Роль коагуляции и воспаления в развитии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа

Во всем мире диабетическая нефропатия (ДН) у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) стоит на 2-м месте среди причин смерти после сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Одной из ведущих причин развития терминальной почечной недостаточности является СД, оттеснив на 2–3-ю позиции артериальную гипертонию и неуточненные поражения почек [1]. Вместе с тем, специалисты все чаще сталкиваются с пациентами, у которых отмечается снижение фильтрационной функции почек неясного генеза. В связи с этим в 2002 г. по инициативе Национального почечного фонда США (NKF-K/DOQI) было предложено ввести обобщающий термин — «хроническая болезнь почек» (ХБП), в основу классификации которого положено определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) — показателя, который наиболее точно характеризует стадию поражения почек и долговременный прогноз пациента. В настоящее время данная классификация ХБП принята в Российской Федерации [2].

В центре запуска патологических реакций, приводящих к развитию диабетических ангиопатий, в том числе и ДН, находится поврежденная клетка эндотелия сосудов. Беспрепятственное проникновение глюкозы в эндотелиальные клетки нарушает сбалансированную выработку эндотелием вазоактивных факторов, факторов свертывающей системы крови, факторов роста и пролиферации. В результате нарушается внутриорганная и тканевая гемодинамика, активируются процессы тромбообразования, пролиферации сосудов и гладкомышечных клеток, что в конечном итоге приводит к прогрессированию патологии почек и атеросклеротического процесса [1].

В последние годы было идентифицировано несколько метаболических факторов риска сосудистых поражений, в частности, уровень гомоцистеина (ГЦ) и провоспалительного цитокина интерлейкина-6 (ИЛ‑6) [3].

Если в отношении роли ГЦ в развитии макроангио­патий большинство исследователей сделали утвердительные выводы, то результаты исследований о роли ГЦ в развитии микроангиопатий оказались неоднозначными [1].

В связи с этим становится актуальным исследование роли ГЦ и выявление взаимосвязи его уровня с прогрессированием коагулопатии у пациентов с СД2, имеющих ДН на различных стадиях ХБП.

Цель работы

Определение концентрации ГЦ, ИЛ-6 и их взаимо­связи с компонентом коагуляционного звена гемостаза у больных СД2.

Материалы и методы

В настоящей работе были обследованы 320 человек, из них 240 – больных СД2; группа контроля – 80 человек. Средний возраст больных – 52,7±1,57 лет, длительность заболевания – 2,2±0,34 года. Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) составил 6,61±0,19%. Средний показатель индекса массы тела (ИМТ) – 30,30±0,62 кг/м2 (ожирение I ст.) [4]. Артериальная гипертензия (АГ) 1 ст. зарегистрирована в 90% случаев [5]. У 89% обследованных пациентов признаки диабетической ретинопатии (ДР) отсутствовали, у 11% – ДР I ст. Диабетическая дистальная полинейропатия I ст. (субклиническая) диагностирована в 6,7% случаев [6].

Пациенты с СД2 получали препараты: производные сульфонилмочевины (манинил, диабетон МВ) – 21,1%, бигуаниды (метформин) – 42,2%, комбинированную терапию – 36,7%.

Критериями исключения больных из исследования были состояния, вызывающие выраженную гипергомоцистеинемию (ГГЦ) (прием лекарственных препаратов, влияющих на уровень ГЦ (метотрексат, противосудорожные препараты, закись азота, антагонисты H2-рецепторов, эуфиллин), гипотиреоз, подтвержденный результатами исследования гормонов щитовидной железы, злокачественные новообразования, указание в анамнезе на заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), злоупотребление алкоголем, курение, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения).

Для исследования было сформировано четыре группы пациентов (сопоставимых по полу, возрасту и степени ожирения): 1-я группа – группа контроля (лица без нарушения углеводного обмена) – 80 человек, 2-я группа – пациенты с СД и нормоальбуминурией (НАУ) – 80 человек. Пациенты с микроальбуминурией (МАУ) по уровню креатинина и СКФ были разделены на следующие группы: больные с МАУ, ХБП 1 стадии – 80 человек – 3-я группа, больные с МАУ, ХБП 2 стадии – 80 человек – 4-я группа (табл. 1) [7]. Средний уровень НАУ у пациентов 2-й группы составил 12,3±1,2 мг/мл, при этом уровень СКФ за последние 3 месяца не снижался менее 60 мл/мин/1,73м2. Средний уровень МАУ в группах 3 и 4 составил 70,09±2,1 мг/мл.

Обследованные больные СД находились в состоянии компенсации углеводного обмена (табл. 1).

Клиническое и биохимическое обследование включало определение HbA1c и МАУ методом боратного аффинного анализа (анализатор-рефлектометр «NICOcard Reader-II», Великобритания, Нидерланды).

Уровень ГЦ и провоспалительного цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови оценивался хемолюминесцентным методом на иммуноферментном анализаторе («Immulite 1000», США).

