Возможно ли безопасное достижение целевого уровня гликированного гемоглобина при интенсивном режиме сахароснижающей терапии (по результатам исследования ADVANCE)

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных сахарным диабетом (СД), преимущественно за счет пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). В настоящее время, по данным IDF (International Diabetes Federation), только по обращаемости во всем мире насчитывается более 285 млн больных СД, а к 2030 г. прогнозируется, что их количество достигнет 438 млн человек, в основном за счет больных СД2 [1]. Данные пациенты на момент верификации диагноза, как правило, уже имеют диабетические осложнения, прежде всего макроангиопатии. Быстрый рост распространенности СД (особенно СД2), высокая социальная и экономическая значимость заболевания определяют необходимость создания национальных программ борьбы с СД.

Основным вопросом диабетологии является определение роли интенсификации сахароснижающей терапии в предотвращении сосудистых осложнений. Полученные к настоящему времени данные убедительно свидетельствуют о том, что у пациентов с СД2 риски как микро-, так и макрососудистых осложнений независимым образом ассоциируются с уровнем гликированного гемоглобина [2, 3]. Эти данные были подтверждены при метаанализе данных клинических рандомизированных исследований [4, 5]. Определение аналогичной обратной зависимости было одной из задач крупномасштабного рандомизированного контролируемого исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release (MR) Controlled Evaluation), призванного изучить влияние интенсивных режимов гипотензивной и сахароснижающей терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 [6].

В исследовании ADVANCE сравнивали эффекты интенсивного контроля гликемии, основанного на гликлазиде модифицированного высвобождения (МВ) и направленного на достижение целевого уровня HbA1c≤6,5%, со стандартным контролем гликемии в соответствии с местными или нацио­нальными рекомендациями. В исследовании участвовали 11 140 пациентов с СД2. Как уже сообщалось, интенсивный контроль гликемии снижал риск первичной комбинированной конечной точки (макро- и микрососудистые осложнения) на 10%, главным образом, за счет значительного снижения риска развития диабетической нефропатии (ДН) на 21% [7]. Кроме того, отмечалась тенденция к снижению рисков основных сосудистых событий (6%), смерти от любых причин (7%) и сердечно-сосудис­той смерти (12%). В группе интенсивного контроля гликемии с назначением гликлазида МВ средний уровень HbA1c снизился до 7,0% через 6 мес лечения и до 6,5% через 36 мес и сохранялся на этом уровне до конца периода наблюдения [7]. В группе стандартного контроля гликемии средний уровень гликированного гемоглобина HbA1c составил 7,5% на исходном этапе, снизился до 7,3% через 6 мес лечения и также сохранялся на этом уровне до конца периода наблюдения. В группе интенсивного контроля гликемии снижение концентрации глюкозы достигалось с помощью распространенной на практике схемы поэтапного подключения к терапии пероральных сахароснижающих средств и, в конечном итоге – базального инсулина. В конце 5-летнего периода наблюдения инсулин получали 40% лиц группы с интенсивным контролем гликемии [7].

Цель настоящего исследования – изучение эффективности интенсивного контроля гликемии с помощью гликлазида МВ в снижении уровня HbA1c у пациентов с СД2 с различными клиническими характеристиками на начальном этапе в рамках исследования ADVANCE.

Материалы и методы

В исследование было рандомизировано 11 140 пациентов из 215 центров 20 стран мира с СД2 в возрасте 55 лет и старше, имевших один или несколько факторов сердечно-сосудистого риска. В исследование не включали пациентов, нуждавшихся в регулярных инъекциях инсулина. Пациенты, удовлетворявшие критериям включения, были распределены случайным методом на две группы – с интенсивным режимом контроля гликемии, основанным на применении гликлазида МВ, либо стандартным контролем гликемии в соответствии с местными, региональными или национальными рекомендациями, а также еще на две группы – с применением фиксированной комбинации периндоприла и индапамида (4 мг/1,25 мг) или плацебо после 6 нед вводной фазы. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами учас­твующих центров. Все участники подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Пациенты в группе интенсивного контроля гликемии обследовались через 2 нед после рандомизации, через 1-4, 6 месяцев и затем каждые 3 мес. Пациенты в группе стандартного контроля гликемии обследовались через 3, 4 и 6 мес после рандомизации, и затем каждые 6 мес. Во время визитов (одинаковых для пациентов обеих групп, по крайней мере, визитов с интервалом 6 мес) собирали информацию об уровнях артериального давления, массе тела, HbA1c, возникновении регистрируемых в исследовании исходов и нежелательных явлениях. Все лабораторные измерения проводили в местных лабораториях, и каждое измерение гликированного гемоглобина было стандартизированным в соответствии с описанным ранее методом [7]. Критерием развития гипогликемии являлось содержание глюкозы в крови менее 2,8 ммоль/л в сочетании с типичными симптомами и признаками гипогликемии и при отсутствии другой очевидной причины такого снижения. Если у пациента возникала транзиторная дисфункция центральной нервной системы, при которой требовалось вмешательство другого человека, то такое состояние считали эпизодом тяжелой гипогликемии.

Все 11 140 пациентов, рандомизированных в группы с интенсивным (n=5571) или стандартным контролем гликемии (n=5569), были включены в исследование с целью оценки эффективности лечения по таким критериям, как абсолютное изменение содержания HbA1c (разница между последним и первым значениями в периоде рандомизации), достигнутый уровень HbA1c и процент пациентов, у которых были достигнуты целевые уровни HbA1c <7,0%, <6,5% или <6,0% в конце периода наблюдения (медиана 5 лет). Эффективность лечения также оценивали в подгруппах пациентов, сформированных в зависимости от возраста, пола, длительности диабета, индекса массы тела (ИМТ), уровня HbA1c и приема сахароснижающих средств на исходном этапе (только диета, монотерапия или комбинированная терапия двумя или более пероральными сахароснижающими препаратами). Для оценки влияния ряда факторов начального этапа, таких как возраст, длительность диабета, инфаркт миокарда в анамнезе, ИМТ и уровень HbA1c, использовали простые модели линейной или многофакторной регрессии.

Результаты

Характеристики участников исследования, включая данные на начальном этапе, представлены в таблице 1. В группах интенсивного и стандартного контроля гликемии было 5571 и 5569 участников соответственно, которые закончили период наблюдения с медианой 5 лет.

В конце периода наблюдения целевые уровни HbA1c<7,0% и <6,5% в группе интенсивного контроля гликемии были достигнуты у 81% и 65% пациентов, тогда как в группе стандартного контроля гликемии – всего у 50% и 29% пациентов соответственно.

Изменения средних уровней HbA1c за период от первого до заключительного визита в каждой из групп гликемического контроля показаны в таблице 2 и на рисунке 1 для подгрупп, определенных в зависимости от возраста, пола, длительности диабета, ИМТ и HbA1c на исходном этапе.

Основным определяющим фактором снижения уровней HbA1c во время исследования в группах интенсивного контроля гликемии являлся уровень гликированного гемоглобина на начальном этапе. У пациентов с исходными уровнями HbA1c>10% величина снижения этого показателя была значительной, тогда как у пациентов с исходными уровнями HbA1c<7% изменения были минимальными (рис. 2).

При интенсивном контроле гликемии снижение уровней HbA1c было более выраженным, чем при стандартном контроле гликемии во всех подгруппах, различавшихся по возрасту, полу, длительности диабета, ИМТ (табл. 2) и исходному уровню HbA1c (рис. 1).

После многофакторной поправки были выявлены независимые предикторы изменения уровня HbA1c в группе с интенсивным контролем гликемии, основанным на применении гликлазида МВ. Таковыми оказались исходный уровень HbA1c, длительность диабета и ИМТ (p<0,001).

На момент начала исследования уровень HbA1c был наименьшим в группе пациентов с использованием только диетотерапии, промежуточным у пациентов, принимавших один пероральный сахароснижающий препарат, и наибольшим у пациентов, получавших два или более пероральных сахароснижающих препарата (рис. 2а). Во всех этих группах средний уровень HbA1c постепенно и непрерывно снижался с течением времени и составил на момент завершения исследования 6,3%, 6,4% и 6,7% соответственно (рис. 2a). Похожие тенденции наблюдались у пациентов, которые оставались только на гликлазиде МВ, на комбинированной пероральной терапии либо получали пероральные сахароснижающие препараты в сочетании с инсулином.

В течение исследования дозу гликлазида МВ постепенно увеличивали методом титрования. К концу исследования более 70% участников принимали гликлазид МВ в максимальной рекомендуемой дозе 120 мг в сутки (рис. 2b).

Малые эпизоды гипогликемии были более частыми у пациентов с интенсивным контролем гликемии (12 случаев на 1000 пациентов в год), чем у лиц со стандартным контролем гликемии (9 на 1000 пациентов в год). Эпизоды тяжелой гипогликемии, по определению требовавшие постороннего вмешательства, были редкими. В общей группе из 11 140 рандомизированных пациентов эпизоды тяжелой гипогликемии отмечались всего у 231 пациента: 150 в группе интенсивного контроля гликемии и 81 в группе стандартного контроля гликемии. Частота зарегистрированных нежелательных явлений составила 0,07 на 1000 пациентов в год в группе интенсивного контроля гликемии и 0,04 на 1000 пациентов в год в группе стандартного контроля гликемии.

Средние различия по массе тела между измерениями на финальном и исходном визитах представлены на рисунке 4. За 5-летний период наблюдения в группе с интенсивным режимом контроля гликемии, основанным на применении гликлазида МВ, средняя масса тела практически не изменилась – прибавка составила всего 0,1 кг (рис. 3а, 3b), тогда как в группе стандартного контроля гликемии отмечалось снижение массы тела на 0,8 мг. Эти изменения отражали уменьшение массы тела у пациентов с ИМТ в диапазоне избыточной массы или ожирения (рис. 3b). В целом, у пациентов с ИМТ более 25 кг/м2 прибавки массы тела не отмечалось как при интенсивном, так и при стандартном контроле гликемии.

Изменения средней массы тела в зависимости от использования тиазолидиндионов (глитазонов) и инсулина на фоне всех остальных сахароснижающих средств в течение периода исследования показаны на рисунке 3с. Наибольшая прибавка массы тела наблюдалась у лиц, получавших глитазоны и инсулин в течение периода наблюдения, тогда как у тех, кто их не получал (большинство, как видно в таблице 1) в действительности масса тела снизилась.

Обсуждение

В исследовании ADVANCE режим контроля гликемии, основанный на применении гликлазида МВ, оказался весьма эффективным в снижении уровня HbA1c как в общей группе с интенсивным лечением (достижение среднего HbA1c 6,5% в конце периода наблюдения), так и в широком спектре подгрупп, определенных в зависимости от исходных характеристик – возраста, пола, ИМТ и длительности диабета. Интенсивный режим контроля гликемии, основанный на применении гликлазида МВ, позволил эффективно снизить уровень HbA1c при любом исходном значении этого показателя выше 7%. После многофакторной поправки, значимыми независимыми предикторами изменения уровня HbA1c оказались следующие исходные показатели: длительность течения диабета, ИМТ и HbA1c, причем последний показатель был определенно наиболее значимым детерминирующим фактором, т.к. наибольшее снижение HbA1c было достигнуто в подгруппе пациентов с наиболее высоким исходным уровнем HbA1c. Следует отметить, что в группе интенсивного контроля гликемии целевые уровни HbA1c ≤7% и ≤6,5% были достигнуты более чем у 80% и 60% пациентов соответственно, тогда как в группе стандартного контроля гликемии – всего у 50% и 29% пациентов.

