Перспективен ли тест 1,5-ангидро-D-глюцитол для контроля компенсации и лечения сахарного диабета?

Еще совсем недавно главная цель терапии сахарного диабета (СД) заключалась в снижении уровня НbА1с с акцентом на показатели уровня гликемии натощак. Однако большое количество исследований, проведенных в последнее время, показывает, что снижение уровня постпрандиальной гликемии (ППГ) имеет такое же, а возможно, и более важное значение для достижения целевых показателей НbА1с. Установлено, что ППГ и постнагрузочная гипергликемия являются независимыми факторами риска развития макроангиопатий (уровень доказательности 1+) [1], что ППГ связана с повышенной степенью риска развития ретинопатии, раковых заболеваний и ряда других нарушений (уровень доказательности 2+). Применение препаратов, действие которых направлено на снижение уровня ППГ, ведет к уменьшению риска развития сосудистых осложнений (уровень доказательности 1+). В настоящее время наиболее оптимальным (уровень доказательности 1++) способом мониторинга гликемии считается проведение самоконтроля уровня глюкозы в крови (СКГК). Пациентам, находящимся на инсулинотерапии, рекомендуется проводить СКГК не менее трех раз в день, частота проведения СКГК для лиц без инсулинотерапии должна подбираться индивидуально с учетом режима терапии и уровнем гликемического контроля в данный момент. Среди других методов контроля гликемии рассматривается продолжительный мониторинг гликемии (ПМГ) и определение в крови природного полиола 1,5-ангидро-D-глюцитола (1,5-АГ), предлагаемого в качестве маркера ППГ [2]. Диагностический набор для автоматического определения 1,5-АГ энзиматическим методом был разработан и используется в Японии с 1991 г. Внутренняя версия этого метода («GlycomarkTM») для клинической практики создана в США и в 2007 г. одобрена FDA в качестве способа краткосрочного мониторинга гликемии.

Основной источник поступления 1,5-АГ в организм человека – пища (примерно 4,4 мг в день). Количество поступающего 1,5-АГ практически не зависит от характера пищи, поскольку его содержание в разных видах углеводов, мясных и морепродуктах, овощах и фруктах незначительно (2,5±1,1 мкг/г, 0,9±0,6 мкг/г, 0,4±0,2 мкг/г, 0,4±0,2 мкг/г и 0,7±0,6 мкг/г соответственно). Только бобовые содержат более высокий уровень 1,5-АГ (10-20 мкг/г). 1,5-АГ хорошо абсорбируется в кишечнике и распределяется во все органы и ткани. Пул 1,5-АГ в организме довольно постоянен (500 – 1000 мг) и определяется накоплением малых количеств остаточного пищевого 1,5-АГ и синтезом его de novo [3].

В небольшом количестве (около 10% от общего пула) 1,5-АГ образуется в клетках различных тканей организма при распаде α-1,4-гликанов. Показано, что гликанлиаза (гликозидаза-11) может расщеплять α-1,4-связи нередуцированных концевых сахаров молекулы гликанов с образованием 1,5-ангидрофруктозы, которая под влиянием 1,5-ангидрофруктозоредуктазы быстро превращается в 1,5-АГ. В последующем незначительное количество 1,5-АГ может фосфорилироваться до 1,5-ангидро-D-глюцитол-6-фосфата, конечного продукта минорного пути гликогенолиза [4].

Физиологическая роль 1,5-АГ точно не установлена. Имеющиеся в литературе экспериментальные данные свидетельствуют о том, что 1,5-АГ может участвовать в регуляции углеводного обмена, обладая, в частности, независимым от глюкозы стимулирующим действием на секрецию инсулина β-клетками [5].

1,5-АГ практически не метаболизируется и выводится из организма с мочой [3]. В норме 1,5–АГ проходит через мембрану клубочков почки, а затем реабсорбируется в проксимальных отделах канальцев при участии 1,5-АГ-фруктозо-маннозо-транспортной системы, отличной от системы реабсорбции глюкозы [6]. Почечная реабсорбция 1,5-АГ составляет 99,9%. Поэтому у здоровых людей концентрация 1,5-АГ в сыворотке крови относительно стабильна и зависит от поступления и переваривания пищи и величины почечной экскреции. Среднее значение для мужчин – 22,5 (10,7 – 32,0) мкг/мл, для женщин – 17,7 (6,8 – 29,3) мкг/мл [7].

