%) и 5-я – с СД2 (1,7%). Онкологическая патология: 7,5% при СД2 и 3% при СД1. При СД1 достаточно высокой остается смертность вследствие комы – 2,6% (суммарно диабетическая и гипогликемическая комы).

К сожалению, самой многочисленной остается графа «другая причина смерти» – 47% при СД2 и 37% при СД1. Фактически, это можно рассматривать как большое число случаев неклассифицируемой смерти, когда информация теряется из анализа.

Лабораторные и расчетные показатели

HbA1c

Распределение пациентов по уровню HbA1c, по данным online-регистра, в 31 регионе РФ в 2013–14 гг. представлено на рис. 9.

• СД1: HbA1c<7% – 26,1% пациентов, HbA1c в диапазоне от 7% до 7,9% – 30,3% пациентов, HbA1c в диапазоне от 8% до 8,9% – 18,9% пациентов, HbA1c≥9,0% – 24,7% пациентов.

• СД2: HbA1c<7% – 35,8% пациентов, HbA1c в диапазоне от 7% до 7,9% – 35,7% пациентов, HbA1c в диапазоне от 8% до 8,9% – 15,2% пациентов, HbA1c≥9,0% – 13,3% пациентов.

Казалось бы, по уровню HbA1c мы видим ситуацию, достаточно стабильную по динамике 2013–14 гг. и довольно благополучную по показателям, особенно при СД2: у 35,8% пациентов нулевой уровень HbA1c<7% и у 35,7% пациентов – 7–7,9%, что во многих случаях СД2 можно расценивать как субоптимальный целевой уровень. Однако количество пациентов, у которых показатель HbA1c вводится в карту регистра и, соответственно, доступен для анализа, составляет всего 8,4% пациентов с СД2 и 13% пациентов с СД1, что ставит под сомнение возможность объективной экстраполяции данных на общую популяцию больных СД в РФ. Это подтверждается очень высокой вариабельностью распределения HbA1c в отдельных регионах, особенно при СД1: ситуация может быть прямо противоположной – целевой контроль HbA1c<7% у 50% пациентов (Белгородская обл.), либо, напротив, выраженная декомпенсация у 50% пациентов (Ульяновская обл., Чувашская респ., Респ. Карелия) (рис. 10). В ряде регионов показатель HbA1c практически не вводится в регистр (Ивановская обл., Ленинградская обл., Новгородская обл., Свердловская обл., Респ. Ингушетия, Чеченская респ.).

Чтобы повысить объективность оценки данных контроля углеводного обмена, безусловно, требуется повышение регулярности измерения HbA1c и качества ввода показателя в регистр. С этой целью в новую версию карты online-регистра с 2015 г. вводятся дополнительные графы для регистрации уровня HbA1c 1 раз в квартал (поскольку ранее существовала возможность регистрации только одного измерения HbA1c в год), а также предусмотрена функция автоматического расчета суррогатного HbA1c по уровню гликемии, что можно использовать в случае недоступности лабораторного исследования HbA1c в отдаленных регионах.

Индекс массы тела (ИМТ)

Распределение пациентов по уровню ИМТ, по данным online-регистра, в 31 регионе РФ в 2013–14 гг. представлено на рис. 11.

• СД1: пациенты с ИМТ<18,5 кг/м2 – 11,6%, от 18,5 до 24,9 кг/м2 – 50,8%, от 25 до 29,9 кг/м2 – 26%, ≥30 кг/м2 – 11,6%.

• СД2: пациенты с ИМТ<18,5 кг/м2 – 0,2%, от 18,5 до 24,9 кг/м2 – 9,0%, от 25 до 29,9 кг/м2 – 33,7%, ≥30 кг/м2 – 57,1%.

Показатели ИМТ дали очень ценную информацию о том, что при СД2 33,7% пациентов имеют избыточную массу тела и 57% – ту или иную степень ожирения; при СД1 распространенность избыточной массы тела и ожирения – 26% и 11,6%, соответственно. Однако этот показатель, очень простой и доступный для исследования в лечебных учреждениях любого уровня, регистрируется лишь у 25% пациентов с СД1 и 22% с СД2.

Обращает на себя внимание, что, в отличие от уровня HbA1c, распределение пациентов по ИМТ практически не отличалось в различных регионах (рис. 12), что указывает на объективность данных о крайне высокой частоте избыточной массы тела и ожирения в популяции пациентов с СД.

Показатели липидного спектра

• При СД1: средний уровень общего холестерина составил 5,07 ммоль/л, триглицеридов – 1,5 ммоль/л, ЛПНП – 2,71 ммоль/л, ЛПВП – 1,62 ммоль/л.

• При СД2: средний уровень общего холестерина составил 5,43 ммоль/л, триглицеридов – 1,8 ммоль/л, ЛПНП – 2,87 ммоль/л, ЛПВП -1,51 ммоль/л.

Таким образом, показатели атерогенных фракций липидного спектра были выше целевых значений для пациентов с СД.

Количество пациентов с целевым уровнем показателей липидного спектра по данным 31 региона РФ, 2014 г., представлено на рис. 13. Если оценивать эти параметры формально, то получится очень высокий процент достижения целевого уровня липидов, например, ЛПНП<2,5 ммоль/л у 50% пациентов с СД1 и 44% пациентов с СД2. Однако это только видимость благополучия, поскольку данные ЛПНП вводились в карту регистра менее чем у 2% пациентов с СД. Таким образом, целевые показатели достигаются лишь у 1% общей популяции пациентов с СД.

Таким образом, сложившаяся ситуация требует повышения качества ввода информации в регистр и по уровню HbA1c, и по показателям липидного спектра пациентов с СД.

Регистр осложнений

По данным регистра, наличие осложнений зафиксировано у 59% пациентов с СД1 и 55% –с СД2.

Распределение осложнений по частоте, по данным online-регистра, в 31 регионе РФ в 2014 г. представлено на рис. 14.

• При СД1: диабетическая нейропатия регистрируется у 38,4% пациентов, диабетическая ретинопатия – у 34,7%, нефропатия – у 20,2%, гипертония – у 18,8%, диабетическая макроангиопатия – у 16,7% паци­ентов.

• При СД2: гипертония регистрируется у 37,6% пациентов, диабетическая нейропатия – у 19,0%, диабетическая ретинопатия – у 15,3%, диабетическая макроангиопатия – у 8,3%, нефропатия – у 4,9% пациентов.

В то время как по данным активного скрининга, установленным в результате эпидемиологических исследований мобильного «Диабет-центра» ФГБУ ЭНЦ в рамках реализации Федеральной целевой программы «Сахарный диабет», частота ретинопатии и нефропатии достигает 40% при СД1 и СД2, гипертонии – 50% при СД1 и 80–90% при СД2, частота диабетической нейропатии – 90% [3].

Диабетическая нефропатия

Обращает внимание, что при общей заниженной частоте диабетических осложнений, распространенность нефропатии недооценивается особенно серьезно [4, 5].

Это подтверждают данные субанализа регистра, показавшие, что количество пациентов, у которых измеряются (регистрируются) показатели экскреции белка, составляет при СД1: микроальбуминурии (МАУ) – 6,37%, протеинурии (ПУ) – 5,77%, при СД2: 8% и 13,8%, соответственно. При этом частота выявления нефропатии среди этих пациентов достигает при СД1 – 23% и 31% (по уровню МАУ и ПУ); при СД2 – 33% и 29%, соответственно, что в 6 раз превышает регистрируемую частоту осложнения в общей популяции СД2 – 4,9% (рис. 15).

При анализе функционального состояния почек по уровню скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (несмотря на то, что расчет этого показателя проводился по формуле Кокрофта, как правило, завышающей уровень СКФ) выявлено, что частота хронической болезни почек (ХБП) с СКФ <60 мл/мин составляет 9% при СД1 и 17% при СД2 (рис. 16). Это значимо выше регистрируемой частоты нефропатии при СД2 и обусловлено гетерогенностью поражения почек при этом типе заболевания. Полученные данные убедительно показывают необходимость оценки не только экскреции белка, но и обязательного включения расчета СКФ в алгоритм обследования пациентов с СД.

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатия (ДР) регистрировалась у 34,7% пациентов с СД1 и 15,3% пациентов с СД2 (рис. 17).

Показатели частоты ДР при СД1 варьировали в диапазоне от 18,9% (Ямало-Ненецкий АО) до 59,1% (Чеченская респ.); при СД2 – от 6,6% (Костромская обл.) до 35,7% (Чувашская респ.). При этом с сожалением следует констатировать, что в регистре практически не фиксируются методы лечения ДР. Так, частота выполнения лазерной коагуляции сетчатки составила 0,08% у пациентов с СД1 и 0,02% у пациентов с СД2, что не может соответствовать реальной ситуации.

