Комментарии к консенсусному алгоритму Американской Диабетической Ассоциациии Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета: ?Медикаментозная коррекция гипергликемии при сахарном диабете 2 типа?

В декабре 2008 года опубликована обновленная версия алгоритма медикаментозной терапии сахарного диабета 2 типа (СД2) Американской Диабетической Ассоциации (ADA) и Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) [1], в которой обсуждаются основные аспекты лечения данного заболевания.

Авторами консенсуса особенно подчеркивается необходимость:

• достижения и поддержания HbА1с на уровне < 7,0%;

• изменения образа жизни и применения метформина в качестве первого шага терапии;

• быстрого перехода к последующим этапам терапии при недостижении целевого уровня гликемии;

• раннего начала инсулинотерапии при недостижении целевого уровня гликемии.

В первую очередь мы хотели бы подчеркнуть чрезвычайную важность консенсуса, обусловленную целым рядом причин. Различный уровень целевого HbA1c, рекомендуемый ADA (<7,0%) [2] и Международной федерацией диабета (IDF) (<6,5%) [3], а также данные исследования ACCORD (the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [4], показавшего повышение смертности в группе интенсивной терапии с уровнем HbA1c < 6,5%, лишают практических врачей четких руководств по достижению терапевтических целей. С другой стороны, разработка и широкое внедрение в клиническую практику множества новых препаратов не только расширяют возможности терапии СД2, но также приводят к неопределенности выбора наиболее эффективного метода лечения. С этой точки зрения появление документа, согласовывающего позиции ведущих мировых организаций по лечению данного заболевания и определяющего четкие цели терапии и тактику их достижения, является абсолютно своевременным.

В то же время, настоящий консенсусный документ не является официально утвержденными рекомендациями, а представляет собой коллективное мнение нескольких экспертов, основанное на совокупном клиническом опыте и оценке результатов клинических исследований. В связи с этим нам представляется важным публикация нашего мнения и комментариев по ряду вопросов.

Цели терапии

По мнению авторов алгоритма «уровень HbA1c ≥7,0% является сигналом для начала или изменения терапии с целью достижения HbA1c < 7,0%». Вместе с тем, «для некоторых пациентов данный целевой уровень неприемлем, и клиническое решение об интенсификации терапии должно приниматься индивидуально с учетом потенциальных преимуществ и риска для конкретного пациента. Такие факторы, как ожидаемая продолжительность жизни, риск развития гипогликемии и наличие сердечно-сосудистой патологии необходимо учитывать при усилении сахароснижающей терапии».

Комментарии

Предложенный авторами алгоритма целевой уровень HbA1c < 7,0% для большинства больных СД2, на наш взгляд, является вполне оправданным. Ни одно из проведенных до настоящего времени исследований не выявило преимуществ более интенсивного гликемического контроля (HbA1c ≤ 6,5%) у больных СД2. Средний уровень HbA1c в группах интенсивного контроля в исследованиях UKPDS (United Kindom Prospective Diabetes Study) [5], VADT (Veteran’s Affairs Diabetes Trial of Glycaemic Control and Complication in DM2) [6] и ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [7] составил 7,0, 6,9 и 6,5% соот­ветственно, однако, дополнительного положительного влияния интенсивной терапии на сердечно-сосудистую патологию получено не было. При этом в большинстве исследований интенсивные режимы терапии ассоциировались с достоверным увеличением риска гипогликемий. Более того, неутешительные результаты исследования ACCORD [4], заставляют нас задуматься о том, что агрессивная тактика лечения СД2 требует разумного подхода и определенной доли здоровой осторожности. Целью этого исследования было достижение HbA1c < 6,0% в группе интенсивного контроля гликемии и 7,0–7,9% в группе стандартной терапии. Через 3,5 года вследствие достоверного повышения смертности в группе интенсивной терапии (OR=1,22, р=0,04) исследование было прекращено. Среди возможных причин повышения смертности предполагают: слишком быстрое снижение HbA1c (с 8,3 до 6,7% за первые 4 месяца лечения и до 6,4% в течение 1 года) у пациентов пожилого возраста с предшествующей большой длительностью СД и макрососудистой патологией в анамнезе, одновременное применение большого количества сахаро­сни­жающих препаратов, приведшее к высокому проценту гипогликемий, в том числе тяжелых (16,2 против 3,1%), более частое использование тиазолидиндионов (91,7 против 58,3%), бо'льшую прибавку массы тела по сравнению с группой стандартной терапии, где был достигнут HbA1c 7,5%.

