Липогипертрофии у больных, получающих инсулинотерапию: современное состояние проблемы

В 1910 г. сэр Edward Albert Sharpey-Schafer предположил, что сахарный диабет (СД) вызван недостаточностью химического вещества, выделяемого островками Лангерганса в поджелудочной железе. Он назвал это вещество инсулином, от латинского insula, что означает остров. Эндокринная функция поджелудочной железы и роль инсулина в развитии СД были подтверждены в 1921 г. Frederick G. Banting и Charles Best. Они очистили инсулин, выделенный из поджелудочной железы крупного рогатого скота, и применили его для лечения первых больных в 1922 г. Вскоре началось производство инсулина в промышленных масштабах [1].

После внедрения инсулина в клиническую практику было замечено, что частые инъекции в одни и те же участки кожи могут приводить к уплотнению подкожной жировой клетчатки, получившему название «липогипертрофия» [2]. Это достаточно частый побочный эффект подкожной инсулинотерапии, возникающий у более 50% пациентов с СД 1 типа (СД1). Липогипертрофии (ЛГ) могут обнаруживаться в любом возрасте, при любой длительности инсулинотерапии, в любом месте, куда делается инъекция инсулина и быть любых размеров. Масштаб проблемы в 1996 г. попытались оценить Hauner H., Stockamp B. и Haastert B. В исследовании «Prevalence of lipohypertrophy in insulin-treated diabetic patients and predisposing factors» они определили частоту встречаемости инсулин-индуцированных ЛГ в местах инъекций у 223 пациентов с СД1 и у 56 пациентов с СД 2 типа (СД2). Клинические признаки ЛГ были выявлены у 64 (28,7%) больных с СД1 и лишь у 2 (3,6%) человек с СД2. У каждого второго пациента, страдающего СД1, ЛГ возникали в течение 2 лет после начала инсулинотерапии. Более того, ими впервые были определены факторы риска развития ЛГ. Hauner H., Stockamp B. и Haastert B. отнесли к ним молодой возраст, низкий индекс массы тела и редкую смену мест инъекции инсулина [3]. Спустя 2 года Saez-de Ibarra L., Gallego F. продолжили изучение данной проблемы и попытались соотнести наличие ЛГ у пациентов, получающих инсулин, с клиническими проявлениями, а также факторами риска их развития. В исследование «Factors related to lipohypertrophy in insulintreated diabetic patients: role of educational intervention» было включено 125 больных с длительностью инсулинотерапии не менее 1 года. У них оценивали клинические признаки, лабораторные показатели, режим инсулинотерапии, а также места инъекций и частоту их смены. По результатам исследования были установлены такие факторы риска развития ЛГ, как женский пол, СД1, повышенный индекс массы тела и отсутствие смены мест инъекций. Как оказалось, 78,7% пациентов знают о необходимости ротаций мест введения инсулина, однако только 22,7% больных делают это. Именно у них реже встречались ЛГ и был наиболее стабильный уровень глюкозы крови [4].

В 2007 г. Vardar B. и Kizilci S. продолжили изучение этой проблемы. В работе «Incidence of lipohypertrophy in diabetic patients and a study of influencing factors» они исследовали как вероятность возникновения ЛГ у пациентов с СД, так и факторы риска их развития. Для этого были обследованы 215 больных СД с длительностью инсулинотерапии не менее 2 лет. Им проводили осмотр и пальпацию мест ЛГ. В результате этого ЛГ были выявлены у 48,8% больных. Было достоверно установлено, что их развитие зависит от уровня знаний пациентов, час­тоты смены игл и мест введения инсулина, а также количества инъекций в день [5].

Несмотря на то, что некоторые факторы риска развития ЛГ достаточно изучены, патогенез их возникновения остается неясным. Jermendy G., Naґdas J. и Saґpi Z. предположили, что под действием кристаллов инсулина происходит локальная иммунная реакция, в ответ на воспаление начинается местная гиперпродукция фактора некроза опухоли α (TNF‑α) из макрофагов, что, в свою очередь, приводит к нарушению дифференцировки адипоцитов и развитию ЛГ [6]. Еще одно звено патогенеза было изучено Raile K. и соавт. В работе «Insulin antibodies are associated with lipoatrophy but also with lipohypertrophy in children and adolescents with type 1 diabetes» они оценили иммунологические факторы, связанные с ЛГ. В исследование вошли 112 детей и взрослых с СД1. У всех были определены антитела к инсулину (IA) или β-клеткам (IA-2 или GAD). И, как оказалось, повышенный титр антител к инсулину достоверно чаще встречался при наличии у пациента ЛГ. Эти данные позволили предположить, что аутоиммунный феномен играет немаловажную роль в развитии ЛГ [7].

На настоящий момент точно установлено, что абсорбция инсулина из участков ЛГ происходит неконтролируемо [8]. Впервые это было продемонстрировано Young R.J., Hannan W.J. и соавт. еще в 1984 г. В исследовании «Diabetic lipohypertrophy delays insulin absorption» они изучили влияние наличия ЛГ в мес­тах инъекций на всасывание инсулина у 12 пациентов с СД1. Ими было продемонстрировано, что абсорбция I125‑инсулина, меченого I125 из ЛГ была достоверно ниже в сравнении с неизмененными местами подкожно-жировой клетчатки, и эта разница была статистически значимой [9]. Похожие данные были получены в 1990 г. Thow J.C., Johnson A.B., Marsden S., Taylor R. и Home P.D. В их исследовании «Morpho­logy of palpably abnormal injection sites and effects on absorption of isophane (NPH) insulin» у 10 пациентов с СД проконтролировали всасывание инсулина НПХ из пальпаторно патологических мест инъекций. При этом в течение 2 недель проводился контроль мест инъекций в сравнении со здоровой тканью посредством УЗИ. Согласно полученным результатам, контроль глюкозы крови был эффективнее на 22% при инъекциях в местах без ЛГ. Но еще одним интересным открытием стало то, что толщина подкожно-жировой клетчатки по данным УЗИ, а не пальпации, в местах ЛГ была достоверно больше, чем в местах без патологических изменений [10].

Очевидно, что в клинической практике ЛГ играют важную роль. Патологически измененная подкожно-жировая клетчатка, за счет нарушения всасывания инсулина, становится непригодной для инъекций. Учитывая ограниченное количество зон, доступных для инсулинотерапии (наружная поверхность плеч, передняя поверхность живота, передняя поверхность бедер и ягодицы), потеря даже нескольких участков доставляет немало трудностей в контроле уровня глюкозы крови. Ранее такие места можно легко было определить при визуальном осмотре либо при пальпации мест инъекций. Однако на сегодняшний день возникли сложности в верификации патологических участков ЛГ. Они заключаются в том, что внешние проявления, связанные с развитием ЛГ, претерпели c сильные изменения и практически не видны невооруженным глазом, вероятно, из-за более высокого качества современных инсулинов и повышения его концентрации [11].

Нами было замечено, что у пациентов, находящихся на инсулинотерапии, достигших целевых уровней гликемии, периодически происходит подъем уровня глюкозы крови без видимых на то причин. При анализе ситуации обратило на себя внимание то, что в дни, когда возникала гипергликемия, пациенты меняли места инъекций инсулина. При осмот­ре мест инъекций у них не было обнаружено как видимых, так и пальпаторных признаков ЛГ. Принимая во внимание результаты, полученные Thow J.C. и соавт., мы предположили, что у наших больных могут иметь место ЛГ, но они не выявляются обычным путем. Этим пациентам было проведено сравнительное УЗИ подкожно-жировой клетчатки всех возможных мест инъекций и мест, куда инъекции никогда не производились. В зонах, из которых отмечалось снижение всасывания инсулина, лоцировались округлые аваскулярные образования, различных размеров, без капсулы, гиперэхогенные гомогенные по структуре (рис. 1). Над некоторыми из них имело место утолщение эпидермиса и дермы. В остальных же местах подкожно-жировая клетчатка была нормальной структуры. Нами была выдвинута гипотеза о возможности выявления ЛГ с помощью УЗИ подкожно-жировой клетчатки. Этот метод был выбран как неинвазивный и широкодоступный. С целью подтверждения этой гипотезы в Ростовском-на-Дону городском эндокринологическом центре МЛПУЗ «Городская больница №4» нами было проведено обследование 50 больных с СД1, находящихся на инсулинотерапии. Длительность заболевания – от 3 месяцев до 27 лет, возраст больных – от 20 до 53 лет, из них 32% – женщины и 68% – мужчины. Всем пациентам пальпаторно обследовали места инъекций. Согласно полученным результатам, у 42 больных патологически измененных участков выявлено не было, и только у 8 пациентов были пальпаторно обнаружены участки ЛГ. Далее всем больным, включая и 42 пациента, у которых не было обнаружено клинически ЛГ, было проведено УЗИ подкожно-жировой клетчатки мест инъекций. У 8 больных с клиническими признаками ЛГ с помощью УЗИ диагноз был подтвержден. В то же время у 33 пациентов при отсутствии клинических изменений с помощью обсуждаемого метода были выявлены участки измененной подкожно-жировой клет чатки, расцененные нами как ЛГ, и только у 9 пациентов патологических изменений выявлено не было. С больными была проведена беседа, и были указаны места, разрешенные для инъекций инсулина. У пациентов, которые соблюдали рекомендации и вводили инсулин только в указанные в рекомендациях участки, отмечалась компенсация СД. Следует также отметить, что исключение из использования для инъекций инсулина измененных участков позволило уменьшить дозу вводимого инсулина практически у всех больных на 20–40%.

