Стратификация больных сахарным диабетом 2 типа по риску развития безболевой ишемии миокарда

Сахарный диабет (СД), как известно, представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что, с одной стороны, обусловлено его высокой распространенностью, катастрофическим ростом заболеваемости, хроническим течением, с другой стороны – ранним развитием и тяжелым течением сердечно-сосудистой патологии, являющейся основной причиной инвалидизаций и смертности данной категории больных. Так, у пациентов с СД 2 типа (СД2) в 2–4 раза выше риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), чем у здоровых людей [1]. В настоящее время, учитывая высокую ассоциацию сердечно-сосудис­тых заболеваний (ССЗ) и СД2, принято считать последний эквивалентом ИБС [2]. Тяжесть протекания ИБС у больных СД зачастую определяется наличием безболевой ишемии миокарда (БИМ), являющейся предиктором жизнеугрожающих нарушений ритма сердца и внезапной смерти, обуславливающей безболевое течение каждого третьего инфаркта миокарда у данной категории больных [3, 4]. Причем, распространенность БИМ среди больных СД2 значительно больше, чем в общей популяции, и составляет, по данным различных авторов, от 16 до 60% [5, 6]. Поэтому своевременная диагностика БИМ важна для больных СД2, так как она позволит оказывать пациентам своевременную адекватную медицинскую помощь, тщательное наблюдение и тем самым продлить жизнь этой категории больных [7].

В настоящее время достигнут значительный прогресс в выявлении БИМ у больных СД2 без симптомов ИБС при помощи скрининга. Однако проведение систематического скрининга БИМ у больных СД2 все еще обсуждается, поскольку представляет определенные сложности. Так, на сегодняшний день нет предпочтения какому-либо конкретному диагностическому неинвазивному методу. Безусловно, существует множество результативных инструментальных методик, позволяющих верифицировать эту патологию (функциональные нагрузочные пробы, стрессэхокардиография, суточное мониторирование ЭКГ, радиоизотопные методы диаг­нос­тики). Однако не всегда эти способы применимы у больных с СД2, что может быть связано с наличием у обследуемых сопутствующей патологии и осложнений основного заболевания, детренированностью, длительностью и дороговизной исследования, а также возможностью развития осложнений.

Кроме того, существующие критерии формирования групп для скрининга основаны на эмпирическом подходе и подразумевают анализ стандартных факторов риска (ФР) развития ССЗ [8]. Так, предлагается проведение скрининга на выявление БИМ у больных СД2 без кардиальных симптомов, но имеющих какие-либо два ФР ССЗ (включая микроальбуминурию), либо другую локализацию атеросклероза, или выявленные признаки ишемии на ЭКГ в покое [9]. Рекомендовано проведение пробы с физической нагрузкой или суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ), а при обнаружении БИМ – углубленное обследование вплоть до коронарной ангиографии (КАГ) [10]. Очевидно, что обследовать большое количество пациентов, отобранное при анализе стандартного профиля ФР ССЗ, будет сложно из-за значительной экономической и трудозатратности. Возможно поэтому американскими учеными в 2010 г. было предложено не учитывать профиль кардиоваскулярных ФР, а обследовать пациентов СД2 с типичными или атипичными кардиальными симптомами, патологической ЭКГ в покое [11]. Пациенты с наличием ФР ССЗ сразу же подлежат патогенетической терапии [11].

В то же время, вопрос формирования групп повышенного риска развития БИМ без использования дорогостоящих методик остается актуальным. Это подтверждается большим количеством исследований последних лет, направленных на поиски новых, дешевых и простых маркеров, позволяющих стратифицировать больных СД2 по риску развития БИМ [12, 13]. Поиск новых маркеров, позволяющих оценить риск развития БИМ у больных СД2, является важной задачей современной медицины. Однако нам представляется интересным также изучение влияния на возникновение БИМ большей совокупности уже известных факторов, а не только профиля стандартных ФР ССЗ. Кроме того, кажется перспективной разработка математической модели, позволяющей среди больных СД2 выделить группу пациентов с повышенным риском наличия БИМ.

Исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования явилось создание оригинальной математической модели оценки риска развития БИМ у больных СД2.

Материалы и методы

Для выполнения поставленной цели были обследованы 256 пациентов с СД2; среди них 149 женщин и 107 мужчин, средний возраст – 58,4±8,5 лет, а длительность диабета – 7,9±6,1 лет. Диагноз СД2 был установлен в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ (1999) [14]. В исследование включались все пациенты с наличием СД2 вне зависимости от наличия или отсутствия у них верифицированной ИБС.

Поскольку в настоящее время доказана роль в развитии ИБС множества факторов, то в ходе работы мы разделили исследуемые ФР следующим образом. В первую группу вошли все стандартные ФР ССЗ, отобранные согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стенокардии (2008 г.) [10]. Наличие артериальной гипертензии выявляли по данным анамнеза и результатам измерения АД, абдоминального ожирения – по окружности талии (ОТ), измеренной по стандартной методике. Дислипидемия выявлялась при оценке показателей липидограммы крови, определенных с использованием энзиматического калориметрического метода и вычисления по общепринятым формулам [15]. К таким показателям отнесли: уровни общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ).

Вторую группу исследуемых факторов составили так называемые «специфические» ФР ССЗ, т.е. признаки, непосредственно связанные с наличием у больных СД2 и характеризующие именно это заболевание. Так, определяли длительность заболевания СД2 по данным анамнеза; концентрацию глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды (глюкозооксидазным методом в плазме капиллярной крови); концентрацию гликозилированного гемоглобина (НbА1с) – методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на автоматическом анализаторе «D‑10» (Bio-Rad Laboratories, США), а инсулина – методом иммуноферментного анализа (ИФА) при помощи реагентов и анализатора «AxSYM» (Abbott Laboratories, США), рассчитывали индекс инсулинорезистентности homeostasis model assessment of insulin resistance index (НОМА IR) по стандартной формуле [16]. Кроме этого, выявляли и оценивали выраженность микроангиопатий (нефропатия, ретинопатия) и нейропатии как периферической (по шкале «Нейропатического дисфункционального счета»), так и кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии (по результатам кардиоваскулярного тестирования с использованием вегетотестера «ВНС-Микро», программа «Поли-Спектр-Ритм» («Нейрософт», Россия)). Роль многих из указанных «специфических» ФР была уже доказана исследованиями последних лет. Так, хорошо известна роль автономной нейропатии, в частности кардиоваскулярной ее формы, в развитии и прогрессировании денервации сердца и сосудов и, как следствие, развитии БИМ [17, 18]. Также выявлена роль инсулинорезистентности в развитии любой формы ИБС [13].

Наконец, последнюю группу составили ФР, которые потенциально способны вызвать развитие ИБС и БИМ, названные нами «дополнительными». Взаимосвязь некоторых из них с развитием ИБС и БИМ была доказана, например, известна роль психоэмоционального статуса в развитии БИМ больных СД2 [19]. К таким ФР мы отнесли уровни общего тестостерона крови (метод ИФА при помощи тест-набора и анализатора «AxSYM» (Abbott Laboratories, США)) и свободного тестостерона (определенного расчетным путем) [20], психоэмоциональный статус (уровень тревоги и депрессии, оцененные по «Госпитальной шкале тревожности и депрессии») и др. Кроме того, оценивали структурные изменения сердца, выявленные при эхокардиографическом исследовании гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) и диастолическую дисфункцию левого желудочка по I типу (ДДЛЖ I тип) [21, 22]. Таким образом, суммарно в работе было проанализировано около 70 параметров.

Для выявления БИМ всем пациентам, при отсутствии противопоказаний, проводилась проба с физичес­кой нагрузкой (тредмил) по стандартному протоколу. Пробу считали положительной при появлении во время проведения исследования ЭКГ признаков ишемии миокарда (появлении горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST не менее 1 мм ниже изолинии через 80 мс после точки j). Появление признаков ишемии миокарда без приступа стенокардии свидетельствовало о БИМ [22]. При наличии противопоказаний к выполнению нагрузочной пробы пациентам выполнялось СМ ЭКГ в амбулаторных условиях с использованием системы «Миокард-Холтер» (ООО «НИМП ЕСН», Россия). Критериями БИМ считали депрессию сегмента ST>2 мм при ее длительности не менее 1 мин и отсутствии корреляции с болевым синдромом [10, 22].

Для выявления коронарного атеросклероза у пациентов с диагностированной БИМ по данным тредмила/СМ ЭКГ выполняли КАГ по стандартному протоколу с использованием контраста «Омнипак-350». Критерием наличия атеросклероза коронарных артерий служило сужение просвета сосуда на 50% и более. Поскольку у части обследуемых существовали противопоказания к выполнению исследования, либо пациенты отказывались от проведения данной диагностической процедуры, КАГ была выполнена 12 больным с выставленным диагнозом БИМ.