Диабетическая нейропатия

Диабетическая нейропатия регистрировалась у 38,4% пациентов с СД1 и 19% пациентов с СД2 (рис. 18).

Показатели частоты нейропатии варьировали при СД1 в диапазоне от 10,2% (Свердловская обл.) до 60,4% (Чувашская респ.); при СД2 – от 6,5% (Владимирская обл.) до 38,2% (Чеченская респ.).

Синдром диабетической стопы

Синдром диабетической стопы (СДС) регистрировался у 5,6% пациентов с СД1 и 2,4% пациентов с СД2 (рис. 19).

Показатели частоты СДС варьировали при СД1 в диа­пазоне от 1,4% (Ямало-Ненецкий АО) до 22,0% (Воронежская обл.); при СД2 – от 0,7% (Ямало-Ненецкий АО) до 10,5% (Воронежская обл.).

Диабетическая макроангиопатия

Диабетическая макроангиопатия регистрировалась у 16,7% пациентов с СД1 и 8,3% пациентов с СД2 (рис. 20).

Показатели частоты макроангиопатии варьировали при СД1 в диапазоне от 5,6% (Ямало-Ненецкий АО) до 41,5% (Ульяновская обл.); при СД2– от 3,4% (Респ. Башкортостан) до 24,2% (Респ. Ингушетия).

Следует подчеркнуть, что при СД2 регистрировалась меньшая частота всех диабетических осложнений, как микро-, так и макрососудистых, что не может отражать реальную действительность. Учитывая общие патогенетические механизмы развития осложнений вне зависимости от типа СД, а также наличие множества дополнительных факторов поражения органов-мишеней: пожилой возраст, более длительный анамнез сопутствующей гипертонии, дислипидемии, большую частоту ожирения, можно говорить о том, что фактическая частота осложнений при СД2 значимо недооценивается. Таким образом, данные регистра еще раз продемонстрировали, что пациенты с СД2 часто остаются вне поля внимания эндокринологов, и это представляет серьезную угрозу в плане поздней диагностики патологии на выраженных стадиях, эффективность лечения которых существенно ниже.

Еще один факт, который становится очевиден по данным регистра, – это значительная вариабельность частоты осложнений в различных субъектах РФ, что сложно объяснить другими причинами, кроме различий в качестве оказания диабетологической помощи и недостаточном внимании к ведению регистра в ряде регионов.

Изменения регистра

С целью повышения эффективности работы Государственного регистра СД с 2015 г. ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ России вводит изменения в Форму № 40-99 «Карты регистрации и мониторинга больного сахарным диабетом». Данные меры направлены на соответствие Государственного регистра СД установленным стандартам ведения пациентов с СД, согласно Приказу Минздрава РФ № 899н от 12.11.2012.

Новые разделы

• Регистрация уровня АД.

• Антигипертензивная терапия.

• Гиполипидемическая терапия.

Изменения в разделах

• Осложнения: регистрация осложнений согласно их современной классификации (в т.ч. хронической болезни почек, атеросклероза различных сосудистых бассейнов, класса сердечной недостаточности, степени артериальной гипертонии и т.д.).

• Лабораторные данные: расширен спектр необходимых лабораторных показателей (ЛПНП, ЛПВП, уровень гликемии).

• Регистрация экскреции белка любым из возможных методов, независимо от оснащенности лаборатории (соотношение альбумин/креатинин, или альбуминурия (утренняя или суточная), или протеинурия (в обычном ОАМ или суточной)); расчет СКФ автоматический по формуле СKD-EPI, что позволит улучшить возможности диагностики диабетической нефропатии и ХБП.

Автоматизированные расчеты

Все возможные расчетные показатели (ИМТ, СКФ, стадия ХБП) в системе online рассчитываются автоматически, что сокращает время заполнения карты регистра.

Заключение

Резюмируя сказанное выше, хотелось бы закончить на оптимистичной ноте. Переход Государственного регистра СД в online-формат выявил достаточно много недостатков ведения регистра, однако главным является то, что все они решаемы в рабочем порядке. Новая система представляет собой высокофункциональную информационно-аналитическую платформу с широкими возможностями анализа, формирования отчетности и планирования. Перспективы развития регистра неисчерпаемы, и, несмотря на сложности переходного периода, общими усилиями нам удастся оптимизировать работу и перевести регистр в разряд действительно ценной научной базы и эффективного инструмента оценки диабетологической помощи в РФ.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Перевод Госрегистра СД в online формат осуществляется при техническом партнерстве ЗАО «Астон Консалтинг» и финансовой поддержке фармацевтических компаний: AstraZeneca, Sanofi, Servier, Novo Nordisk, Pfizer, Boehringer Ingelheim, LifeScan, Alfa Wassermann, Roche Diagnostics. Аналитическая работа с данными Госрегистра СД, подготовка статьи и ее публикация выполнены в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Все авторы статьи являются сотрудниками ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России и декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Эпидемиология

География

ONLINE РЕГИСТРА САХАРНОГО ДИАБЕТА

46 регионов в 9 федеральных округах РФ

• Респ. Алтай

• Респ. Адыгея

• Астраханская обл.

• Респ. Башкортостан

• Белгородская обл.

• Брянская обл.

• Респ. Бурятия

• Владимирская обл..

• Волгоградская обл.

• Воронежская обл.

• Ивановская обл.

• Респ. Ингушетия

• Калужская обл.

• Респ. Карелия

• Кемеровская обл.

• Респ. Коми

• Костромская обл.

• Краснодарский край

• Респ. Крым*

• Курская обл.

• Ленинградская обл.

• Липецкая обл.

• Магаданская обл.

• г. Москва

• Московская обл.

• Мурманская обл.

• Нижегородская обл.

• Новгородская обл.

• Оренбургская обл.

• Орловская обл.

• Пензенская обл.

• Пермский край

• Ростовская обл.

• Респ. Саха/Якутия/

• Свердловская обл.

• Ставропольский край

• Респ. Татарстан

• Тверская обл.

• Тульская обл.

• Ульяновская обл.

• Хабаровский край

• Ханты-Мансийский АО -­ Югра АО

• Челябинская обл.

• Чеченская респ.

• Чувашская респ.

• Ямало-­Ненецкий АО

Рис. 1. Регионы РФ, входящие в систему online Госрегистра СД.

Таблица 1

Распространенность СД1 и СД2 в Российской Федерации на 01.01.2015 (условные данные*)

*Примечание: в Республике Крым и Севастополе число больных СД, по предварительным данным, составляет около 48,3 тыс. человек, однако данных распределения по типам СД в этом регионе нет.

Таблица 2

Распространенность СД1 и СД2 в Российской Федерации на 01.01.2010 [1]

РФ (1 991 790)

Центральный ФО (847 134)

Приволжский ФО (432 992)

Южный ФО (310 603)

Уральский ФО (217 067)

Северо-Западный ФО (104 623)

Сибирский ФО (65 111)

Северо-Кавказский ФО (14 260)

Ленинградская обл.

Рис. 3. Распространенность СД1 на 100 тыс. населения, 31 регион РФ, 01.01.2015.

СД1

Респ. Карелия

Высокая распр-­ть > 200/100 тыс.населения

Тверская обл.

Брянская обл.

266,0

Новгородская обл.

266,4

240,5

Орловская обл.

245,7

217,0

Свердловская обл.

221,7

СД2

221,3

Костромская обл.

221,0

217,6

Ямало-­Ненецкий АО

219,8

207,0

Воронежская обл.

5,6%

5,6%

5,1%

5,3%

5,8%

8,6%

5,6%

3,4%

211,6

207,8

Оренбургская обл.

221,0

201,9

Ивановская обл.

209,3

207,2

Белгородская обл.

207,7

92,2%

91,8%

93,2%

93,1%

92,4%

87,6%

92,9%

95,9%

Другие типы СД

2013 г.

187,2

Респ. Адыгея

196,8

177,1

Московская обл.

187,7

174,7

Пензенская обл.

2,2%

2,6%

1,6%

1,6%

1,8%

3,8%

1,5%

0,7%

183,7

171,2

Краснодарский край

176,9

174,7

Нижегородская обл.

176,1

162,7

Респ. Коми

168,5

2014 г.

156,2

Ульяновская обл.

164,9

155,5

Владимирская обл.

161,8

153,3

Пермский край

160,7

152,2

Ханты-Мансийский АО

157,1

150,8

Астраханская обл.

153,7

143,9

Кемеровская обл.

147,4

140,3

Ростовская обл.

146,4

139,9

г. Москва

145,6

128,6

Чувашская респ.

134,1

128,0

Респ. Башкортостан

133,5

124,2

Респ. Ингушетия

128,3

124,8

Чеченская респ.

125,1

93,1

Низкая распр-­ть < 100/100 тыс. населения

97,3

93,0

96,8

50,9

50,6

18,4

19,0

Высокая распр-­ть > 200/100 тыс.населения

Нижегородская обл.

Рис. 4. Распространенность СД2 на 100 тыс. населения, 31 регион РФ, 01.01.2015.

СД1

Респ. Карелия

Ивановская обл.

(-30,9%) Динамика количества новых случаев СД

Свердловская обл.

149 527 чел.

3,4%

93,0%

3,6%

2013

3260,4

Брянская обл.

3496,6

3358,4

Пензенская обл.

3436,6

3029,1

Владимирская обл.

3262,6

СД2

3180,5

Белгородская обл.

3249,2

2935,9

Ульяновская обл.

3174,1

2803,2

Московская обл.

3026,9

103 277 чел.

3,3%

(3371 чел.)

92,1%

(95 120 чел.)

4,6%

(4786 чел.)

2014

2771,2

Ханты-Мансийский АО

2911,9

2718,0

Ямало-­Ненецкий АО

2905,0

2713,2

Воронежская обл.

2828,0

Другие типы СД

2013 г.

2674,9

Костромская обл.

2824,2

2669,8

Тверская обл.

2817,1

2793,2

Респ. Коми

2809,3

2559,5

Орловская обл.

2797,1

2611,9

Оренбургская обл.

2789,4

2657,5

Пермский край

2768,4

2014 г.

2577,3

Краснодарский край

2763,7

2658,0

Респ. Адыгея

2758,3

2512,7

Ростовская обл.

2731,3

2512,5

Астраханская обл.

2704,4

2527,5

Новгородская обл.

2687,5

2457,5

г. Москва

2561,8

2385,7

Кемеровская обл.

2532,6

2298,8

Чувашская респ.

2459,1

2264,2

Ленинградская обл.

2326,2

2243,1

Респ. Башкортостан

2274,2

2070,8

Респ. Ингушетия

2212,6

1779,6

Чеченская респ.

Низкая распр-­ть < 100/100 тыс. населения

1908,5

1761,2

1772,5

1394,8

1526,2

1095,1

1096,2

607,4

647,2

РФ

РФ

Оренбургская обл.

Воронежская обл.

Воронежская обл.

Нижегородская обл.

Ивановская обл.

Брянская обл.

Пензенская обл.

Ивановская обл.

7,05

195,03

4,72

133,17

Брянская обл.

Пензенская обл.

13,22

211,06

10,51

240,06

Краснодарский край

10,56

281,56

Оренбургская обл.

9,83

233,34

Нижегородская обл.

10,13

301,73

Пермский край

8,53

226,78

Костромская обл.

9,31

323,79

Белгородская обл.

8,31

226,43

Московская обл.

10,82

268,79

Краснодарский край

7,97

217,33

Ханты-Мансийский АО

8,01

248,32

Респ. Коми

7,55

216,52

Пермский край

10,50

240,16

Костромская обл.

7,19

193,92

Белгородская обл.

10,34

243,69

Московская обл.

7,16

190,73

2013 г.

2013 г.

Астраханская обл.

8,46

205,12

Астраханская обл.

6,84

179,15

Респ. Карелия

5,78

273,29

Ханты-Мансийский АО

6,32

174,64

Респ. Коми

8,46

185,21

Ростовская обл.

6,22

173,22

Ростовская обл.

9,14

211,67

Кемеровская обл.

5,96

166,07

Чувашская респ.

11,82

240,55

Респ. Башкортостан

5,61

163,70

Респ. Башкортостан

8,95

192,00

Владимирская обл.

5,34

159,77

Тверская обл.

14,32

197,41

Чувашская респ.

4,73

145,09

2014 г.

2014 г.

Орловская обл.

8,79

169,12

Респ. Адыгея

4,13

139,32

Владимирская обл.

5,93

172,95

Ульяновская обл.

4,07

133,43

Ульяновская обл.

5,23

208,81

Тверская обл.

4,03

133,09

6,17

Свердловская обл.

169,36

Орловская обл.

4,03

127,82

Респ. Адыгея

Респ. Карелия

7,90

61,74

4,00

110,66

Новгородская обл.

Свердловская обл.

5,69

259,32

3,77

107,77

Ленинградская обл.

Новгородская обл.

4,87

209,08

3,25

104,06

г. Москва

Чеченская респ.

5,90

151,12

2,45

90,39

Чеченская респ.

г. Москва

8,11

325,80

2,34

71,72

Респ. Ингушетия

Ленинградская обл.

4,04

208,53

1,79

70,50

Ленинградская обл.

Респ. Ингушетия

6,89

191,14

1,61

56,71

Ямало-­Ненецкий АО

Ямало-­Ненецкий АО

0,28

62,67

1,36

44,93

3,06

135,91

1,02

43,19

0,67

11,44

0,74

17,69

3,35

63,00

0,22

14,13

7,95

189,40

0,19

11,12

Таблица 3

Показатели смертности при СД на 100 тыс. населения, 31 регион РФ, 01.01.2015 г.

Хрон. сердечно-сосудистая недостаточность

Нарушение мозгового

кровообращения

Хроническая почечная

недостаточность

Инфаркт миокарда

Онкология

Диабетическая кома

Заболевания легких

Гангрена, осложнившаяся сепсисом

Травмы

Гипогликемическая кома

Инфекции

Суицид

Другая причина

Рис. 8. Причины смерти пациентов с СД, 31 регион РФ, 01.01.2015 г.

СД1

24,2%

33,7%

20,6%

21,5%

2013

N=14 764 (13,2%)

HbA1c<7,0%

HbA1c 8,0–8,9%

СД1

N = 1037 чел.

26,1%

30,3%

18,9%

24,7%

2014

СД2

38,0%

37,4%

13,7%

10,9%

2013

N=153 651 (8,4%)

HbA1c 7,0–7,9%

HbA1c⩾9%

35,8%

35,7%

15,2%

13,3%

2014

18,55%

10,34%

7,92%

5,60%

3,09%

2,13%

1,93%

1,45%

1,16%

0,48%

0,48%

0,19%

46,7%

Хрон. сердечно-сосудистая недостаточность

Нарушение мозгового

кровообращения

Онкология

Инфаркт миокарда

Хроническая почечная

недостаточность

Гангрена, осложнившаяся сепсисом

Заболевания легких

Травмы

Диабетическая кома

Инфекции

Суицид

Гипогликемическая кома

Другая причина

СД2

N = 25 143 чел.

32,45%

13,02%

7,47%

5,26%

1,69%

0,97%

0,67%

0,33%

0,32%

0,23%

0,19%

0,09%

37,31%

37,31%

РФ

Белгородская обл.

г. Москва

Респ. Адыгея

Краснодарский край

Воронежская обл.

Ростовская обл.

Орловская обл.

Костромская обл.

Респ. Коми

Респ. Башкортостан

Московская обл.

Владимирская обл.

Оренбургская обл.

Пензенская обл.

Ханты-мансийский АО

Пермский край

Ульяновская обл.

Нижегородская обл.

Ямало-­Ненецкий АО

Кемеровская обл.

Тверская обл.

Респ. Карелия

Брянская обл.

Чувашская респ.

HbA1c<7,0%

14,0%

19,8%

22,3%

22,6%

24,2%

26,3%

26,2%

26,1%

26,7%

27,1%

28,2%

28,5%

29,7%

30,3%

30,8%

31,0%

31,2%

30,0%

31,9%

31,8%

32,7%

36,0%

37,2%

39,4%

18,0%

49,3%

12,8%

7,9%

HbA1c 7,0–7,9%

17,3%

31,1%

26,3%

14,3%

21,2%

24,3%

29,5%

17,4%

19,0%

СД1

51,8%

N2014 = 27 034 чел. (25%)

20,4%

26,5%

15,8%

19,1%

50,8%

25,0%

19,0%

27,5%

26,5%

26,7%

22,1%

26,0%

30,7%

47,8%

51,6%

27,6%

12,1%

11,6%

5,8%

9,8%

8,4%

7,9%

18,0%

30,5%

2013 г.

2,4%

2,2%

1,5%

1,0%

38,1%

11,9%

HbA1c 8,0–8,9%

14,0%

17,6%

13,3%

20,0%

19,0%

20,3%

13,1%

14,4%

9,9%

17,3%

21,9%

ИМТ (кг/м2)

менее 18,5

18,5–24,9

25,0–29,9

30,0–34,9

35,0–39,9

40 и более

25,0%

17,5%

14,6%

0,0%

15,9%

50,0%

48,9%

45,8%

2014 г.