Креатинин определяли кинетически по методу Яффе (автоматический биохимический анализатор «Sapphire-400», Япония). СКФ рассчитывалась по формуле MDRD.

Коагуляционное звено гемостаза оценивали, определяя активированное время рекальцификации (АВР), протромбиновое отношение (ПО), содержание фибриногена (ФГ) (В.П.Балуда, 1980) с использованием реактивов «Технология – стандарт» на полуавтомате «Thrombostat – 2», Германия.

Все пациенты подисали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета прикладных статистических программ «Statistica 6.0» (StatSoft.Ins, США) и «Microsoft Excel». Для определения степени взаимосвязи между изу­чаемыми параметрами вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. В качестве порогового уровня статистической значимости было принято значение p<0,05.

Результаты и обсуждение

По мере развития ДН уровень ГЦ достоверно увеличивался (табл. 2). ГГЦ определялась у 15% пациентов, входящих в 3-ю группу с ХБП 1 и у 57 % обследованных в 4-й группе с ХБП 2. Достоверно значимых отличий данного показателя в контрольной группе и у пациентов с СД2 с НАУ не выявлено. Однако утверждение, что рост уровня ГЦ связан только с возникновением ХБП у пациентов с СД2, не обосновано, так как не следует упускать из внимания, что при доклинических стадиях ДН уже имеет место процесс гиперфильтрации. Вероятно, именно с этим связано отсутствие повышения уровня ГЦ у больных группы НАУ. Подтверждением полученных результатов было наличие обратной корреляционной связи между уровнем ГЦ и СКФ (r=-0,38). Полученные нами данные выявлены и рядом других авторов [8, 9].

В обследуемых группах по мере развития ДН наряду с ГГЦ увеличивался еще один фактор риска сосудистых осложнений – уровень ИЛ-6 (табл. 2).

Прогрессирование ДН тесно связано с хроническим низкоинтенсивным воспалением в почках. В основе этого воспаления лежат нарушенные взаимодействия между резидентными клетками почек (эндотелиальными, эпителиальными, мезангиальными), внеклеточным матриксом и мигрирующими в почки мононуклеарами (прежде всего моноцитами/макрофагами). Pickup и соавт. показали, что высвобождение ИЛ-6 из моноцитов заметно усилено при СД2, в отличие от тех, у кого нет этого заболевания [3]. Описанные изменения были получены и в данной работе. Как видно из табл. 2, уровень ИЛ-6 достоверно увеличивался по мере прогрессирования ДН, у пациентов с МАУ в 3-й и 4-й группе он был достоверно выше, чем в группе контроля (p<0,0001).

При изучении патогенеза осложнений СД выявлено, что конечные продукты гликозилирования (КПГ), поступая в кровь, вступают в связь с циркулирующими белками, присоединяются к клеточным рецепторам КПГ на макрофагах, стимулируя образование цитокинов и других факторов роста, повреждающих ткани, а также присоединяются к рецепторам на поверхности эндотелиальных клеток, провоцируя выброс вазоактивных факторов [10–15]. Можно предположить, что процесс хронического низкоинтенсивного воспаления в почках протекает одновременно с нарушением коагуляции и активацией фибринолиза. Учитывая это, большой интерес отводится изучению коагуляционного гемостаза. Результаты изучения гемокоагуляционного компонента у больных СД2 представлены в табл. 3.

Выявлено увеличение АВР в группе пациентов с ХБП 1 и 2 стадии по сравнению с пациентами с НАУ. Увеличение уровня ФГ было более выражено у пациентов 4-й группы (с ХБП 2 стадии).

Вероятно, процесс воспаления и нарушение коагуляции имеют не только общий механизм возникновения, но и, поддерживая друг друга, усугубляют прогрессирование ДН у пациентов с СД2, что подтверждается выявленной умеренной положительной корреляционной связью между уровнем ИЛ-6 и ФГ (r=0,55). Возможно, данные изменения позволят найти новые подходы к лечению и профилактике ДН в дальнейшем.

Выводы

1. Прогрессирование ДН сопровождается изменением показателей воспаления (повышение уровня ИЛ-6 и ГЦ) и изменением показателей коагуляции (повышение уровня ФГ).
2. Процессы воспаления и изменения в коагуляционном звене гемостаза у пациентов с СД2 взаимо­связаны и взаимообусловлены, что подтверждается наличием прямой корреляционной связи между показателями ИЛ-6 и ФГ (r=0,55).
3. У больных с ДН в 50% случаев выявляется ГГЦ, которая определяется уже на стадии МАУ, причем при ХБП 1 регистрируется у 15% обследуемых, а при ХБП 2 – у 57%; нарастает по мере прогрессирования ДН, что подтверждено наличием обратной корреляционной связи между уровнем ГЦ и СКФ (r=‑0,38).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией.