Preview

Сахарный диабет

Расширенный поиск

Сахарный диабет и гормональная энтерология: путь в прекрасное далеко?

https://doi.org/10.14341/2072-0351-5633

Полный текст:

Аннотация

Желудочно-кишечный тракт способен вырабатывать гормоны, определяющие секрецию инсулина из поджелудочной железы под воз-действием глюкозы. Одним из них является глюкагоноподобный пептид-1. Искусственный аналог этого гормона - лираглутид - об-ладает рядом свойств, помогающих контролировать углеводный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа и имеет подтвержденныеположительные эффекты на факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Для цитирования:


Александров А.А. Сахарный диабет и гормональная энтерология: путь в прекрасное далеко? Сахарный диабет. 2011;14(2):41-48. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5633

For citation:


Aleksandrov A.A. Sakharnyy diabet i gormonal'naya enterologiya: put' v prekrasnoe daleko? Diabetes mellitus. 2011;14(2):41-48. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5633

В следующем году исполняется 110 лет «выдающемуся эксперименту», проведенному 16 января 1902 года Bayliss и Starling, в котором было показано, что при перерезке всех нервных связей между органами желудочно-кишечного тракта введение кислоты в тонкий кишечник стимулирует секрецию поджелудочной железы [1]. Позже авторы, модифицировав эксперимент, обнаружили, что экстракт слизистой оболочки тонкого кишечника также стимулирует секрецию поджелудочной железы. В результате Bayliss и Starling не только открыли новое вещество – секретин, но и ввели новое понятие о регуляции деятельности организма посредством «химической информации из крови». Таким образом, родилась новая наука эндокринология, в частности эндокринология пищеварения.

В дальнейшем из экстрактов слизистой оболочки желудка и кишечника, помимо секретина, были выделены и изучены другие пептиды, которые секретировались специальными эндокриноподобными клетками, разбросанными среди эпителиальных клеток слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

В настоящее время используется классификация эндокриноподобных клеток, принятая в 1980 г. в Санта-Моника, согласно которой выделяют 19 типов эндокриноцитов [2], основанная на предыдущей Лозаннской классификации 1977 г., выделяющей 15 типов эндокринных клеток [3]. Один из последних вариантов классификации представлен в таблице 1 [4].

Количество гормонов, выделяющееся в ЖКТ, превращает эту систему в важнейший орган внутренней секреции. Большинство эндокринных клеток и пептидергических нейронов желудочно-кишечного тракта располагается в желудке, тонкой кишке и поджелудочной железе, некоторое их количество имеется в пищеводе и толстой кишке.

Позднее выяснилось, что эндокринные клетки ЖКТ способны вырабатывать такие типичные гипоталамо-гипофизарные гормоны, как тиреотропный гормон (ТТГ) и адренокортикотропный гормон (АКТГ), а клетки гипоталамуса и гипофиза продуцируют типичный гормон желудочно-кишечного тракта – гастрон. Таким образом, гипоталамо-гипофизарная и желудочно-кишечная гормональные системы оказались во многом похожими.

Обобщая представление о гормонах ЖКТ, австрийский патолог Friedrich Feyrter в 1938 году сформулировал концепцию о существовании диффузной эндокринной системы, являющейся, по-видимому, наиболее древним звеном между нейрогенными и эндокринными механизмами управления структурами и функциями практически всех систем организма [5].

В 1968 г. A.G.E. Pearse удалось биохимически идентифицировать эндокринные клетки. Это дало возможность широко изучить локализацию эндокринных клеток в различных частях организма.

В 1975 г. после открытия диффузных эндокринных клеток в ЦНС, островках Лангерганса, сердце, бронхах, кишечнике, мочеполовых органах, почках, эндокринных железах и других органах A.G.E. Pearse создает новую эндокринологическую концепцию [6] и выступает с предложением объединить различные эндокринные клетки, способные вырабатывать полипептидные гормоны и биогенные амины в единую функционально активную клеточную систему, которую предложено назвать APUD‑системой (Amine Pecursare Uptake and Decarboxylation).

В 70–80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R.Gilleman, APUD-теория была преобразована в концепцию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС).