Исследование проводили на базе «Городского эндокринологического центра» МЛПУЗ «Городская больница №4» г. Ростова-на-Дону (ГЭЦ), отделений эндокринологии и рентгенохирургических методов диагностики и лечения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД». Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка результатов была выполнена при помощи программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). Для разработки модели оценки риска наличия БИМ применили метод корреляционного анализа (коэффициент Спирмена) и метод бинарной логистической регрессии (программное обеспечение пр-ва BaseGroup Labs, Россия). Данные считались достоверными при р<0,05. Полученная модель была математически оценена при помощи ROC (Receiver Operator Characteristic) – анализа и численного показателя площади под кривой AUC (Area Under Curve) [23, 24].

Результаты и обсуждение

По данным СМ ЭКГ и нагрузочных проб, БИМ была диагностирована у 19,53% пациентов (n=50), а признаки ишемии, сопровождающиеся ангинальными симптомами, расцененные нами как «болевая» форма ИБС, – у 27,34% пациентов (n=70). Таким образом, чуть менее половины всех включенных в исследование пациентов страдали той или иной формой ИБС (n=120; 46,88%). Из 12 пациентов, которым была выполнена КАГ, у 66,67% (n=8) был выявлен коронарный атеросклероз. Согласно современным литературным данным, помимо патологии крупных сосудов, в развитии БИМ у больных СД2 важную роль играют и нарушения на уровне микроциркуляторного русла. Следовательно, невозможно было полностью исключить наличие БИМ у пациентов с неподтвержденным атеросклерозом коронарных артерий по данным КАГ [25].

Обработка результатов исследования состояла из нескольких этапов. На первом этапе связь всех изучаемых параметров с различными формами ИБС была исследована при помощи корреляционного анализа, в ходе которого установлена различная теснота связи БИМ с некоторыми показателями. В зависимости от значений коэффициента корреляции (r) были выделены ФР со значимой (r от 0,5 до 0,7), тесной (r от 0,7 до 0,9) и очень тесной корреляционной связью (r свыше 0,9). Пара­мет­ры с r<0,5 были расценены как незначимые и были исключены из дальнейшего анализа. В результате отбора остался 21 ФР, удовлетворяющий условию r≥0,5.

Таким образом, для второго этапа исследования были отобраны следующие показатели: принадлежность к мужскому полу, возраст пациента, наличие табакокурения, уровень физической активности пациента, длительность заболевания СД2, отягощенная наследственность по ИБС, ОТ, наличие менопаузы у женщин, а также наличие и выраженность депрессии. Из биохимических параметров наиболее выраженную связь с БИМ имели уровни ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, HbA1с. Кроме того, важными оказались значения НОМА IR и свободного тестостерона у мужчин. Значимыми, тесными и очень тесными корреляционными связями с наличием ишемического повреждения миокарда обладали параметры, характеризующие тяжесть течения СД2: наличие у больных микроангиопатий (нефро- и ретинопатии), нейропатий (дистальной сенсомоторной полинейропатии и кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии). Также с развитием ИБС у больных СД2 достоверно было связано наличие структурных изменений сердца (ГЛЖ) и ДДЛЖ I типа выявляемых при помощи ЭхоКГ.

В ходе второго этапа разработки модели все пациенты, участвующие в исследовании, были разделены на 2 группы: тестовую (n=64; 25%) и контрольную (n=192; 75%). Данные группы были сопоставимы по возрастно-половому составу, длительности и степени тяжести СД2, а также распространенности различных форм ИБС.

Разработка модели проводилась на тестовой группе. Отобранные на первом этапе ФР были отсортированы по убыванию информативного уровня (Information Value (Inf V). Следующим этапом стало создание регрессионной модели с помощью бинарной логистической регрессии. Для этого использовали метод пошаговой селекции, в ходе которого оценивали изменение Inf V всей модели при последовательном добавлении по 1 независимой переменной. Параллельно оценивали статистическую значимость добавленной переменной. В процессе построения модели предпочтение отдавалось статистически значимым переменным (р<0,05). Логистическая регрессия, используя переменные, рассчитала коэффициенты прогнозирования таким образом, чтобы дать максимальную предсказательную ценность для каждого параметра при минимальной ошибке. На последнем этапе были оставлены те переменные, которые реально значимы для данной выборки, а малозначимые, соответственно, исключены. В итоге у нас осталось только 11 ФР, имеющих высокую предсказательную ценность: принадлежность к мужскому полу, длительность заболевания СД2, отягощенная наследственность по ИБС, ОТ, уровни HbA1с, ХС ЛПВП, свободного тестостерона, выраженность дистальной полинейропатии и автономной нейропатии, наличие ДДЛЖ I типа и ГЛЖ.