Определяющим фактором эффективной терапии должна быть ее безопасность. Лечение до достижения HbA1c < 7,0% оправдано только в том случае, если это не сопряжено со значимым увеличением риска гипогликемий и других побочных эффектов терапии.

С другой стороны, результаты длительного наблюдения пациентов в исследовании UKPDS [8] дают основание предполагать, что при впервые выявленном СД2 тактика интенсивного контроля гликемии обеспечивает пролонгированное снижение риска осложнений, т.е. обладает «накопительным» эффектом. Результаты UKPDS оценивались сразу после его окончания и через 10 лет. Несмотря на то, что достигнутое на интенсивной терапии снижение HbA1c до 7,0% нивелировалось в течение 1-го года после окончания исследования, риск развития микроангиопатий и любых клинических исходов, связанных с диабетом, в этой группе был достоверно ниже, чем у пациентов, получавших с момента диагностики СД традиционную терапию диетой. Более того, при увеличении периода наблюдения в группе интенсивной терапии отмечалось достоверное снижение риска инфаркта миокарда и общей смертности.

Таким образом, показана ли интенсивная терапия гипер­гликемии при СД2?

Безусловно, да.

Однако занимаясь лечением СД2, мы должны совершенно четко осознавать, что эта группа пациентов является крайне разнородной. Уровень HbA1c = 7,0% представляет своеобразную точку отсчета, когда решение о необходимости интенсификации режима терапии принимается индивидуально, в зависимости от множества факторов, влияющих на безопасность лечения:

• возраста;

• предшествующей длительности СД;

• ожидаемой продолжительности жизни;

• риска гипогликемий;

• сердечно-сосудистой патологии и множественных сердечно-сосудистых факторов риска;

• выраженных микрососудистых осложнений;

• автономной нейропатии;

• уровня обучаемости пациентов;

• способности осуществлять соответствующий режиму терапии интенсивный самоконтроль гликемии.

К категории пациентов, которым показан целевой уровень HbA1c < 7,0% и, возможно, ниже 6,5%, могут быть отнесены лица молодого и среднего возраста с впервые выявленным СД2 или небольшой длительностью СД, с высокой ожидаемой продол­жительностью жизни, без микрососудистых осложнений и сердечно-сосудистой патологии. И напротив, менее строгий целевой уровень HbA1c может быть рекомендован пациентам пожилого возраста с длительным СД2, небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, с тяжелыми гипогликемиями в анамнезе, выраженными микро- или макрососудистыми осложнениями, в том числе тяжелой сердечно-сосудистой патологией.

Принципы выбора сахароснижающей терапии

По мнению авторов алгоритма, определяющими факторами выбора лекарственных препаратов являются:

• сахароснижающая эффективность;

• профиль безопасности;

• переносимость;

• дополнительные (экстрагликемические эффекты), которые могут снизить риск поздних осложнений (влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, артериальную гипертензию и/или дислипидемию);

• дополнительные эффекты, которые могут влиять на долговременный прогноз контроля гликемии (например, массу тела, инсулинорезистентность или инсулинсекреторную функцию);

• удобство использования;

• стоимость.

При этом авторами особенно подчеркивается, что «помимо различного сахароснижающего действия, в настоящее время не существует убедительно подтвержденных данных о преимуществах какого-либо класса препаратов или их комбинаций в отношении влияния на риск осложнений» и «эффективность препарата по влиянию на риск развития поздних осложнений преимущественно зависит от достижения хорошего контроля гликемии, нежели от неких специфических характеристик терапии».

Другим важнейшим фактором при выборе класса препарата (или препарата внутри класса) для начала терапии или ее изменения авторы полагают исходный уровень гликемического контроля:

• «если уровень гликемии значительно повышен (т.е. HbA1c > 8,5%), рекомендуется использовать классы препаратов с большей и более быстрой сахароснижающей способностью, или более раннее начало комбинированной терапии». При этом авторы указывают, что «пациенты с недавно выявленным диабетом часто адекватно отвечают на менее интенсивную терапию, чем пациенты с большой длительностью СД»;

• «если уровень гликемии незначительно превышает целевой (т.е. HbA1c < 7,5%), допустимым считается назначение более слабых препаратов и/или с более медленным началом действия».

Характеристика классов препаратов представлена в табл. 1.