Наблюдательные исследования предоставили наглядные доказательства связи высокого уровня HbA1c с риском развития как макрососудистых, так и микрососудистых осложнений диабета [2–5]. Несмотря на продолжающиеся дискуссии по поводу важности снижения HbA1c с целью профилактики макрососудистого заболевания, многими признается, что такой подход имеет важнейшее значение в профилактике микрососудистых осложнений [7–10]. Тем не менее, результаты недавно проведенных метаанализов клинических исследований у пациентов с СД2 свидетельствуют о том, что снижение уровня HbA1c позволяет достичь небольшого снижения риска, примерно на 9%, для макрососудистых событий, хотя и более выраженного снижения риска развития инфаркта миокарда – на 15% [11, 12]. Таким образом, эффективный контроль гликемии и снижение уровня HbA1c играют критическую роль в профилактике сосудистых заболеваний при СД2.

Проведенный анализ подтверждает снижение уровня HbA1c в общей группе с интенсивным контролем гликемии, основанным на приеме гликлазида МВ, у широкого ряда категорий пациентов с СД2, включенных в исследование ADVANCE, из 20 стран Европы, Азии, Северной Америки и Австралии.

Активность пациентов с СД2 и медицинских работников, нацеленных на достижение оптимального контроля гликемии, часто сдерживается опасениями по поводу возможной гипогликемии и прибавки массы тела при более интенсивном контроле глюкозы в крови. Представленные доказательства наглядно демонстрируют, что при пошаговом и постепенно нарастающем режиме контроля гликемии, который использовался в исследовании ADVANCE и был основан на постепенном титровании дозы гликлазида МВ с целью достижения оптимальной дозы, поэтапном подключении других сахароснижающих средств (при необходимости), интенсивный контроль гликемии может быть достигнут с очень приемлемыми уровнями гипогликемии и, в целом, без прибавки массы тела. Учитывая полученные данные о 70% больных, принимавших гликлазид МВ в максимальной дозе (120%) с эффективным контролем гликемии, создана новая форма гликлазида МВ (Диабетон МВ) 60 мг в одной таблетке. Это позволит упростить процедуру тит­рования дозы и достижения целевого уровня контроля гликемии в повседневной практике.

Одной из особенностей режима лечения, применявшегося в исследовании ADVANCE, была прогрессивная, основанная на практике схема с постепенным усилением терапии с течением времени, которая противопоставляется более агрессивному и быстрому введению множества сахароснижающих средств в двух других крупных, недавно завершенных исследованиях, в которых отмечались значительно более высокая частота развития тяжелой гипогликемии и весьма существенная прибавка массы тела [9, 11, 13].

Другие опасения связаны с перспективой постепенного развития недостаточности или истощения β-клеток при длительном течении заболевания [10]. Следует отметить, что в исследовании ADVANCE хороший контроль HbA1c, достигнутый с помощью режима лечения, основанного на применении гликлазида МВ, сохранялся у пациентов на протяжении всего периода наблюдения, несмотря на то, что средняя продолжительность диабета у них составляла 8 лет до рандомизации, а период наблюдения составил 5 лет (рис. 3a).

Проведенное исследование свидетельствует о том, что интенсивный режим контроля гликемии, использовавшийся в исследовании ADVANCE, основанный на применении производного сульфонилмочевины, гликлазида МВ, был эффективным в снижении и поддержании HbA1c на удовлетворительном уровне как в общей группе, так и во всех изученных категориях пациентов. Удовлетворительный уровень HbA1c, достигнутый с помощью этого режима лечения и составивший, в среднем, 6,5% за последние 2-3 года периода наблюдения, определял выраженные благоприятные эффекты лечения в виде снижения риска развития или прогрессирования нефропатии на 21% и риска первичной комбинированной конечной точки (развитие всех макро- и микрососудистых заболеваний) на 10% [7].

Таким образом, результаты исследования ADVANCE укреп­ляют уверенность врачей в необходимости и возможности безопасной и эффективной стратегии постепенного достижения целевого гликемического контроля и открывают перспективы для предупреждения сосудистых осложнений СД.

Какие-либо конфликты интересов, имеющие отношение к этой работе, отсутствуют.