15,8%

42,9%

СД2

N2014 = 396 314 чел. (22%)

0,2%

0,2%

44,9%

37,7%

38,0%

11,5%

35,5%

34,7%

17,4%

33,0%

30,9%

7,9%

8,0%

32,0%

30,0%

HbA1c⩾9%

9,0%

30,3%

28,8%

26,2%

9,9%

22,3%

25,8%

21,5%

15,1%

15,6%

17,2%

21,9%

18,2%

14,3%

32,7%

13,3%

33,7%

33,5%

34,3%

8,7%

РФ

Чеченская респ.

Чувашская респ.

г. Москва

Респ. Башкортостан

Нижегородская обл.

Краснодарский край

Пензенская обл.

Респ. Карелия

Московская обл.

Костромская обл.

Орловская обл.

Пермский край

Ивановская обл.

Владимирская обл.

Ульяновская обл.

Астраханская обл.

Новгородская обл.

Воронежская обл.

Респ. Адыгея

Брянская обл.

Белгородская обл.

Респ. Ингушетия

Респ. Коми

Тверская обл.

Ростовская обл.

Ямало-­Ненецкий АО

Кемеровская обл.

Оренбургская обл.

Свердловская обл.

Ханты-Мансийский АО

<18,5

6,2%

7,0%

4,6%

18,5–24,9

7,1%

7,7%

8,7%

8,4%

8,8%

8,7%

8,4%

9,4%

8,6%

9,1%

8,1%

9,6%

8,4%

8,9%

9,0%

9,4%

9,6%

9,2%

9,8%

9,5%

10,1%

9,8%

9,7%

11,6%

11,7%

12,2%

14,5%

13,4%

26,0%

30,8%

28,1%

28,3%

31,4%

28,0%

28,1%

31,1%

30,7%

31,7%

31,5%

29,4%

36,1%

29,6%

31,6%

31,1%

25,0–29,9

31,2%

33,8%

33,4%

31,2%

35,6%

33,7%

31,7%

38,8%

31,3%

38,9%

31,2%

37,6%

35,3%

38,1%

43,6%

30,0–34,9

34,8%

33,8%

33,8%

32,9%

32,7%

35,9%

35,9%

33,7%

34,4%

34,1%

34,9%

32,3%

37,1%

34,7%

30,6%

34,4%

33,9%

32,5%

34,2%

36,3%

33,0%

34,0%

33,4%

36,3%

34,5%

33,7%

31,5%

32,4%

32,5%

35,0–39,9

32,5%

29,2%

20,0%

20,7%

19,8%

18,4%

17,2%

17,8%

17,5%

17,4%

16,8%

17,7%

17,6%

15,9%

16,5%

15,9%

16,4%

26,8%

15,6%

16,0%

16,2%

15,5%

15,9%

15,2%

15,3%

15,0%

14,2%

14,4%

12,7%

13,3%

12,9%

9,1%

10,7%

⩾40

12,8%

11,0%

11,6%

10,2%

9,9%

9,6%

9,8%

9,4%

9,4%

9,5%

8,8%

8,9%

9,1%

8,7%

8,7%

8,7%

7,8%

7,9%

8,0%

8,1%

8,4%

8,6%

7,8%

8,0%

3,5%

4,7%

6,0%

6,5%

6,7%

6,8%

7,0%

Рис. 14. Распределение осложнений при СД1 и СД2, по данным online-регистра, 31 регион РФ, 2014 г.

38,4%

в) ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л

24,9%

СД1

N=1961 (1,8%)

34,7%

a) % общ. холестерин <4,5 ммоль/л

36%

СД1

N=19 574 (17,6%)

СД1

20,2%

18,8%

16,7%

21,9%

СД2

N=24 004 (1,3%)

6,7%

5,6%

5,1%

2,3%

2,2%

2,0%

18%

СД2

N=267 464 (14%)

1,4%

1,2%

0,8%

0,3%

2,5%

0,2%

0,0%

Гипертония

Диабетическая нейропатия

Диабетическая ретинопатия

Стенокардия

Диабетическая макроангиопатия

Диабетическая катаракта

Диабетическая нефропатия

Нарушение мозгового кровообращения

Инфаркт миокарда

Диабетическая стопа

Хайропатия

Ампутация

Задержка физического развития у детей

Дислипидемия

Кома

Переломы

Диабетический кетсоцитоз (без комы)

Легкие гипогликемии

г) ХС-ЛПНП <2,5 ммоль/л

50,7%

СД1

N=1961 (1,8%)

43,9%

СД2

N=24 004 (1,3%)

б) Триглицериды <1,7 ммоль/л

77,8%

СД1

N=8854 (7,9%)

СД2

0,2%

0,1%

0,01%

0,01%

0,01%

0,3%

0,6%

0,9%

2,4%

3,7%

4,4%

д) ХС-ЛПВП <1,3 ммоль/л

55,3%

СД1

N=2726 (2,4%)

4,9%

5,8%

8,3%

11,5%

58,8%

СД2

N=261,053 (14,2%)

15,3%

19,0%

58,5%

СД2

N=29 028 (1,6%)

37,6%

Рис. 15. Частота нефропатии в общей популяции СД и среди пациентов, у которых измерялись МАУ или ПУ, 31 регион РФ, 2014 г.

27%

25%

Частота нефропатии в общей популяции

22 859

21,0%

СД1

СД1

17%

14%

13%

12%

12%

92 815

4,9%

СД2

11%

10%

10%

9%

9%

9%

9%

8%

8%

8%

8%

6%

5%

5%

3%

0%

0%

0%

1455

Показатель измерен

СД1

6,37%

МАУ

РФ

Костромская обл.

Кемеровская обл.

Пермский край

г. Москва

Пензенская обл.

Брянская обл.

Респ. Ингушетия

Тверская обл.

Московская обл.

Нижегородская обл.

Респ. Карелия

Ивановская обл.

Чувашская респ.

Ульяновская обл.

Краснодарский край

Респ. Коми

Белгородская обл.

Оренбургская обл.

Респ. Адыгея

Воронежская обл.

Новгородская обл.

Орловская обл.

Ханты-Мансийский АО

Ямало-­Ненецкий АО

328

23%

ПУ

1320

5,77%

407

31%

СД2

3%

Показатель соответствует нефропатии

СД2

7437

8,01%

МАУ

8%

2459

33%

9%

10%

10%

11%

13,83%

12 839

ПУ

13%

14%

14%

14%

16%

16%

16%

16%

3754

29%

17%

17%

17%

17%

21%

20%

20%

20%

19%

19%

18%

Рис. 17. Распространенность диабетической ретинопатии, 31 регион РФ, 2014 г.

56,7%

59,1%

52,4%

56,3%

49,4%

48,4%

46,0%

43,8%

42,0%

40,5%

40,4%

39,3%

39,7%

СД1

37,9%

37,2%

37,2%

34,7%

33,9%

33,4%

33,4%

34,4%

33,5%

30,8%

30,1%

28,6%

28,3%

28,6%

26,4%

26,3%

24,5%

19,4%

18,9%

РФ

Чувашская респ.

Респ. Ингушетия

Чеченская респ.

Ростовская обл.

Воронежская обл.

Астраханская обл.

Респ. Адыгея

Пензенская обл.

Ульяновская обл.

Брянская обл.

Белгородская обл.

Московская обл.

Орловская обл.

Краснодарский край

Кемеровская обл.

Ленинградская обл.

Ивановская обл.

Нижегородская обл.

Свердловская обл.

Тверская обл.

Оренбургская обл.

г. Москва

Новгородская обл.

Ханты-Мансийский АО

Респ. Башкортостан

Респ. Карелия

Респ. Коми

Пермский край

Владимирская обл.

Ямало-­Ненецкий АО

Костромская обл.

СД2

6,6%

6,8%

9,3%

9,5%

9,5%

9,5%

9,8%

10,0%

10,3%

10,5%

11,3%

11,6%

12,1%

12,0%

12,7%

13,4%

14,5%

15,3%

15,4%

15,5%

15,9%

16,5%

18,0%

18,2%

18,3%

18,8%

20,1%

35,7%

34,4%

34,2%

33,9%

32,1%

Рис. 18. Распространенность диабетической нейропатии, 31 регион РФ, 2014 г.

52,3%

51,9%

60,4%

55,4%

52,2%

52,3%

50,4%

50,4%

49,2%

49,3%

47,5%

46,7%

46,3%

45,8%

45,5%

45,0%

44,9%

44,3%

43,8%

42,1%

41,3%

39,7%

СД1

38,4%

37,4%

35,6%

32,6%

32,8%

29,3%

25,1%

22,4%

20,9%

10,2%

РФ

Чеченская респ.

Респ. Ингушетия

Воронежская обл.

Чувашская респ.

Респ. Адыгея

Пензенская обл.

Белгородская обл.

Астраханская обл.

Нижегородская обл.

Ульяновская обл.

Брянская обл.

Оренбургская обл.

Краснодарский край

Кемеровская обл.

Ивановская обл.

Ленинградская обл.

Московская обл.

г. Москва

Пермский край

Орловская обл.

Респ. Коми

Новгородская обл.

Респ. Карелия

Тверская обл.

Костромская обл.

Ханты-Мансийский АО

Респ. Башкортостан

Ростовская обл.

Ямало-­Ненецкий АО

Свердловская обл.

Владимирская обл.

СД2

6,5%

6,8%

9,5%

10,0%

10,8%

11,9%

14,0%

15,8%

16,2%

16,1%

16,1%

18,6%

18,9%

19,0%

19,3%

20,1%

20,8%

21,2%

21,2%

21,6%

24,1%

24,3%

24,4%

25,0%

25,7%

25,6%

27,5%

28,6%

29,6%

29,5%

37,8%

38,2%

Рис. 19. Распространенность синдрома диабетической стопы, 31 регион РФ, 2014 г.

22,0%

СД1

13,2%

10,7%

8,3%

7,7%

7,4%

6,2%

6,1%

6,0%

5,8%

5,9%

5,6%

5,6%

5,5%

4,8%

4,7%

4,5%

4,5%

4,4%

4,2%

4,1%

3,8%

3,6%

3,3%

3,2%

3,3%

3,0%

2,5%

2,5%

2,1%

2,2%

1,4%

РФ

Воронежская обл.

Свердловская обл.

Брянская обл.

Чеченская респ.

Респ. Адыгея

Кемеровская обл.

Ростовская обл.

Московская обл.

Ульяновская обл.

Орловская обл.

Пензенская обл.

Астраханская обл.

Чувашская респ.

Нижегородская обл.

Пермский край

Респ. Коми

г. Москва

Краснодарский край

Респ. Ингушетия

Костромская обл.

Респ. Карелия

Ивановская обл.

Тверская обл.

Ханты-Мансийский АО

Оренбургская обл.

Белгородская обл.

Ленинградская обл.

Респ. Башкортостан

Владимирская обл.

Новгородская обл.

Ямало-­Ненецкий АО

СД2

0,7%

0,8%

0,8%

0,9%

1,1%

1,0%

1,0%

1,0%

1,2%

1,4%

1,4%

1,5%

1,5%

1,5%

1,3%

1,3%

1,6%

1,7%

1,9%

2,2%

2,1%

2,0%

2,4%

2,4%

2,4%

2,6%

2,9%

2,9%

3,4%

3,6%

6,5%

10,5%

Рис. 20. Распространенность диабетической макроангиопатии, 31 регион РФ, 2014 г.

35,3%

41,5%

33,6%

32,3%

30,8%

27,8%

СД1

25,0%

22,6%

20,5%

20,2%

19,7%

19,2%

19,1%

18,0%

17,4%

17,8%

17,0%

16,7%

16,2%

16,3%

14,9%

14,7%

13,8%

13,6%

11,3%

11,1%

10,6%

10,4%

9,9%

8,3%

5,9%

5,6%

РФ

Респ. Ингушетия

Ростовская обл.

Ульяновская обл.

Чеченская респ.

Брянская обл.

Орловская обл.

Воронежская обл.

Свердловская обл.

Новгородская обл.

Краснодарский край

Пензенская обл.

Пермский край

Белгородская обл.

Чувашская респ.

Ивановская обл.

Кемеровская обл.

Московская обл.

Респ. Коми

Оренбургская обл.

Респ. Адыгея

Астраханская обл.

Ленинградская обл.

Тверская обл.

Нижегородская обл.

Респ. Карелия

Владимирская обл.

Ямало-­Ненецкий АО

г. Москва

Ханты-Мансийский АО

Костромская обл.

Респ. Башкортостан

СД2

3,4%

3,9%

3,9%

4,7%

4,7%

5,1%

5,0%

5,0%

6,1%

6,0%

6,2%

6,5%

6,6%

6,8%

7,1%

8,3%

8,1%

8,1%

8,2%

8,5%

8,4%

9,6%

10,3%

10,7%

11,1%

11,5%

11,6%

14,2%

15,0%

16,5%

19,1%

24,2%

Приложение 1

Распространенность СД1 и СД2 в федеральных округах РФ в возрастных группах «дети», «подростки», «взрослые»

46 регионов (online-регистр на 15.06.2015)

2014” 2015“ – пациенты, состоящие на учете (экспорт баз данных он-лайн регистра от 15.06.2015 (47 регионов РФ)).

* – перевод Крымского ФО в он-лайн регистр не завершен, данные неполные или отсутствуют.

Приложение 2

Распространенность СД1 и СД2 в федеральных округах РФ в возрастных группах «дети», «подростки», «взрослые»

84 региона (на 01.01.2010).

Список литературы

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Андреева Е.Н., и др. Сахарный диабет: диагностика, диагностика, лечение, профилактика. / Под редакцией М.В. Шестаковой. – Москва, 2011. [Dedov II, Shestakova MV, Andreeva EN, et al. Diabetes mellitus: diagnosis, diagnosis, treatment, prevention. Ed by I.I. Dedov, M.V. Shestakova. Moscow; 2011. (In Russ)]

2. Сунцов Ю.И., Дедов И.М. Государственный регистр больных сахарным диабетом – основная информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный диабет и их прогнозирование. // Сахарный диабет. – 2005. – Т. 8. – №2 – С.2-5. [Suntsov YI, Dedov II. Gosudarstvennyy registr bol'nykh sakharnym diabetom – osnovnaya informatsionnaya sistema dlya rascheta ekonomicheskikh zatrat gosudarstva na sakharnyy diabet i ikh prognozirovanie. Diabetes mellitus. 2005;8(2):2-5. (In Russ)] doi: 10.14341/2072-0351-5773

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., и др. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы». / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. – Москва, 2012. [Dedov II, Shestakova MV, Suntsov YI, et al. The results of the implementation of the subprogramme "Diabetes" of the Federal target program "Prevention and control of socially significant diseases 2007-2012". Ed by I.I. Dedov, M.V. Shestakova. Moscow; 2012. (In Russ)]

4. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., и др. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки лечебно-профилактической помощи больным. // Сахарный диабет. – 2006. – Т. 9. – №4 – С. 38-42. [Dedov II, Suntsov YI, Bolotskaya LL, et al. Skrining oslozhneniy sakharnogo diabetakak metod otsenki lechebno-profilakticheskoypomoshchi bol'nym. Diabetes mellitus. 2006;9(4):38-42. (In Russ)] doi: 10.14341/2072-0351-6188

5. Маслова О.В., Сунцов Ю.И., Шестакова М.В., и др. Распространенность диабетической нефропатии и хронической болезни почек при сахарном диабете в Российской Федерации. // Клиническая нефрология. – 2010. – Т. 13. – №3. – С. 45-50. [Maslova OV, Suntsov YI, Shestakova MV, et al. Prevalence of diabetic nephropathy and chronic kidney disease in diabetes mellitus in Russian Federation. Clinical Nephrology. 2010;13(3):45-50. (In Russ)]

Дедов Иван Иванович академик РАН, директор ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация

Шестакова Марина Владимировна член-корр. РАН, директор Института диабета ФГБУ Эндокринологический научный центр; зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва, Российская Федерация

Викулова Ольга Константиновна к.м.н., зав. отделением эпидемиологии и Государственного регистра СД, ФГБУ Эндокринологический научный центр; доцент кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва, Российская Федерация
E-mail: gos.registr@endocrincentr.ru

Р

аспространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) продолжает катастрофически увеличиваться. В 2000 г. число больных СД в мире составляло 171 млн человек (2,8%), в 2013 г. – 382 млн, к 2035 г. эксперты Всемирной Диабетической Федерации (IDF) прогнозируют увеличение количества больных на планете на 55% – до 592 млн человек [1].

Патогенез СД2 продолжает активно изучаться в течение последних лет. Особый интерес по-прежнему вызывает изменение секреции инсулина в ходе естественного развития заболевания и участие в этих процессах инкретинов.

