Особенности поражения почек у больной сахарным диабетом 2 типа

Диабетическая нефропатия относится к поздним осложнениям сахарного диабета (СД), которое развивается, как правило, у больных с его длительным декомпенсированным течением [1]. Диабетическая нефропатия характеризуется особой формой поражения клубочков – диабетическим гломерулосклерозом. Наиболее часто встречается его узловая (или нодулярная) форма, которая до недавнего времени считалась патогномоничной для СД. Однако в последнее время нодулярный гломерулосклероз стали выявлять у пациентов, не страдающих СД. Спектр заболеваний, при которых описан узловой гломерулосклероз, достаточно широк и, помимо диабетической нефропатии, включает различные варианты гломерулонефритов (мезангикапиллярный I типа, криоглобулинемический, фибриллярный и иммунотактоидный), амилоидоз, неамилоидное отложение легких цепей иммуноглобулинов в почках и так называемый идиопатический нодулярный гломерулосклероз, ассоциированный с длительным стажем курения и артериальной гипертензии [2, 3, 4, 5]. Особые трудности в трактовке узлового гломерулосклероза возникают у больных с сочетанием нескольких его причин, что демонстрирует приводимое клиническое наблюдение.

Пациентка 45 лет, медсестра, относится к категории «злостных курильщиков» (индекс курения составляет 29 пачка/лет).

С детства на коже нижних конечностей определяется ливедо. В акушерском анамнезе – выкидыш на малом сроке беременности. Более десяти лет страдает синдромом Рейно. В 2001 году диагностирована хроническая обструктивная болезнь легких, которую расценили как результат длительного курения. В этот период при обследовании патологии со стороны почек не выявлено.

В 2006 году впервые отмечено появление отеков ног, лица. С марта 2007-го – умеренная артериальная гипертензия, тогда же впервые обнаружены: протеинурия более 4 г/л, микрогематурия, умеренное повышение уровня креатинина (до 1,6 мг/дл). Терапии не получала. В июле 2007 года впервые обследована в клинике им. Е.М. Тареева. Выявлены артериальная гипертензия с максимальным подъемом АД до 180/110 мм рт.ст., умеренно выраженный нефротический синдром (протеинурия 2,5 г/сут., альбумин 31 г/л), минимальная эритроцитурия. Уровень креатинина крови оставался нормальным, однако скорость клубочковой фильтрации составляла 49 мл/мин. Тогда же на основании впервые обнаруженной гипергликемии (уровень глюкозы крови 20 ммоль/л) диагностирован СД2.

Характер поражения почек был неясен. Возможность развития диабетической нефропатии представлялась маловероятной вследствие короткого анамнеза СД. Сочетание остронефритического и нефротического синдромов с большей вероятностью обосновывало диагноз хронического гломерулонефрита, для подтверждения которого планировалось выполнение биопсии почки. Однако из-за декомпенсации СД и развившегося в клинике обострения бронхо-легочной инфекции нефробиопсия была отложена. По тем же причинам решено было воздержаться от активной иммуносупрессивной терапии.

Кроме того, принимая во внимание отягощенный акушерский (выкидыш на малом сроке беременности) анамнез, в том числе и семейный (эклампсия со смертельным исходом у сестры), наследственную отягощенность по сосудистым катастрофам (инфаркты миокарда у отца в молодом возрасте), наличие ливедо и синдрома Рейно, был заподозрен первичный антифосфолипидный синдром (АФС). Выявление пятикратного увеличения уровня антител к кардиолипину позволило подтвердить это предположение. Антикоагулянты не назначались из-за отсутствия тромбозов и выявленного эрозивного поражения желудка.

В течение последующих шести месяцев в результате лечения гликлазидом достигнуто существенное снижение уровня гликемии. Проводилась нефропротективная терапия ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, позволившая стабилизировать АД на уровне 140/ 80 мм рт.ст.

К моменту повторной госпитализации в январе 2008 года нефротический синдром регрессировал, исчезла микрогематурия, гликозилированный гемоглобин оставался в пределах нормы. Однако, несмотря на явное улучшение состояния, отмечена тенденция к нарастанию уровня креатинина. Принимая во внимание сохраняющееся нарушение функции почек при уменьшении протеинурии и нормализации АД у больной с АФС, высказано предположение о развитии тромботической микроангиопатии (ТМА) как проявления нефропатии, ассоциированной с АФС. С другой стороны, учитывая выраженные коагуляционные нарушения (повышение уровней Д-димера, растворимых комплексов фибрина-мономера) в отсутствие артериальных и венозных тромбозов, отягощенный семейный анамнез, обсуждалась возможность сочетания АФС с генетической формой тромбофилии. При молекулярно-генетическом исследовании обнаружены гетерозиготные мутации генов β-цепи фибриногена (генотип GA) и ингибитора активатора плазминогена-1 (генотип 4G5G), что подтвердило наличие мультигенной тромбофилии, которая также могла внести свой вклад в развитие почечной ТМА. Для окончательной верификации диагноза пациентке была выполнена биопсия почки (рис. 1).

В биоптате почки при световой микроскопии выявлены признаки, характерные для диабетического гломерулосклероза. Все шесть-семь клубочков в состоянии частичного или тотального гломерулосклероза. В клубочках отмечается утолщение БМК, расширение мезангия с формированием долек, склероз сосудистых петель с образованием долек и множественных синехий со склерозированным наружным листком капсулы. Эпителий извитых канальцев – в состоянии белковой дистрофии и атрофии, просвет расширен, содержит белковые цилиндры. Диффузный склероз стромы – с очаговыми лимфоидными инфильтратами. Артериосклероз.

При электронной микроскопии, подтвердившей наличие диабетической нефропатии, кроме того, были обнаружены тромбы в просвете капилляров клубочка, что позволило диагностировать ТМА (рис. 2).

Результаты биопсии почки дали основание исключить диагноз представлявшегося наиболее вероятным хронического гломерулонефрита и избежать назначения преднизолона и цитостатиков, планировавшегося на начальном этапе обследования. Продолжена сахароснижающая и антигипертензивная терапия. Было начато лечение клексаном, через полтора месяца терапии отмечена нормализация уровня креатинина сыворотки и уменьшение протеинурии. В дальнейшем были проведены два курса сулодексида. До настоящего времени функция почек стабильна, креатинин крови не превышает 100 мкмоль/л, протеинурия менее 0,3 г/с.

Обсуждение

Таким образом, поражение почек у больной СД и первичным АФС с выявленным полиморфизмом генов ряда факторов свертывания крови (гетерозиготное носительство аллеля G β-цепи фибриногена и аллеля 4G PAI-1) было представлено сочетанием диабетической нефропатии и ТМА. Можно предположить, что рецидивы внутриклубочкового тромбоза, характерные для АФС-ассоциированной нефропатии (АФСН), могли ускорить развитие диабетического гломерулосклероза у пациентки с коротким анамнезом СД. Важная роль тромбоза капилляров клубочков в индукции гломерулосклероза при различных тромботических микроангиопатиях, в том числе у больных первичным АФС и вторичной АФСН при волчаночном нефрите, была продемонстрирована многими исследователями [6, 7, 8]. Точный механизм профиброгенного воздействия ТМА не установлен, однако можно предположить, что он обусловлен ишемией почек вследствие распространенного микротромбообразования, что ускоряет развитие склеротических процессов в клубочках, внегломерулярных сосудах и интерстиции.

Имеющуюся у представленной больной мультигенную тромбофилию, по-видимому, следует считать фактором, способствующим рецидивированию тромбозов в микроциркуляторном русле почек, что в свою очередь может привести к прогрессированию диабетического гломерулосклероза, как это было установлено у больных IgA-нефропатией, мембранозным нефритом, волчаночным нефритом [9, 10, 11].

Другим фактором, внесшим вклад в ускоренное развитие гломерулосклероза, по-видимому, является злостное курение, которое сегодня рассматривают как самостоятельный фактор риска почечной недостаточности при диабетической нефропатии у больных СД1 и СД2 [4, 12]. Кроме того, оказалось, что с курением ассоциировано развитие нодулярного гломерулосклероза у лиц, не страдающих СД [3, 4]. Воздействие курения на почки отличается многообразием и направлено на все структуры почечной паренхимы, включая клубочки, канальцы, интерстиций и сосуды. Длительное курение индуцирует развитие нефросклероза даже у лиц, не страдающих артериальной гипертонией и СД, и, как оказалось, может стать единственной причиной нарушения функции почек в отсутствие других почечных болезней [4, 13].

Основной мишенью токсических компонентов табачного дыма, по-видимому, являются эндотелиальные клетки капилляров клубочков и внутрипочечных сосудов более крупного калибра (междольковых артерий и артериол), повреждение которых у курильщиков установлено в ряде исследований [4, 12, 14]. В конечном итоге курение вызывает пролиферацию эндотелиальных и мезангиальных клеток клубочков, миоинтимальную пролиферацию и гиперплазию стенок артерий, накопление экстрацеллюлярного матрикса. Кроме того, курение индуцирует повышенную агрегацию тромбоцитов, что в сочетании с повреждением эндотелиальных клеток может вызвать активацию внутриклубочкового свертывания крови с развитием микротромбообразования.

Таким образом, изменения в ткани почек, обнаруживаемые у злостных курильщиков, к которым принадлежит и представленная больная, неспецифичны и могут напоминать гистологические признаки других нефропатий, так или иначе связанных с повреждением эндотелия, в том числе диабетического гломерулосклероза и тромботической микроангиопатии. Развитие у наблюдаемой пациентки нодулярного и глобального гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и артериосклероза при относительно коротком (около полутора лет) анамнезе нефропатии, по-видимому, можно объяснить сочетанием нескольких факторов, действующих однонаправлено (СД, протромботическое состояние вследствие сочетания приобретенной и наследственной тромбофилии, злостное курение), причем выделить основной из них в данной ситуации крайне затруднительно (рис. 3).