Комментарии

Хроническая гипергликемия служит основной причиной диабетических осложнений, следовательно ее коррекция является главным способом предупреждения их развития.

На наш взгляд, выбор сахароснижающего препарата должен быть в первую очередь основан на его сахароснижающей эффективности (с учетом безопасности и профиля побочных эффектов для конкретного пациента). Все остальные эффекты препаратов желательны, но являются дополнительными.

Крайне важным представляется дифференцированный подход к выбору препарата в зависимости от исходного контроля гликемии: чем хуже показатели углеводного обмена, тем более сильные препараты с высокой и быстрой сахароснижающей способностью (к которым относятся сульфонилмочевина и инсулин) должны применяться для коррекции гипергликемии.

Алгоритм

Схема алгоритма представлена на рис. 1.

Терапия 1-го ряда: с наиболее доказанным терапевтическим эффектом

Терапия первого ряда алгоритма является предпочтительной для большинства пациентов с СД2.

Шаг 1: изменение образа жизни и метформин

• изменение образа жизни – первый шаг в лечении СД2;

• имеет наиболее высокую экономическую эффективность;

• модификация образа жизни улучшает показатели гликемии, уровень артериального давления, липидный профиль и способствует снижению веса тела или предупреждает его дальнейшее увеличение;

• модификация образа жизни должна быть основой в управлении СД2 на протяжении всего периода заболевания вне зависимости от использования медикаментозной терапии;

• для 10–20% пациентов с СД2, которые не имеют ожирения или избыточного веса, модификация питания и физической активности могут играть вспомогательную роль при обязательном назначении медикаментозной терапии (см. особые состояния пациентов).

Метформин:

• должен назначаться наряду с модификацией образа жизни сразу при установлении диагноза СД2, поскольку в большинстве случаев только изменение образа жизни не позволяет достичь целевых показателей гликемии;

• рекомендуется в качестве стартовой медикаментозной терапии (при отсутствии противопоказаний);

• должен титроваться в течение 1–2 месяцев до максимально эффективной дозы 2000 (2500) мг/сутки в зависимости от переносимости.

Быстрое добавление другого сахароснижающего препарата показано при сохранении симптомов гипергликемии.

Шаг 2: добавление второго сахароснижающего препарата

• второй сахароснижающий препарат должен быть добавлен в течение 2–3 месяцев от начала терапии, если на фоне модификации образа жизни и приема метформина в максимальной дозе гликемия не поддерживается на целевом уровне или в любое другое время, если целевой уровень НbА1с не достигнут;

• в качестве препаратов 2-го шага рекомендуется инсулин или препараты сульфонилмочевины (СМ);

• инсулин рекомендуется при уровне НbА1с > 8,5% или при наличии симптомов гипергликемии;

• инсулинотерапия начинается с добавления базального инсулина (средней продолжительности или продленного действия) однократно в сутки.

Рекомендуемый алгоритм инсулинотерапии представлен на рис. 2.

Шаг 3: дальнейшие действия

• если при изменении образа жизни в сочетании с метформином и СМ или базальным инсулином целевой уровень гликемии не достигнут, следующим шагом должно быть усиление инсулинотерапии;

• интенсификация инсулинотерапии заключается в добавлении инъекций инсулина короткого или ультракороткого действия перед определенными приемами пищи для снижения постпрандиальной гликемии (см. рис. 2);

• с началом инсулинотерапии прием секретогогов (СМ, глиниды) должен быть прекращен;

• добавление третьего перорального препарата является возможным, особенно если уровень НbА1с близок к целевому значению (< 8,0%), однако, этот вариант не приветствуется, поскольку он менее эффективен и более дорог по сравнению с инсулинотерапией.

Особые состояния:

• у лиц с неконтролируемым диабетом с выраженными признаками катаболизма, уровнем глюкозы плазмы более 13,9 ммоль/л натощак, более 16,7 ммоль/л при случайном измерении, уровнем НbА1с > 10% или кетонурией, или выраженными симптомами гипергликемии с полиурией, полидипсией и снижением веса – препаратом выбора является инсулин в сочетании с модификацией образа жизни.

Комментарии

Назначение метформина наряду с изменением образа жизни в качестве стартовой медикаментозной терапии, на наш взгляд, абсолютно обосновано. Метформин воздействует на основные патогенетические механизмы развития этого заболевания, что в сочетании с максимальным профилем безопасности позиционирует его в качестве препарата первого ряда выбора. Однако авторы не уточняют, что следует назначать при непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его применению. С нашей точки зрения, в этих ситуациях в качестве первого сахароснижающего препарата вполне возможно использовать СМ.

