Влияние диабетической автономной нейропатии на ремоделирование миокарда при сахарном диабете 1 типа

Ряд завершившихся исследований продемонстрировал определяющую роль сердечно-сосудистых осложнений в продолжительности жизни пациентов с сахарным диабетом (СД) [1–3]. Сформировалось представление о СД как о сердечно-сосудистом заболевании, при котором риск неблагоприятных исходов выше, чем при ИБС [4–6]. Одним из факторов, влияющих на высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, является диабетическая автономная нейропатия (ДАН). Хотя механизмы и степень влияния вегетативных нарушений на течение других хронических осложнений СД остаются предметом дискуссий, выявлены многочисленные взаимосвязи между ДАН и снижением толерантности к физическим нагрузкам, безболевой ишемией миокарда, увеличением интервала QT, провоцирующим жизнеопасные аритмии [7–9]. В качестве независимого фактора риска неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза рассматривают гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ), которая может развиваться на фоне ДАН. Однако вопрос о взаимоотношениях ДАН и ремоделирования миокарда остается открытым. В литературе большинство работ посвящено ГЛЖ при СД 2 типа (СД2), и лишь некоторые авторы указывают на возможность изменения структуры миокарда при различной длительности СД 1 типа (СД1) [10, 11]. При этом, признавая значимую роль артериальной гипертензии в развитии ГЛЖ при СД, некоторые авторы сообщают о случаях структурных нарушений миокарда, не связанных с гипертонией, ишемией миокарда, клапанными нарушениями [12–14].

Цель работы заключалась в изучении вклада кардиоваскулярной формы ДАН в развитие ремоделирования миокарда у больных СД1.

Материалы и методы

Обследовано 78 пациентов (30 мужчин и 48 женщин), больных СД1, госпитализированных в эндокринное отделение Государственной Новосибирской областной клинической больницы. Средний возраст больных составил 28,9±8,3 лет, длительность диабета 9,7±7,5 лет. Большинство больных находились в состоянии декомпенсации (уровень HbA1c 11,1±2,7%, среднесуточная гликемия колебалась от 4,5 до 19,4 ммоль/л, составляя в среднем 9,7±3,2 ммоль/л). Пациенты имели нормальную массу тела (ИМТ 22,9±3,2 кг/м2), показатели липидного спектра (холестерин 4,8±1,4 ммоль/л, триглицериды 1,53±0,81 ммоль/л). Всем больным проводилась инсулинотерапия по интенсифицированной схеме, среднесуточная доза инсулина составила 40,1±11,9 Ед (0,6±0,2 Ед/кг). Диагностику ДАН осуществляли на основании стандартных ЭКГ-тестов (проба Вальсальвы, проба с глубоким дыханием). В зависимости от выраженности поражения вегетативной нервной системы по результатам стандартных проб больные были разделены на группы: в первую (ДАН0) вошли 20 пациентов без ДАН, во вторую (ДАН1) – 40 пациентов с начальными проявлениями ДАН1 (2 пограничных или 1 положительный результат), в третью – 18 больных с выраженной вегетативной нейропатией (2 положительных результата – ДАН2). Выделенные группы больных были сопоставимы по полу, возрасту и степени компенсации углеводного обмена. Пациенты в группе ДАН2 отличались большей длительностью заболевания, более низким уровнем гемоглобина и более высокой протеинурией. Сравнительная характеристика групп представлена в таблице 1.

Эхокардиографию проводили в М-режиме на аппарате «MEGAS» фирмы «Esaote S.p.A.» (Италия) импульсными датчиками 3,5 МГц в положении больного лежа на левом боку. Измеряли толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки (ЗС) ЛЖ в диастолу, конечный диастолический размер (КДР) и конечный систолический размер ЛЖ (КСР). Массу миокарда (ММ) рассчитывали по формуле R.V. Devereux и соавт.: ММ=1,04×([КДР+ЗС+МЖП]3 – КДР3) – 13,6 г. Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) определяли как отношение массы миокарда к площади поверхности тела. Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали как отношение (МЖП+ЗС)/КДР. ГЛЖ диагностировали при ИММ 134 г/м2 и более у мужчин и 110 г/м2 и более у женщин. Нормальной геометрией считали ОТС≤0,45 при нормальном ИММ, концентрическое ремоделирование диагностировали при ОТС>0,45 и нормальном ИММ, концентрическую ГЛЖ – при ОТС>0,45 и увеличенном ИММ, эксцентрическую ГЛЖ – при ОТС <0,45 и увеличенном ИММ.