На основании этих данных с использованием рассчитанных коэффициентов прогнозирования была предложена оригинальная математическая модель, обладающая предсказательной ценностью в определении вероятности наступления события (в нашем случае БИМ) в зави­си­мос­ти от значений 11 независимых переменных.

На следующем этапе разработанная математическая модель была откалибрована на тестовой выборке с использованием метода ROC-анализа и показателя AUC. ROC-кривая отображает чувствительность и специ­фичность полученной модели, поскольку показывает зависимость количества верно классифицированных положительных примеров (истинно положительные) от количества неверно классифицированных отрицательных примеров (ложноотрицательные). ROC-кривая полученной модели представлена на рисунке 1.

Указанный график ROC-кривой модели образован при суммации ROC-кривых всех отобранных ФР.

Для настройки чувствительности модели было определено значение ошибок 1-го и 2-го рода, а также оптимальный порог отсечения. За ошибку 1-го рода принимали ложноотрицательный результат, а ошибку 2-го рода – ложноположительный. Для максимальной оценки правильности модели и интерпретации полученных данных был найден оптимальный порог отсечения, т.е. такое соотношение ошибок 1-го и 2-го рода, при котором риск пропустить БИМ был минимальным. Для данного объема выборки порог отсечения получился 0,3, т.к. при этом значении мы получаем максимальную сумму показателей чувствительности и специфичнос­ти. При этом значении порога отсечения риск принять человека, страдающего БИМ, за здорового достигал 9,38%. А риск диагностировать БИМ у больного СД2 без ИБС составлял 20,31%. Таким образом, специфичность модели, доля истинно отрицательных примеров в этой точке равна 79,69%.

Возвращаясь к графическому изображению ROC‑кривой модели, стоит отметить, что для идеального классификатора график ROC-кривой проходит через верхний левый угол, где доля истинно положительных случаев составляет 100% (идеальная чувствительность). Поэтому чем ближе кривая к верхнему левому углу графика, тем выше предсказательная способность модели. Чем ближе кривая расположена к диагональной прямой, тем менее эффективная модель, поскольку диагональная линия соответствует «бесполезному» классификатору, т.е. полной неразличимости двух классов.

Качество полученной модели было оценено математически с помощью показателя AUC. Теоретически AUC варьирует в диапазоне от 0 до 1,0, причем, чем выше этот показатель, тем качественнее модель [22, 23]. Показатель AUC модели при тестировании на контрольной выборке (п=192) составил 0,76, что характеризует качество модели как хорошее.

С помощью предлагаемого способа в ГЭЦ были обследованы 55 больных СД2. Согласно модели, у 32 пациентов была выявлена высокая вероятность наличия БИМ, из них у 24 человек (76%) диагноз был подтвержден по данным СМ ЭКГ/тредмил. Но, что еще более важно, при специфическом обследовании 23 больных, которые, согласно нашей модели, имели низкий риск наличия БИМ и, соответственно, не нуждались в дальнейшем обследовании, данная патология не была подтверждена ни в одном случае.

Таким образом, предложенный метод с высокой степенью достоверности позволяет предположить наличие БИМ у больных СД2 и, соответственно, стратифицировать пациентов по данной патологии, сформировав при этом группу повышенного риска для углубленного обследования сердечно-сосудистой системы.

Выводы

1. БИМ была диагностирована по данным СМ ЭКГ и нагрузочной пробы у пятой части всех обследованных пациентов с СД2 (19,53%).
2. Наибольшую предсказательную ценность в плане развития БИМ у больных СД2 имеют следующие факторы: пол, длительность заболевания СД2, отягощенная наследственность по ИБС, ОТ, уровни HbA1с, ХС ЛПВП, свободного тестостерона, выраженность дистальной полинейропатии и автономной нейропатии, наличие ДДЛЖ и ГЛЖ.
3. Разработана оригинальная модель хорошего ка­чест­ва, которая может быть использована в реальной клинической практике для отбора пациентов на целенаправленное обследование по выявлению БИМ с использованием стандартных методик.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.