Крайне важен, на наш взгляд, момент выбора второго сахаро­снижающего препарата в зависимости от уровня гликемии: при уровне НbА1с < 8,5% – препараты СМ, при уровне НbА1с > 8,5% – инсулин, в том числе в форме интенсивной инсулинотерапии при НbА1с > 10,0% с возможностью последующей замены на пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) или комбинированную терапию (при достижении целевой гликемии). Выраженная декомпенсация углеводного обмена часто связана с развитием относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности. Инсулин быстро титруется и ассоциируется с большей вероятностью быстрого возвращения уровня глюкозы крови к целевым значениям.

Другим принципиальным моментом алгоритма является отсутствие одновременного применения более 2-х пероральных препаратов, особенно в сочетании с инсулином. Действительно, ни одно из последних исследований с использованием большого количества новейших препаратов в различных комбинациях, в том числе с инсулином, принципиально не улучшило результатов UKPDS [5] как по сахароснижающей эффективности, так и влиянию на риск осложнений. Более того, использование множества сахароснижающих препаратав (до 5-ти одновременно), обоснованно называется одним из возможных факторов повышения смертности в исследовании ACCORD [4].

Алгоритм в целом достаточно прост, ясен и, что самое главное, универсален: препараты 1-го ряда подходят большинству пациентов, старт терапии – метформин (кроме особых состояний с выраженным катаболизмом), выбор 2-го шага – СМ или инсулин, при неэффективности – интенсификация терапии: присоединение инъекций короткого инсулина перед завтраком, обедом или ужином (последовательно или одновременно) в зависимости от постпрандиальной гликемии.

В алгоритм не включены комбинированные инсулины. Со­­гласно консенсусному документу, комбинированные формы не рекомендуются на период подбора доз, переход на них возможен только после подбора дозы отдельно короткого и прологированного инсулина и, таким образом, является следующим этапом после интенсивной терапии. В нашем понимании, комбинированные инсулины могут являться одним из полноправных вариантов старта инсулинотерапии или следующего шага при неэффективности базального инсулина именно вследствие удобства, меньшего количества инъекций и потребности в обучении и, как следствие, более высокой приверженности пациентов лечению.

Отдельный вопрос – сроки изменения терапии. В алгоритме переход к последующему более интенсивному режиму определяется по уровню НbА1с и обусловлен возможностями достоверного изменения этого показателя, т.е. 2–3 месяцами. Каждые 2–3 месяца определяется НbА1с, и при уровне НbА1с > 7,0% режим терапии усиливается. При этом «изменение терапии должно проводиться так быстро, как позволяют правила титрования препаратов».

Таким образом, согласно алгоритму, при неблагоприятном развитии событий большинство пациентов, имеющих не слишком высокий уровень НbА1с (7,5–8,5%), через 6 месяцев от дебюта СД будут получать интенсивную инсулинотерапию.

На наш взгляд, столь быстрые темпы интенсификации терапии оправданы лишь в ряде случаев, когда имеется явный дефицит инсулинсекреторной функции. У большинства пациентов с умеренным повышением уровня НbА1с (7,5–8,5%) при условии более длительного периода титрования можно достигать целевой гликемии на терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) или их комбинации с базальным инсулином.

Этот вопрос представляется нам принципиально важным, поскольку быстрые темпы снижения гликемии отрицательно влияют как на прогрессирование микрососудистой патологии (особенно ретинопатии), так и состояние сердечно-сосудистой системы, и, возможно, уровень смертности, согласно последним данным исследования ACCORD [4].

Терапия 2-го ряда: с менее подтвержденным терапевтическим эффектом

К терапии 2-го ряда относятся эксенатид и пиоглитазон (росиглитазон не рекомендуется к применению):

• применяются в определенных клинических ситуациях. Особенно, когда гипогликемия крайне нежелательна (например, опасное место работы);

• если снижение веса является основной целью и уровень НbА1с близок к целевому уровню (< 8,0%), оптимальным является назначение эксенатида;

• если на фоне терапии препаратами 2-го ряда целевой уровень НbА1с не достигается, возможно или добавление препаратов сульфонилмочевины, или прием препаратов 2-го ряда должен быть прекращен и добавлен базальный инсулин.

Комментарии

В терапию 2-го ряда выбора включен только один препарат из группы тиазолидиндионов (ТЗД) – пиоглитазон. Авторы алгоритма единогласно рекомендуют воздержаться от использования росиглитазона в связи с возможным повышением сердечно-сосудистого риска. Можно ли с этим согласиться?

ТЗД действительно вызывают достаточно большое количество побочных эффектов. Серьезным осложнением этих препаратов является риск остеопороза и переломов, особенно у женщин в постменопаузе [9, 10]. В ряде исследований терапия ТЗД ассоциировалась с увеличением веса и задержкой жидкости, сопровождавшейся периферическими отеками и повышением частоты развития застойной сердечной недостаточности [11, 12]. Однако эти эффекты характерны для обоих препаратов данной группы.

Наиболее неоднозначным остается мнение о влиянии ТЗД на риск развития сердечно-сосудистой патологии, поскольку данные по росиглитазону и пиоглитазону абсолютно противоположны. У пиоглитазона признается возможный положительный эффект на сердечно-сосудистый риск, основанный на данных мета-анализа [13] и результатах исследования PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) [14]. Исследование показало 10% снижение всех сердечно-сосудистых событий (недостоверное) и 16% снижение риска вторичной конечной точки, включавшей смерть, инфаркт миокарда и инсульт (статистическая значимость которой многими исследователями расценивается как пограничная) [14]. У росиглитазона, также по данным мета-анализов, выявлено 30–40% повышение риска развития инфаркта миокарда [15, 16].

На наш взгляд, заключение о потенциальном сердечно-сосудистом риске росиглитазона, основанное на данных двух мета-анализов, включавших краткосрочные исследования продолжительностью не более 6 месяцев, является несколько преждевременным и не дает достаточно веских оснований полностью дискредитировать этот препарат.

В отличие от краткосрочных исследований, длительные рандомизированные исследования VADT [6], ADOPT (A Diabetes Outcomes and Progression Trial) [9], DREAM (Diabetes REduction Asesment with ramiplil and rosiglitazone Medication) [17] не подтвердили увеличение сердечно-сосудистого риска на терапии росиглитазоном у больных с СД 2 и нарушенной толерант­ностью к глюкозе (НТГ).

Исследование RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Requlation of Glucaemia in Diabetes) в настоящее время продолжается, однако, данные промежуточного анализа (3,75 лет) [11] также не выявили увеличения сердечно-сосудистых событий и смертности у больных с СД2, получающих росиглитазон в сравнении с метформином и СМ.

В соответствии с принципами доказательной медицины, до получения результатов контролируемых исследований отрицательное влияние росиглитазона на сердечно-сосудистый риск нельзя считать доказанным.

В настоящем алгоритме в целом сделан акцент на медикаментозную терапию наиболее изученными, с доказанным эффектом, препаратами – метформином, СМ и инсулином. Такая терапия рекомендуется большинству пациентов с СД2. Препараты 2-го ряда (пиоглитазон и экзенатид) рекомендуются в клинических ситуациях: когда особенно важным является индивидуальный подход к необходимости особенно низкого риска гипогликемий и снижение веса (в случае экзенатида).

Агонисты амилина, ингибиторы α-глюкозидазы, глиниды, ингибиторы DPP-4 вообще не включены в алгоритм вследствие «их более низкой или, в целом, одинаковой сахароснижающей эффективности по сравнению с препаратами первого и второго ряда и/или ограниченными данными о клиническом применении в сочетании с более высокой стоимостью». Тем не менее, авторы признают, что данные препараты «могут быть хорошим выбором для определенных категорий пациентов», никак не комментируя данные ситуации.

На наш взгляд, препараты этих групп могут оказать влияние на эффективность терапии и применяться при недостаточном эффекте метформина в качестве 2-го сахаро­снижающего препарата, если уровень HbA1c близок к целевому (< 7,5–8,0%) и экономический фактор не имеет значения для пациента.

Заключение

Данный согласительный алгоритм ADA/EASD достаточно четко определяет тактику сахароснижающей терапии у больных СД2, однако ряд позиций этого документа требуют дополнительного обсуждения. Авторы консенсуса признают, что «другие клиницисты могут иметь различные суждения». Тем не менее, по многим принципиальным вопросам наши взгляды совпадают и, в согласии с авторами консенсуса, мы надеемся, что рекомендации алгоритма будут способствовать улучшению гликемического контроля и здоровья наших пациентов в течение длительного времени.