В конце 90-х годов ХХ века появились первые практические результаты, вытекающие из представления о наличии ДПНЭС. Именно тогда начинается регистрация препаратов, являющихся аналогами гормонов, продуцируемых в ее клетках. В первую очередь это аналоги кишечных гормонов, принимающие участие в регуляции углеводного обмена организма.

Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система – наиболее изученная часть ДПНЭС. Клетки и нейроны гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы участвуют в синтезе и секреции регуляторных полипептидов, оказывающих гормональное действие на различные стороны деятельности органов пищеварения. В силу короткого времени существования и достаточно быстрой инактивации этих полипептидов в печени или непосредственно в кровотоке, их воздействие на органы вне системы пищеварения заметно меньше.

Системное воздействие гормонов, вырабатывающихся в ЖКТ, впервые было обнаружено в результате снижения уровня глюкозы в крови под влиянием экстрактов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Название «инкретин» для выделенного из слизи верхнего отдела кишечника гормона, вызывающего снижение уровня глюкозы крови, предложил в 1932 г. La Barre.

Идея о том, что вещества, секретирующиеся в кишечнике, могут быть вовлечены в постпрандиальную регуляцию секреции инсулина, получила свое подтверждение в 60-е годы XX века, когда было обнаружено, что секреция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой в 1,5–2 раза превышает таковую в ответ на ее внутривенное введение при достижении одинакового уровня гликемии. Данный феномен получил название «инкретинового эффекта». Первый гормон с инкретиновой активностью был выделен из экстракта дуоденальной слизи свиньи и назван глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП), который синтезируется в К-клетках слизис­той двенадцатиперстной и тощей кишки. Вторым гормоном, способным вызывать глюкозозависимую секрецию инсулина, является гормон, продуцируемый в L-клетках слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки, – глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). В результате быстрой протеолитической инактивации ферментом дипептилпептидазой-4 (ДПП-4) период полураспада активной формы нативного человеческого ГПП-1 менее 2 минут. Содержание ГПП-1 в крови у человека в межпищеварительный период находится в пределах от 5 до 10 пмоль/л и повышается после приема пищи до 50 пмоль/л.

Секреция ГПП-1 L-клетками регулируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются поступлением пищи в желудок, а также прямым воздействием пищи на L-клетки. Существует проксимально-дистальная петля регуляции ответа L-клетки на компоненты химуса. Этим обус­ловлен двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции ГПП-1, длительностью 15–30 минут, возникает под влиянием гормональных и нервных факторов. Вторая, длительностью 30–60 минут, стимулируется прямым контактом компонентов химуса с L-клетками.

Рецепторы к этому ГПП-1 расположены в различных тканях и органах человеческого тела:

  • островках Лангерганса поджелудочной железы;
  • сердце и эндотелии сосудов;
  • железах желудка;
  • центральной и периферической нервной системе;
  • легких;
  • почках.

В результате ГПП-1 оказывает влияние на различные органы и системы (табл. 2).

У больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) регулирующее влияние ГПП-1 на углеводный обмен значительно нарушено, во-первых, из-за снижения его продукции, а во-вторых, в результате нарушения чувствительности β-клеток к нативному ГПП-1. Этим обусловлено ограничение возможности терапевтической коррекции нарушений углеводного обмена путем увеличения продолжительности жизни нативного ГПП-1.

Важно подчеркнуть, что инсулинотропный эффект ГПП-1 носит глюкозозависимый характер (рис. 1) [7].

Это означает, что ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии. Как только уровень глюкозы плазмы снижается до нормального уровня (примерно до 4,5 ммоль/л), инсулиностимулирующий эффект ГПП-1 прекращается [8].

Подобные свойства ГПП-1 не могли не привлечь внимание исследователей, разрабатывающих новые подходы в лечении больных СД2.

Учитывая, что нативный ГПП-1 разрушается в организме в течение 2 минут, были приняты попытки продлить жизнедеятельность этой субстанции в организме человека, несколько модифицировав его молекулу.