В качестве клинического примера приводится следующее наблюдение: пациентка С., 19 лет, обратилась в Ростовский-на-Дону городской эндокринологический центр МЛПУЗ «Городская больница №4» с жалобами на жажду, сухость во рту, учащенное мочеиспускание, резкие перепады глюкозы крови от 3 ммоль/л до 24 ммоль/л. Диагноз: «Сахарный диабет 1 типа, тяжелая форма», осложнения: «Диабетическая дистальная полинейропатия, сенсорная форма. Диабетическая непролиферативная ретинопатия. Диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии, ХБП II ст.». Из анамнеза известно, что больная страдает СД в течение 6 лет, находится на инсулинотерапии в базис-болюсном режиме, инсулин вводит при помощи шприцев-ручек с длиной игл 5 мм в живот и плечи, под углом 90°, смена игл ежедневная. При поступлении суточная доза инсулина достигала 82 Ед: Новорапид перед завтраком 12 Ед, перед обедом 14 Ед, перед ужином 12 Ед, Левемир утром 22 Ед, вечером 22 Ед. На фоне такой терапии гликированный гемоглобин был 11,8%, что свидетельствовало о явной декомпенсации СД. В стационаре при объективном обследовании как видимых, так и пальпаторных признаков ЛГ обнаружено не было (рис. 2). Пациентке было проведено УЗИ подкожно-жировой клетчатки мест введения инсулина. На наружной поверхности плеч лоцировались множественные гиперэхогенные, гомогенные, аваскулярные, округлые образования различных размеров без капсулы (рис. 3), которые были расценены нами как участки ЛГ. В результате смены мест инъекций суточная доза инсулина была уменьшена до 42 Ед: Новорапид перед зав­траком 6 Ед, перед обедом 8 Ед, перед ужином 6Ед и Левемир утром 13 Ед, вечером 13 Ед. На этом фоне были достигнуты целевые уровни гликемии.

Таким образом, на сегодняшний день проблема ЛГ не только не утратила своей актуальности, но и видоизменилась. На наш взгляд, сложилась парадоксальная ситуация. С одной стороны, мы имеем доказанные факторы риска развития ЛГ, известны также некоторые звенья патогенеза ЛГ, мы имеем современные очищенные высококонцентрированные инсулины, достаточно широко проводится обучение больных СД. С другой стороны, проведенный нами анализ частоты смены мест инъекций, частоты смены игл показывает, что, несмотря на осведомленность, пациенты не соблюдают необходимые правила. Так, подавляющее большинство пациентов меняют иглы 1 раз за 10 инъекций, ни один больной не менял иглы после каждой инъекции. Возможно, это связано с тем, что сам вид ЛГ изменился и в большинстве случаев ЛГ не видны невооруженным глазом, что приводит к созданию иллюзии о благополучии. Нам видится решение проблемы следующим образом: во-первых, необходимо проводить контролируемое обучение правильной технике инсулинотерапии. Во-вторых, следует мотивировать больных на регулярное чередование мест инъекций, а также смену иглы после каждой инъекции инсулина. В-третьих, проводить УЗИ подкожно-жировой клетчатки всем пациентам, получающим инсулинотерапию, для выявления патологических участков подкожно-жировой клетчатки.