Выделяют три ключевых патофизиологических нарушения в развитии СД2: резистентность к действию инсулина периферических тканей, нарушение продукции инсулина и нарушение ответа печени на инсулин, не приводящего к остановке глюконеогенеза. Однако в последнее время появилась точка зрения, что инсулинорезистентность (ИР) печени предшествует развитию периферической ИР. Так, Ткачук В.А. и Воротников А.В. пишут [2]: «Скорее всего, ИР проявляется прежде всего в печени и лишь затем развивается в других органах, причем с разной временнóй задержкой. Длительное эктопическое накопление жиров в печени (ожирение) ведет к развитию неалкогольной жировой болезни печени». Принято выделять несколько уровней ИР: пререцепторный, рецепторный и пострецепторный. Пререцепторные дефекты являются следствием нарушения синтеза инсулина (инсулинопатии), что связано с синтезом аномального инсулина (измененная аминокислотная последовательность), нарушением превращения проинсулина в инсулин. Дефекты инсулиновых рецепторов могут быть следствием снижения количества рецепторов или снижения их аффинности (сродства) к инсулину. Количество рецепторов к инсулину различно в разных клетках организма. Так, в эритроцитах позвоночных на одной клетке содержится около 40 рецепторов инсулина, а на одном адипоците их количество может составлять около 200 000. Термин инсулинзависимые и инсулиннезависимые ткани в настоящее время не употребляется, поскольку рецепторы к инсулину обнаружены в разных количествах практически во всех тканях.

Секреция инсулина в норме и при патологии

Нарушения секреции инсулина могут являться результатом нарушения внутриутробного развития поджелудочной железы вследствие недостаточного питания плода и в постнатальном периоде (рождение маловесных детей), глюкозотоксичности, которая вторично проявляет и усугубляет дефекты секреции инсулина, генетических дефектов в механизмах секреции инсулина (мутации генов инсулина, глюкагона, глюкокиназы, транспортера глюкозы, рецептора сульфонилмочевины и др.) [3]. При наличии дефектов молекулы инсулина развивается СД с мягким клиническим течением в сочетании с гипер­инсулинемией. Это семейные формы заболевания. Описано несколько дефектов в молекуле: B24 (Phe → Ser), B25 (Phe → Lew), A3 (Val → Lew). Эти аналоги имеют очень низкую способность связываться с рецептором, составляющую ~5% от нормы. Проинсулин является высокомолекулярным предшественником инсулина. Превращение проинсулина в инсулин происходит в малых (ранних) секреторных гранулах. Это ведет к созреванию гранулы. Отщепление С-пептида от проинсулина происходит с помощью кальций-зависимых эндопротеаз: РС2 (отщепляет С-пептид от А-цепи) и РС3 (отщепляет С-пептид от В-цепи). Нарушение этих процессов приводит к выделению в кровь огромного количества предшественника инсулина. В норме его содержание не превышает 2–3%. При патологии эта цифра может возрастать до 50%, приводя к гиперинсулинемии (повышение содержания иммунореактивного инсулина – ИРИ), но за счет малоактивного проинсулина. Клинически такой диабет носит также семейный характер и характеризуется мягким течением или наличием нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ). Аффинность проинсулина к инсулиновому рецептору не превышает 5%.

Секреция инсулина является в высшей степени динамичным процессом, который регулируется различными факторами, включающими нутриенты, гормоны, сигналы нервной системы (табл. 1).

Сопряжение между стимулом и секрецией – важнейшее биологическое событие в панкреатических β-клетках. Основными внутриклеточными сигналами в процессе секреции инсулина являются Ca2+, АТФ, циклический аденозин-монофосфат (цАМФ) и сигнальные молекулы, образующиеся из фосфолипидов, такие как диацилглицерин и инозитол 1,4,5-трифосфат. Главным механизмом секреции инсулина является стимулированная глюкозой секреция инсулина (СГСИ).

Убедительно показано, что концентрация инсулина в крови колеблется даже в периодах после всасывания пищи [4, 5]. Выявлены два основных типа колебаний (осцилляций) секреции инсулина – ультрадианные осцилляции (пульсативная секреция) с периодом 1–2 часа, которые могут быть обусловлены петлей обратной связи между выработкой глюкозы и секрецией инсулина, и более быстрые осцилляции с периодом 10–15 минут. Инсулин более эффективен в снижении уровней глюкозы крови, когда он высвобождается в пульсирующей, а не в постоянной форме

Принято разделять базальную и стимулированную секрецию инсулина. Оба вида изменяются при развитии СД. Базальная секреция инсулина – та, которая имеется при отсутствии каких-либо экзогенных стимулов секреции инсулина. Однако установлено, что имеются периодические осцилляции уровня базального инсулина с периодами от 9 до 14 минут. Эта секреция относительно постоянна в течение суток и при СД может сохраняться достаточно долго. Наличие осцилляций, как полагают, обеспечивает синхронизацию секреции инсулина между островками поджелудочной железы.

В экспериментах с гипергликемическим клэмп-тестом и на изолированных панкреатических островках был продемонстрирован двухфазный характер секреции инсулина, индуцированной глюкозой: начальная (первая) фаза развивается быстро, но длится всего несколько минут, за ней следует продолжительная вторая фаза. Утрата первой фазы секреции и уменьшение второй фазы секреции являются характерными признаками СД2; хорошо известно, что уменьшение первой фазы СГСИ обнаруживается уже на ранних этапах СД2, а также при нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ).

В дневное время и для утилизации потребленных нутриентов имеются два пула инсулиновых гранул. Ранняя (первая) фаза секреции инсулина обеспечивается лабильным пулом (пул быстрого реагирования для создания немедленного инсулинового ответа). Вторая фаза секреции инсулина обеспечивается стабильным пулом гранул (рис. 1).

Ранняя фаза секреции инсулина может быть исследована у людей при проведении внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ). Содержание инсулина определяют в течение 20–30 минут. Количество секретируемого инсулина в ранней фазе составляет приблизительно 10% от общего количества инсулина, выделяющегося за сутки. При этом этот пик играет принципиальную роль в регуляции гликемии в норме. Он исчезает при нарушении углеводного обмена и при развитии СД.

В норме роль ранней фазы секреции инсулина заключается в том, что она:

• вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии;

• подавляет липолиз и секрецию глюкагона;

• повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации глюкозы;

• ограничивает постпрандиальную гликемию.

Динамика гранул инсулина при стимулированной секреции инсулина

С целью лучшего понимания патогенеза и патофизиологии этих заболеваний, важно прояснить клеточные и молекулярные механизмы, ответственные за изменения в динамике секреции инсулина. Секреторные пузырьки обычно составляют функционально различающиеся пулы, а последовательное высвобождение этих пулов определяет динамику экзоцитоза. Панкреатические β-клетки содержат как минимум два пула секреторных гранул инсулина, которые различаются по способности к высвобождению: резервный пул (РП), в который входит подавляющее большинство гранул, и готовый к высвобождению пул (ГВП), в который входят остальные гранулы (менее 5%). Существующая гипотеза заключается в том, что высвобождение гранул ГВП определяет первую фазу СГСИ, а мобилизация последующей поставки новых гранул для высвобождения определяет вторую фазу секреции [7].

Динамика гранул инсулина была исследована с использованием метода флуоресцентной микроскопии полного внутреннего отражения (TIRFM) [8, 9]. На основании полученных данных группа японских исследователей разработала новую модель СГСИ, согласно которой как первая, так и вторая фазы секреции формируются впервые привлеченными гранулами, которые сливаются с мембраной без причаливания («беспокойные новички») (рис. 2). Эти гранулы находятся на расстоянии более 50 нм от плазматической мембраны, но готовы к высвобождению [10]. Хотя обе фазы секреции инсулина вызываются этими гранулами, механизмы секреции инсулина в первую и вторую фазы различаются, и обе фазы формируются гранулами из отдельных пулов.

Роль цАМФ в стимулированной секреции инсулина

Главным механизмом секреции инсулина является СГСИ. Глюкоза переносится в β-клетку при участии переносчиков (транспортеров) глюкозы и затем подвергается метаболизму, что приводит к увеличению концентрации АТФ (или отношения АТФ/АДФ), закрытию АТФ-чувствительных K+ (KAТФ)-каналов, деполяризации мембраны β-клетки и открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов (ПЗКК), обеспечивающих входящий поток Ca2+. Возникающее в результате увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+ ([Ca2+]i) в β-клетке запускает секрецию инсулина. В дополнение к этому пути, зависимому от KАТФ-канала, который запускает СГСИ, существует также независимый от KAТФ-канала путь, который усиливает влияние Ca2+ на экзоцитоз и не требует дополнительного увеличения концентрации кальция [11, 12] (рис. 3).