Лираглутид (Виктоза) представляет собой первый аналог человеческого ГПП-1 длительного действия. Созданный с помощью генно-инженерных технологий, лираглутид на 97% гомологичен по аминокислотному составу нативному ГПП-1. Молекула лираглутида была получена в результате модификации ГПП-1 человека путем замены одной аминокислоты (аргинина на лизин) в позиции 34 и добавления к лизину в позиции 26 С16 пальмитиновой кислоты (рис. 2) [9].

Эти изменения обеспечили резистентность лираглутида к действию фермента ДПП-4, а также его способность связываться с альбумином плазмы и образовывать мицелло-подобные агрегаты в подкожно-жировой клетчатке, которые медленно всасываются из подкожно-жирового депо и долго циркулируют в крови. При этом период полужизни препарата увеличился до 13 часов, что обеспечивает его стабильную концентрацию и стойкий терапевтический эффект в течение 24 часов при введении всего 1 раз в день.

Эффективность и безопасность применения лираглутида у больных СД2 была оценена в программе клинических исследований 3 фазы LEAD (Lirgaglutide Effect and Action In Diabetes). В 6 исследований этой программы были вовлечены около 4,5 тысяч больных СД2, из которых 2,7 тысячи человек получали лираглутид в течение 1 года (рис. 3) [8, 10, 11, 12].

  • LEAD-1 – сравнение эффективности комбинации глимепирид (4 мг) + лираглутид (в дозе 1,2 мг или 1,8 мг в сутки) или росиглитазон (4мг);
  • LEAD-2 – сравнение эффективности комбинированной терапии метформином (2000 мг) + лираглутид (в дозе 1,2 мг  и 1,8 мг в сутки) или глимепирид (4 мг/сутки);
  • LEAD-3 – оценка эффективности монотерапии лираглутидом (в дозе 1,2 мг и 1,8 мг в сутки) по сравнению с глимепиридом (8 мг);
  • LEAD-4 – сравнение эффективности комбинированной терапии метформином (2000 мг) + росиглитазон (8 мг) + лираглутид (1,2 или 1,8 мг в сутки)/плацебо;
  • LEAD-5 – сравнение эффективности комбинированной терапии метформином (2000 мг) + глимепирид (8 мг) + лираглутид (1,2 мг или 1,8 мг в сутки) или инсулин гларгин;
  • LEAD-6 – сравнение эффективности комбинации метформин + производная сульфонилмочевины (ПСМ) + лираглутид (1,8 мг в сутки) с комбинацией метформин + ПСМ + эксенатид (10 мкг 2 раза в сутки).

Анализ влияния лираглутида (Виктоза®) на показатели углеводного обмена свидетельствует об эффективном улучшении гликемического контроля при добавлении лираглутида к терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у больных СД2 (рис. 4) [10]. Так, было показано, что монотерапия лираглутидом, а также его применение в комбинации с другими сахароснижающими препаратами достоверно увеличивает корригирующий эффект антидиабетической терапии.

Доказано также, что при использовании в качестве сахароснижающей терапии лираглутида уровень HbA1c снижается более эффективно (рис. 5) [8, 10–13].

При этом снижение HbA1с при монотерапии лираглутидом составило 1,6% за 52 недели лечения, а количество больных, достигших целей лечения (HbA1с<7,5%), достигало 62%.

Результаты клинических исследований показали, что лираглутид проявляет не только сахароснижающие свойства нативного ГПП-1, но и ряд его кардиопротективных воздействий. ГПП-1 снижает массу тела, способствует увеличению диуреза и экскреции электролитов (натрия, хлора и кальция) (рис. 6–8) [14, 15], снижает размеры некроза при инфаркте миокарда на ишемической модели у крыс, улучшает постреперфузионную функцию миокарда у животных; повышает сократимость миокарда при дилятационной гипертрофии в эксперименте у животных, увеличивает фракцию выброса левого желудочка у больных с застойной сердечной недостаточностью (рис. 9) [16)].

Активно воздействуя на функцию эндотелия, ГПП-1 реально препятствует развитию сосудистого атеросклероза у больных СД2 (рис. 10) [17].

Анализ результатов исследований LEAD во многом подтвердил наличие кардиопротективных свойств у лираглутида. Так, в исследованиях LEAD-1-6 применение лираглутида, как в виде монотерапии, так и в комбинации с глитазонами и инсулином гларгином, которые традиционно вызывают увеличение массы тела, приводило к значительному снижению массы тела (рис. 11) [8, 10–13].