Статистический анализ проводили с применением программы STATISTICA 6.0. Данные представлены в виде M±SD, сравнение показателей осуществляли по критерию Манна-Уитни, относительные величины сравнивали с помощью критерия χ2.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты и их обсуждение

Известно, что масса миокарда различается у мужчин и женщин. В связи с этим, а также в связи с задачей исследования структурные параметры миокарда анализировались в зависимости от пола и выраженности ДАН. При анализе параметров ЭхоКГ было установлено, что у женщин группы ДАН2 значения показателей ЗС, МЖП, ММ, ИММ и ОТС были выше по сравнению с другими группами больных (табл. 2), при этом различия для МЖП и ОТС достигали уровня статистической значимости. В группе мужчин выявленные тенденции отмечены для ЗС, ОТС и ИММЛЖ, различия были недостоверны.

При комплексной оценке структуры миокарда были выявлены следующие изменения: концентрическое ремоделирование ЛЖ было обнаружено у трех больных с ДАН0 и у одного больного в группах ДАН1 и ДАН2. Концентрическая гипертрофия миокарда определялась у 2 больных с ДАН1 и 3 больных с ДАН2. Эксцентрическая ГЛЖ выявлена у одного больного с ДАН0, у 4 – с ДАН1 и ДАН2 (рис. 1). Частота ГЛЖ составила 5,9%, 15% и 43,8% в группах ДАН0, ДАН1 и ДАН2 соответственно (χ2=7,8, р=0,02). Концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ наблюдались в равном числе случаев.

Считается, что геометрическая форма гипертрофии ЛЖ влияет на развитие дисфункции левого желудочка и ее прогрессирование. При концентрическом варианте гипертрофии увеличивается толщина стенок сердца, в результате чего возрастает отношение толщина стенки/диаметр полости ЛЖ (показатель ОТС). Установлено, что основную роль в формировании концентрической ГЛЖ играет АГ и связанная с ней перегрузка давлением, а также тахикардия. В исследовании Schillaci с соавт. [15] было показано, что ОТС наибольшим образом коррелирует со снижением укорочения середины нижней стенки ЛЖ, указывая на то, что систолическая дисфункция больше ассоциируется с концентрической гипертрофией.

У части обследованных пациентов развилась эксцентрическая ГЛЖ. При данном типе гипертрофии одновременно с увеличением толщины стенок увеличивается полость ЛЖ. При этом ОТС существенно не меняется. Считается, что в развитии эксцентрической ГЛЖ основную роль играет гиперволемия. Можно предположить, что формированию данного вида гипертрофии у больных с СД способствует почечная задержка натрия и воды, например, при передозировке инсулина, выраженной диабетической нефропатии с нарушением функции почек. Тем не менее, в нашем исследовании подобных пациентов не было (средняя суточная доза инсулина составляла 0,6±0,2 Ед/кг, больные с тяжелой нефропатией не включались в исследование).

Таким образом, проведенное исследование показало взаимосвязь нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма с изменением структурных параметров ЛЖ. Частота изменения геометрии сердца была выше в группе больных ДАН2.

Был проведен анализ частоты гипертрофии с учетом пола. Среди мужчин ГЛЖ встречалась в группе ДАН0 у 16,7% больных, в группе ДАН1 у 18,8% и в группе ДАН2 у 50% больных (χ2=2,6, р=0,28). Среди женщин в группе ДАН0 ГЛЖ не зарегистрирована. Частота ГЛЖ в группе ДАН1 составила 12,5% и в группе ДАН2 41,7% (χ2=9,5, р=0,008). Таким образом, независимо от пола частота развития ГЛЖ нарастала с тяжестью поражения автономной нервной системы.