Получение и внедрение в клиническую практику новой группы препаратов – инкретинов вызвало интерес к изучению возможности существования разных сигнальных путей СГСИ. Доказано, что секреторный ответ β-клеток с высвобождением инсулина намного более выражен после перорального, чем после внутривенного введения глюкозы, даже когда уровни глюкозы в плазме одинаковые. Этот феномен, получивший название «инкретиновый эффект», опосредуется двумя гормонами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – ГПП-1 и ГИП [15]. Эти два гормона высвобождаются из эндокринных L-клеток и K-клеток слизистой оболочки ЖКТ соответственно в ответ на поступление питательных веществ. Оба этих гормона усиливают СГСИ путем активации сигнального пути цАМФ в панкреатических β-клетках [16]. Установлено, что цАМФ действует на разных стадиях процесса секреции инсулина. В панкреатических островках здоровых мышей зависимость между СГСИ и концентрацией глюкозы in vitro имеет форму сигмовидной (S-образной) кривой, при этом для запуска секреции инсулина требуется концентрация глюкозы выше 6 ммоль. Установлено также, что ГПП-1 и ГИП усиливают как первую, так и вторую фазы СГСИ в перфузируемой поджелудочной железе. В дополнение к этому сообщалось, что хотя часто одиночные β-клетки, взятые из панкреатических островков крысы, являются нечувствительными к глюкозе, при оценке по уровню электрической активности, ГПП-1 наделяет эти клетки способностью чувствовать глюкозу, возможно, путем модулирования активности KАТФ-канала. Эти наблюдения позволяют предполагать наличие механизма, посредством которого цАМФ индуцирует чувствительность панкреатических β-клеток к глюкозе. Недавно [17] сообщали о том, что небольшое и ступенчатое повышение концентрации глюкозы от 2,8 до 12,5 ммоль не запускает секрецию инсулина в перфузируемой поджелудочной железе мыши. Тем не менее, при введении аналога цАМФ (8-Br-цАМФ) либо ГПП-1 секреция инсулина легко вызывается в ответ на такие небольшие подъемы концентрации глюкозы. Таким образом, сигнальный путь цАМФ играет критическую роль не только в усилении СГСИ, но и в индукции реактивности клеток к глюкозе.

Epac2A – белок, активируемый цАМФ и производными сульфонилмочевины

Циклический АМФ регулирует усиление секреции инсулина путем механизма, зависящего от протеинкиназы А (ПКА), и механизма, не зависящего от ПКА, который включает цАМФ-связывающий белок Epac2А. Было обнаружено, что белок Rap1, который в панкреа­тических β-клетках активируется цАМФ исключительно через Epac2A, необходим для ПКА-независимой и цАМФ-потенцируемой секреции инсулина. Так, сигнальный путь Epac2A/Rap1 является важным для способности цАМФ усиливать первую фазу СГСИ. Стимуляционная модель экзоцитоза гранул инсулина свидетельствует о том, что сигнальный путь Epac2A/Rap1 способствует экзоцитозу гранул инсулина путем увеличения размеров ГВП рядом с плазматической мембраной.

Белок Epac2A – обменный белок, напрямую активируемый цАМФ, обладающий активностью в обмене гуаниновых нуклеотидов с малой ГТФ-азой белка Rap1. Идентифицировано три подтипа белка Epac2. Epac2A в основном синтезируется в головном мозге, нейроэндокринных и эндокринных тканях. Epac2B синтезируется в надпочечниках и Epac2C – в печени.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) – противодиабетические препараты, широко используемые на протяжении многих лет. Главной мишенью ПСМ являются АТФ-зависимые калиевые каналы (KАТФ) в панкреа­тических β-клетках. Связывание ПСМ с регуляторной субъединицей KАТФ-канала SUR1 приводит к закрытию канала и, как следствие, деполяризации β-клеток и открытию ПЗКК. Поступление внеклеточного Ca2+ через ПЗКК запускает секрецию инсулина (рис. 3).

Было обнаружено, что Epac2A также является одной из прямых мишеней ПСМ, и что для индуцированной ПСМ секреции инсулина необходима активация сигнального пути Epac2A/Rap1. Таким образом, Epac2A является мишенью как для сигнального пути инкретинов/цАМФ, так и для ПСМ. На сегодняшний день идентифицирован участок связывания с ПСМ молекулы Epac2A и описаны свойства связывания различных ПСМ с белком Epac2A [18], а также обнаружено, что сигнальный путь цАМФ и ПСМ совместно активируют Epac2A.

Было обнаружено, что Epac2A, ц-АМФ-связывающий белок, является мишенью как для инкретинов, так и для ПСМ [18]. Эти данные свидетельствуют о возможной взаимосвязи между инкретином и ПСМ посредством сигнального пути Epac2A/Rap1 в процессе секреции инсулина. В представленном исследовании изучали комбинационные эффекты инкретинов и различных ПСМ в отношении секреции инсулина и активации сигнального пути Epac2A/Rap1. Мощное усиление секреции инсулина при комбинированном назначении ГПП-1 и глибенкламида или глимепирида было выявлено у мышей линии Epac2A+/+, и было существенно меньше у мышей линии нокаутных, лишенных соответствующего гена – Epac2A-/-. В отличие от этого, комбинационный эффект ГПП-1 и гликлазида был скорее легким и не нарушался при абляции гена Epac2A. Активация Rap1 усиливалась при назначении аналога цАМФ, селективно активирующего Ерас2, вместе с глибенкламидом или глимепиридом, но не с гликлазидом.

Механизмы усиления секреции инсулина при комбинированной терапии инкретинами и производными сульфонилмочевины

В клинических условиях для достижения гликемического контроля при СД2 часто используют комбинированную терапию препаратами, основанными на действии инкретинов и ПСМ, однако иногда это приводит к гипогликемии [19–21]. Было обнаружено, что одновременное назначение препарата, основанного на действии инкретинов и ПСМ, усиливает секрецию инсулина у человека. Тем не менее, подлежащие механизмы усиления секреции инсулина на фоне сочетания сигнального пути инкретина/цАМФ и ПСМ неизвестны [22, 23].

Группа японских исследователей провела серию экспериментов по изучению СГСИ на культуре β-клеток, островках и in vivo на нокаутных мышах с заблокированным геном, кодирующим Epac2A белок [22, 23]. Так, в экспериментах in vivo для провокационного теста с лираглутидом и глимепиридом мышам через 12 часов голодания вводили лираглутид (Виктоза, 6,0 мг/мл; Novo Nordisk) (300 мкг/кг внутрибрюшинно) и глимепирид (1 мг/кг внутрь с питанием через зонд). Для пероральной пробы на толерантность к глюкозе с нагрузкой лираглутидом и глимепиридом, через 16 часов голодания мышам вводили лираглутид (300 мкг/кг внутрибрюшинно) и глимепирид (1 мг/кг внутрь с питанием через зонд) за 15 минут до нагрузки глюкозой (1,5 г/кг). Сывороточные уровни инсулина измеряли с помощью набора для иммуноферментного анализа (ИФА) инсулина у  мышей MouseInsulin ELISA Kit (Институт биологических наук Моринага, Япония) и набора для ультрачувствительного ИФА инсулина у мышей Insulin ELISA, Mouse, Ultrasensitive (Mercodia, Упсала, Швеция). Комбинированное действие ГПП-1 и глибенкламида, глимепирида или гликлазида на секрецию инсулина из мышиных панкреатических островков вначале изучали в присутствии 8,8 ммоль/л глюкозы, т.е. в глюкозо-стимулированном состоянии (рис. 4, 5). СГСИ усиливалась при использовании 100 нмоль/л глибенкламида и 10 нмоль/л ГПП-1. Комбинация ГПП-1 и глибенкламида оказывала аддитивное (добавочное) действие на секрецию инсулина. Похожие эффекты наблюдались при использовании комбинации ГПП-1 и глимепирида или гликлазида. При базальном уровне глюкозы (4,4 ммоль/л глюкозы) введение 10 нмоль/л ГПП-1 в отдельности не индуцировало секрецию инсулина, однако синергетически усилило индуцированную глибенкламидом секрецию инсулина. Похожее синергетическое действие наблюдалось при использовании комбинации ГПП-1 с глимепиридом или гликлазидом (рис. 4).

В результате проведенного исследования было установлено, что вызванное ГПП-1 усиление секреции инсулина, индуцированной глибенкламидом или глимепиридом, но не гликлазидом, ослабляется у мышей Epac2A-/-. Далее было показано, что одновременная стимуляция глибенкламидом и ГПП-1 усиливает подъем уровня Ca2+ в первичных культивированных β-клетках, полученных у мышей Epac2A+/+, но не у мышей Epac2A-/- (рис. 5).