При этом снижение веса (от 2 до 7 кг) происходит в основном за счет уменьшения висцерально-жировой ткани, что подтверждается уменьшением окружности талии на 3–3,6 см (рис. 12, 13) [18].

Кроме того, в исследованиях LEAD было отмечено достоверное снижение систолического артериального давления (САД), которое наблюдалось уже через 2 недели от начала лечения и достигало -6,6 мм рт.ст. при использовании лираглутида в дозе 1,2 мг и -5,5 мм рт.ст. – при использовании в дозе 1,8 мг (рис. 14).

Также на фоне приема лираглутида в дозе 1,8 мг в сутки снижался уровень таких биомаркеров сердечно-сосудистого риска, как триглицериды, ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) и натрийуретический пептид типа В (BNUP) (рис. 15), что свидетельствует об уменьшении повреждения миокарда при применении данного препарата [19, 20].

Учитывая, что СД2, как правило, сопровождается той или иной степенью дислипидемии, снижение под влиянием лираглутида наиболее атерогенных фракций липидного спектра больных СД2 является одним из наиболее привлекательных свойств данного лекарственного средства (рис. 16).

Полученные данные позволяют ожидать улучшения сердечно-сосудистого прогноза у больных СД2, леченных лираглутидом.

Безусловно, подобный прогноз должен быть подтвержден проведением дальнейших хорошо спланированных исследований. Таких, как начавшееся в 2011 г. новое широкомасштабное международное исследование LEADER™ (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), целью которого является тщательно изучить сердечно-сосудистые последствия применения лираглутида у различных групп больных СД2.

В июне 2009 г. применение первого аналога человеческого ГПП-1 для введения 1 раз в день – лираглутида (Виктоза®) – было одобрено Еврокомиссией во всех 27 странах Евросоюза (ЕС), в январе 2010 г. – в США. В настоящее время препарат уже применяют пациенты с СД в США, Японии, Индии, Канаде, а также в Великобритании, Германии, Франции, Дании и еще в 11 странах ЕС. В мае 2010 года препарат Виктоза® (лираглутид) был зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) для лечения взрослых пациентов с СД2.

Новая эра в лечении СД2 началась. В лечении сахарного диабета, кроме инсулина, появился еще один гормон желудочно-кишечного тракта, являющийся частью наиболее древней диффузной пептидергической нервной системы с многочисленными функциональными взаимосвязями с другими органами и системами человеческого организма. Новый терапевтический подход обязательно приведет к расширению и изменению наших представлений о СД и механизмах развития его осложнений и к более эффективной борьбе с ними.

Список литературы

1. Bayliss W.M., Starling E.H. The mechanism of pancreatic secretion // J. Physiol. - 1902. - № 28. - Р. 325-353.

2. Solcia E., Capella C., Fiocca R., Sessa F., La Rosa S., Rindi G. Disorders of the endocrine system / In: Ming S.C., Goldman H. (eds). Pathology of the gastrointestinal tract. Saunders. Philadelphia. - 1980. - Р. 240-263.

3. Solcia E., Polak J.M., Pearse A.G.E., Forssmann W.G. Larsson L.I., et al. Lausanne 1977 classification of gastroenteropancreatic endocrine cells / In: gut Hormones, edited by S.R. Bloom, Churchill Livingstone. Edinburgh. - 1978. - Р. 40-48.

4. Rindi G., Capella C., Solcia E. Cell biology, clinicopathological profile, and classification of gastro-enteropancreatic endocrine tumors // J. Mol. Med. - 1998. - № 76. - Р. 413-420.

5. Feyrter F. Uber diffuse endocrine eitheliale organe / J.A. Barth. - Leipzig. - 1938. - Р. 6-17.

6. Pearse A.G.E., Polak GM. Bifunctional reagents as vapour - and liquid - phase fixatives for immunohistochemistry // Histochem. J. - 1975. - № 7. - Р. 176-186.

7. Rachman J., Barrow B.A., Levy J.C. and Turner R.C. Near-normalisation of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon- like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM // Diabetologia. - 1997. - № 40. - Р. 205-211.