В целом у пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ были зафиксированы более высокие цифры офисного САД и ДАД, частоты пульса, показателей липидного обмена (табл. 3).

Достоверных различий ИМТ, уровня гликемии, дозы инсулина, суточной протеинурии не отмечено. Уровень гемоглобина у больных с ГЛЖ был несколько ниже, чем у пациентов с нормальными структурными параметрами ЛЖ, однако, эти различия не достигали уровня статистической значимости.

Помимо вегетативной нейропатии на структурные изменения миокарда оказывали влияние такие факторы, как пол, возраст, длительность СД, уровень протеинурии, частота сердечных сокращений, САД и ДАД. При корреляционном анализе выявлены значимые (р<0,05), хотя и слабые взаимосвязи между толщиной ЗСЛЖ и длительностью СД (r=0,24), возрастом (r=0,29), значением пробы Вальсальвы (r=-0,30). Более сильные корреляции отмечены с частотой пульса (r=0,35), САД и ДАД (r=0,45). Сходные данные получены для толщины МЖП, для которой также была выявлена взаимосвязь с уровнем протеинурии (r=0,32).

Индекс ОТС не коррелировал с возрастом и протеинурией, однако был связан с уровнем гемоглобина (r=-0,27, р=0,025), эритроцитов (r=-0,30, р=0,015), значением коэффициента Вальсальвы (r=-0,38, р=0,001). ИММЛЖ был отрицательно связан с коэффициентом Вальсальвы (r=-0,27, р=0,025) и положительно коррелировал с уровнем САД и ДАД (r=0,36, р=0,005), протеинурией (r=0,26, р=0,034) и возрастом больных (r=0,42, р=0,0001).

Выявленные взаимосвязи были подтверждены при многофакторном регрессионном анализе. В его моделях в качестве независимых переменных выступали возраст, пол, длительность СД, уровень гемоглобина, экскреция белка с мочой, результаты вегетативных тестов, «офисное» САД и ДАД, в качестве зависимых – ИММЛЖ, ОТС, ЗС и МЖП.

Установлено, что увеличению ЗС и МЖП способствовали возраст, мужской пол, увеличение ЧСС и изменение пробы Вальсальвы (R2=0,55, p<0,05). Детерминантами ИММЛЖ оказались пол, возраст, частота пульса и протеинурия (R2=0,59, p<0,05). Параметр ОТС зависел от ЧСС и значения коэффициента Вальсальвы (R2=0,47, p<0,05).

Проведенный анализ показал, что наряду с диабетической нефропатией и артериальной гипертензией определенный вклад в формирование ГЛЖ вносит ДАН. Развитие ГЛЖ традиционно связывают с увеличением гемодинамической нагрузки вследствие повышения артериального давления или преднагрузки (перегрузка сердца объемом). Наше исследование выявило значимое влияние увеличения частоты сердечных сокращений на ремоделирование миокарда. Увеличение ЧСС и снижение вариабельности сердечного ритма вследствие преобладания симпатических влияний являются одними из ранних проявлений кардиоваскулярной формы ДАН. Гиперсимпатикотония приводит к увеличению частоты сокращений миокарда, повышению САД в дневные и ночные часы, изменению суточного ритма АД. Повышение активности симпатической нервной системы через кальциевый механизм обусловливает увеличение длины кардиомиоцитов, а также по механизму взаимного усиления активирует тканевые и циркулирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что способствует увеличению толщины стенок ЛЖ [16]. Эти изменения изначально имеют компенсаторное значение, однако при прогрессировании структурных изменений миокарда могут стать независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение

Проведенное нами исследование показало, что развитие ГЛЖ взаимосвязано с тяжестью ДАН у больных СД1. Повышение частоты сердечных сокращений, уменьшение коэффициента Вальсальвы как детерминанты кардиоваскулярной формы вегетативной нейропатии влияют на изменение структурных параметров миокарда, таких как толщина задней стенки, межжелудочковой перегородки, относительная толщина стенок, индекс массы миокарда левого желудочка.