Особенности комбинированной терапии иДПП-4 с гликлазидом МВ, в сравнении с другими производными сульфонилмочевины

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) также широко применяются в лечении СД2 во всем мире. Несмотря на снижение секреции инсулина панкреатическими β-клетками, ингибиторы ДПП-4 характеризуются крайне низким риском возникновения гипогликемии и не способствуют прибавке массы тела, по сравнению с другими препаратами, стимулирующими секрецию инсулина, такими как производные ПСМ и глиниды. Кроме того, накапливается все больше данных из клинических исследований, показывающих, что ингибиторы ДПП-4 проявляют эффекты, приводящие к более выраженному снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у нетучных пациентов азиатского происхождения с СД2, по сравнению с пациентами из других этнических групп [24]. Это можно объяснить тем фактом, что СД2 в азиатской популяции характеризуется нарушением секреции инсулина, особенно ранней фазы, после приема глюкозы или смешанной пищи в значительно большей степени, чем развитием ИР. В клинических исследованиях с применением ингибиторов ДПП-4 у пациентов с СД2 было обнаружено, что имеется улучшение функционирования системы инкретинов. Приводятся сообщения о том, что комбинированная терапия ингибиторами ДПП-4 и производными сульфонилмочевины часто используется для достижения гликемического контроля при СД2, однако в ряде случаев это вызывает гипогликемию. Частота возникновения гипогликемии при использовании ингибиторов ДПП-4 в комбинации с гликлазидом ниже, чем при их использовании в комбинации с глибенкламидом или глимепиридом [19, 20]. Результаты показывают, что сигнальный путь Epac2A/Rap1 участвует в гиперсекреции инсулина, наблюдаемой при использовании комбинаций препаратов, и позволяют предполагать механизм зависящих от ПСМ различий по частоте возникновения гипогликемии. Таким образом, можно представить себе современные механизмы влияния ПСМ и инкретинов на секрецию инсулина следующим образом (рис. 6).

Приведенные выше экспериментальные данные и клинические наблюдения объясняют, почему активация сигнальных путей инкретина ингибиторами ДПП-4 усиливает индуцированную ПСМ секрецию инсулина панкреатическими β-клетками, причем даже у пациентов с «вторичной резистентностью к ПСМ». При тщательном подборе доз ПСМ и оптимальном обучении пациента, что касается гипогликемии, комбинированное назначение ингибитора ДПП-4 и ПСМ представляется эффективной тактикой лечения СД2. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при назначении такой комбинированной терапии пожилым лицам и/или пациентам с почечной недостаточностью [21, 22, 25].

Заключение

Отвечая на вопрос, имеет ли клинический смысл подобная комбинация (инкретины+ПСМ), сегодня можно ответить положительно по крайней мере по 3 причинам. Во-первых, добавление инкретинов снижает секрецию глюкагона и повышает чувствительность β-клеток к глюкозе; во-вторых, вызывает усиление секреторного ответа при наличии «вторичной резистентности к ПСМ», и, наконец, влияет на пассаж пищи из желудка и способствует снижению риска гипогликемий. В связи с этим необходимо отметить, что наиболее безопасной комбинацией в отношении риска возможной гипогликемии является комбинация инкретинов (ГПП-1) с гликлазидом (Диабетон МВ). Таким образом, можно заключить, что совместное назначение инкретинов и ПСМ может быть целесообразным, но при этом следует помнить о возможности развития тяжелых гипогликемий.

Следует отметить, что в обзоре приведены первичные данные, которые требуют дальнейшего длительного клинического подтверждения.

Информация о конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вопросы патогенеза

Таблица 1

Секретагоги и ингибиторы секреции инсулина

ГИП – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид; ГПП-1 – глюкагоноподобный полипептид-1;
ВИП – вазоактивный интестинальный полипептид.

ИРИ плазмы, мкЕД/мл

Рис. 1. Ранняя фаза секреции инсулина в норме и при СД2 [6].

120

100

80

60

40

20

0

↓ 20- г глюкозы

-30

Время (мин)

Здоровые (n=9)

0

30

60

90

120

ИРИ плазмы, мкЕД/мл

120

100

80

60

40

20

0

↓ 20- г глюкозы

-30

Время (мин)

Больные СД2

0

30

60

90

120

А Существующая модель

Островок

Мембрана клетки

ГВП

1 фаза

2 фаза

PN

Актиновая сеть

B Новая модель

Островок

Мембрана клетки

ГВП

1 фаза

2 фаза

PN

Глюкоза

Метаболизм

Kir6.2

КАТФ каналы

АТФ

Секреция инсулина

SUR1

Δψ

Сульфонилмочевина

Ca2+

Ca2+

VDCC

А

Секреция инсулина, %

Глюкоза

GLB

GLP-1

В

Секреция инсулина, %

Глюкоза

GLB

GLP-1

6

5

4

3

2

1

0

6

5

4

3

2

1

0

(6)

8.8

-

-

(5)

4.4

-

-

(6)

8.8

+

-

(6)

4.4

+

-

*

(6)

8.8

-

+

*

(5)

4.4

-

+

*

(5)

8.8

+

+

(6)

4.4

+

+

Секреция инсулина, %

Глюкоза

GLM

GLP-1

Секреция инсулина, %

Глюкоза

GLM

GLP-1

6

5

4

3

2

1

0

6

5

4

3

2

1

0

(7)

8.8

-

-

(6)

4.4

-

-

(7)

8.8

+

-

(5)

4.4

+

-

*

(7)

8.8

-

+

*

(6)

4.4

-

+

*

(7)

8.8

+

+

(6)

4.4

+

+

Секреция инсулина, %

Глюкоза

GLC

GLP-1

Секреция инсулина, %

Глюкоза

GLC

GLP-1

6

5

4

3

2

1

0

6

5

4

3

2

1

0

(6)

8.8

-

-

(5)

4.4

-

-

(6)

8.8

+

-

(6)

4.4

+

-

*

(6)

8.8

-

+

*

(6)

4.4

-

+

*

(5)

8.8

+

+

(5)

4.4

+

+

Инсулин, нг/мин

A

Инсулин, нг/мин

B

Инсулин, нг/мин

C

20

15

10

5

0

20

15

10

5

0

20

15

10

5

0

100 нмоль/л Глибенкламид

4.4 нмоль/л Глюкоза

100 нмоль/л Глимепирид

4.4 нмоль/л Глюкоза

100 нмоль/л Гликлазид

4.4 нмоль/л Глюкоза

-5

-5

-5

Время (мин)

Время (мин)

Время (мин)

0

0

0

5

5

5

10

10

10

15

15

15

Epac2A-/- (n=7)

Epac2A+/+ (n=5)

Epac2A-/- (n=7)

Epac2A+/+ (n=5)

Epac2A-/- (n=7)

Epac2A+/+ (n=5)

20

20

20

25

25

25

Инсулин, нг/мин

Инсулин, нг/мин

Инсулин, нг/мин

20

15

10

5

0

20

15

10

5

20

15

0

10

5

100 нмоль/л Глибенкламид

10 нмоль/л GPL-1

4.4 нмоль/л Глюкоза

100 нмоль/л Глимепирид

10 нмоль/л GPL-1

4.4 нмоль/л Глюкоза

100 нмоль/л Гликлазид

10 нмоль/л GPL-1

4.4 нмоль/л Глюкоза

-5

-5

-5

Время (мин)

Время (мин)

Время (мин)

0

0

0

5

5

5

10

10

10

15

15

15

Epac2A-/- (n=7)

Epac2A+/+ (n=5)

Epac2A-/- (n=7)

Epac2A+/+ (n=5)

Epac2A-/- (n=7)

Epac2A+/+ (n=5)

20

20

20

25

25

25

AUC

200

150

100

50

0

GLB

GLB+GLP-1

**

AUC

Epac

200

150

100

50

0

GLM

GLM+GLP-1

Epac

*

AUC

200

150

100

50

0

GLC

GLC+GLP-1

NS

Инкретины (GIP, GPL-1)

КАТФ-канал

цАМФ

ПКА

Kir6.2

RRP

Секреция инсулина

Диабетон МВ

SUR1

Δψ

Ca2+

Др. препараты СМ

Ca2+

VDCC

Инкретины (GIP, GPL-1)

КАТФ-канал

цАМФ

ПКА

Kir6.2

RRP

Секреция инсулина

Диабетон МВ

SUR1

Δψ

Ca2+

Др. препараты СМ

Ca2+

VDCC

Список литературы

1. IDF Diabetes Atlas. 7-th edition, 2014. Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas

9. Tsuboi T, Zhao C, Terakawa S, et al. Simultaneous evanescent wave imaging of insulin vesicle membrane and cargo during a single exocytotic event. Curr Biol. 2000;10(20):1307–1310. doi: 10.1016/S0960-9822(00)00756-9

12. Ashcroft FM. ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion. J Clin Invest. 2005;115(8):2047–2058. doi: 10.1172/JCI25495