8. Nauck M., Frid A., Hermansen K., Shah N.S., Tankova T., Mitha I.H., Zdravkovic M., Düring M., Matthews D.R.. Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes: The LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study // Diabetes Care. - 2009. - № 32. - Р. 84-90.

9. Knudsen LB., Nielsen PF., Huusfeldt PO., Johansen NL., Madsen K, Freddy Z. Pedersen, Henning Thøgersen, Michael Wilken, and Henrik Agersø. Potent Derivatives of Glucagon-like Peptide-1 with Pharmacokinetic Properties Suitable for Once Daily Administration // J. Med. Chem. - 2000. - № 43. - Р. 1664-1669.

10. Marre M., Shaw J., Brändle M., Bebakar W.M.W., Kamaruddin N.A., Strand J., Zdravkovic M., Le Thi T.D., Colagiuri S. Liraglutide, a oncedaily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU) // Diabetic Medicine. - 2009. - № 26. - Р. 268-278.

11. Garber A., Henry R., Ratner R., Garcia-Hernandez P.A., Rodriguez-Pattzi H., Olvera-Alvarez I., Hale P.M., Zdravkovic M., Bode B., for the LEAD-3 (Mono) Study Group. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double- blind, parallel-treatment trial // Lancet. - 2009. - № 373. - Р. 481.

12. Russell-Jones D., Vaag A., Schmitz O., Sethi B.K., Lalic N., et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial // Diabetologia. - 52. - Р. 2046-2055.

13. Zinman B., Gerich J., Buse J.B., Lewin A., Schwartz S., Raskin P., Hale P.M., Zdravkovic M., Blonde L., and the LEAD-4 Study Investigators // Diabetes Care. - 2009. - № 32. - Р. 1224-1230.

14. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Holst J.J. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study // Lancet. - 2002. - № 359. - Р. 824-830.

15. Gutzwiller J.-P., Tschopp S., Bock A., Zehnder C.E., Huber A.R., Kreyenbuehl M., Gutmann H., Drewe J., Henzen C., Goeke B., Beglinger C. Glucagon-Like Peptide 1 Induces Natriuresis in Healthy Subjects and in Insulin-Resistant Obese Men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - № 89. - Р. 3055-3061.

16. Sokos G.G., Nikolaidis L.A., Mankad S., Elahi D., Shannon R.P. Glucagon- Like Peptide-1 Infusion Improves Left Ventricular Ejection Fraction and Functional Status in Patients With Chronic Heart Failure // J. Cardiac. Failure. - 2006. - № 12. - Р. 694-699.

17. Nyström T., Gutniak M.K., Zhang Q., Zhang F., Holst J.J., Ahrén B., Sjöholm Å. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease // Am. J. Phisiol. Endocrinol Metab. - 2004. - № 287. - Р. E1209-1215.

18. Jendle J., Nauck M. A., Matthews D. R., Frid A., Hermansen K., Düring M., Zdravkovic M., Strauss B. J. and Garber A. J., on behalf of the LEAD-2 and LEAD-3 Study Groups. Weight loss with liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin, is primarily as a result of a reduction in fat tissue // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - № 11. - Р. 1163-1172.

19. Plutzky L. et al. // Eur Heart J. - 2009. - № 30(Suppl.1). - Р. 917.

20. Plutzky J., Poulter N.R., Falahati A., Toft A.D., Davidson M.H. Abstract 818: Plasminogen Activator Inhibitor-1 is Reduced by the Once-Daily Human Glucagon-Like Peptide-1 Analog Liraglutide When Used in the Treatment of Type 2 Diabetes // Circulation. - 2009. - № 120. - Р. S397.


Об авторе

Андрей Алексеевич Александров
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва


Для цитирования:


Александров А.А. Сахарный диабет и гормональная энтерология: путь в прекрасное далеко? Сахарный диабет. 2011;14(2):41-48. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5633

For citation:


Aleksandrov A.A. Sakharnyy diabet i gormonal'naya enterologiya: put' v prekrasnoe daleko? Diabetes mellitus. 2011;14(2):41-48. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/2072-0351-5633

Просмотров: 74


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)