В условиях гипергликемии при превышении почечного порога избыточное количество глюкозы в моче реабсорбируется не только через свою специфическую систему, но и в силу структурного сходства начинает конкурировать с 1,5- АГ за систему 1,5-АГ-фруктозо-маннозо-транспортеров. Экскреция 1,5-АГ с мочой увеличивается, а концентрация его в крови уменьшается. Изменения в экскреции 1,5-АГ зависят от продолжительности и амплитуды гликозурии [6].

При достижении нормогликемии концентрация 1,5-АГ в крови восстанавливается до обычных значений [7]. Нормализация уровня 1,5-АГ идет с постоянной скоростью (приблизительно 0,3 мкг/мл в день), что делает возможным использование этого параметра для быстрой оценки эффективности лечебных препаратов, в частности тех, действие которых направлено на снижение уровня ППГ [8].

В отличие от стандартного индикатора компенсации СД НbА1c, отражающего среднюю величину гликемии за определенный период, 1,5-АГ – высокочувствительный, быстро реагирующий индикатор повышения уровня глюкозы в крови, улавливающий даже транзиторные подъемы глюкозы (рис. 1).

McGill J.B. с соавт. [8] провели исследования в крови 77 больных СД1 и СД2 – с субоптимальным и плохим контролем гликемии (НbА1с>7%) уровней 1,5-АГ, НbА1с, фруктозамина и глюкозы исходно и через 2, 4 и 8 недель от начала терапии. Средний процент изменений для 1,5-АГ был значительно выше, чем для НbА1с, фруктозамина и глюкозы (p<0,05). Изменение концентрации 1,5-АГ в крови, в отличие от НbА1с и фруктозамина, было статистически значимым уже на 2-й неделе (табл. 1).

Исследования Stettler C. с соавт. [9] показали, что у пациентов с СД2 величина ППГ хорошо коррелирует с уровнем 1,5-АГ в сыворотке крови на 3-й, 7-й и 14-й день от начала проекта. Согласно результатам, полученным Dungan R.V. с соавт. [10], определение 1,5-АГ позволяет выявить различия в уровнях ППГ у пациентов со сходными значениями НbА1c в интервале 6,5-8,0%, когда гликемия натощак в допустимых пределах. Авторы полагают, что в клинической практике НbА1c и 1,5-АГ могут использоваться последовательно: вначале необходимо провести определение НbА1c для идентификации пациентов с хорошей или средней степенью компенсации СД, а затем использовать определение 1,5-АГ для выявления ППГ. Кроме того, 1,5-АГ может использоваться в ситуациях, когда определение НbА1c невозможно, например при гемолитических анемиях (табл. 2).

В последнее время появилось сообщение, что пациенты с диабетом MODY 3, характеризующимся тубулопатией и сниженным почечным порогом глюкозы, имеют значительно меньший, чем пациенты с СД2 и контрольная группа, уровень 1,5-АГ: p=0,003 и p=0,00005 соответственно [11]. Авторы полагают, что 1,5-АГ может быть маркером скрининга MODY 3.

Заключение

1,5-АГ может быть использован как маркер краткосрочного контроля гликемии. Будучи метаболически инертным, это вещество конкурирует с глюкозой за систему реабсорбции в почечных канальцах, и относительно стабильный уровень его в крови быстро снижается, когда величина гликемии превышает почечный порог для глюкозы. 1,5-АГ более точно, чем НbА1с и фруктозамин, отражает быстрые (2 – 14 дней) изменения глюкозы в крови. Он также более тесно связан с резкими подъемами уровня глюкозы. Иными словами, 1,5-АГ может служить хорошим дополнением к НbА1с в деле достижения адекватного контроля гликемии у больных СД. С другой стороны, следует учитывать, что скорость экскреции 1,5-АГ зависит от величины почечного порога для глюкозы и, сле­довательно, существуют группы пациентов (беременные, лица с терминальной стадией почечной недостаточности), для которых использование 1,5-АГ может не иметь весомого диагностического значения.