По материалам 44 конгресса Европейской Ассоциации по изучению диабета (EASD), Рим, 8-11 сентября 2008 г. и специального выпуска Diabetologia, № 51 [Suppl 1], сентябрь 2008 г.

С8 по 11 сентября в Риме состоялся 44 конгресс Евро­пейской Ассоциации по изучению диабета (EASD). Большое внимание в работе конгресса было уделено методам лечения сахарного диабета 2 типа. Были представлены предварительные результаты применения новых сахаро­снижающих препаратов (в том числе – активатора глюкокиназы, генетически сконструированного антитела против интерлейкина-1β) а также последние данные полученные при исследовании уже известных лекарственных средств (римонабанта, неинъекционных форм инсулина).

Применение Капсулина (инсулин для приема внутрь) у лиц с СД 2 типа

T.P. Broke-Smith, S.D. Luzio, A. Lockett, R.R.C. New, D.R. Owens. Diabetologia, 51:[Suppl 1];8

Проведено исследование продолжительностью 10 дней для оценки эффективности Капсулина 2 раза в день у больных с СД 2 типа.

Материалы и методы: В исследовании приняло участие 16 человек, средний возраст – 60,2 лет, ИМТ – 28,3кг/м2, HbA1c 7,5%. Все пациенты получали 150 Ед Капсулина за 1 час до завтрака и ужина на протяжении 10 дней. Во время этого периода больные регистрировали уровень глюкозы в крови 5 раз в день (натощак, через 2 часа после завтрака, до обеда, через 2 часа после обеда и перед сном). До включения в исследование все пациенты не менее 3 месяцев получали внутрь стабильные дозы гипогликемических препаратов и имели почти оптимальный уровень глюкозы. Во время исследования практически все сахароснижающие препараты, за исключением метформина, были отменены.

Результаты: Во время проведения исследования уровень глюкозы оставался в рекомендуемых пределах (6–11 ммоль/л). Колебания уровня глюкозы в течение дня снизились на протяжении всего периода исследования. При анализе уровня глюкозы после приема пищи установлено, что к 10 дню с 9,7% до 35,5% увеличилось число больных, у которых уровень глюкозы соответствовал рекомендациям ADA (<8,9 ммоль/л). Этот эффект был более выражен вечером, когда число больных с оптимальным уровнем глюкозы достигало 43,8%. Это совпадало со значительным улучшением уровня HbAc1 (7,38±1,14% и 7,16±0,86%, p<0,05), массы тела (84,9±11,9 и 84,2±11,6 кг, p<0,05) и триглицеридов (1,83±0,88 и 1,53±0,60 ммоль/л, p<0,05). За время наблюдения не было отмечено серьезных побочных явлений и эпизодов гипогликемии.

Заключение: Исследование продемонстрировало способность Капсулина улучшить контроль уровня глюкозы на протяжении дня (включая периоды приема пищи) не провоцируя гипогликемии, что может быть связано с его всасыванием и поступлением в кровь через портальную систему, тем самым имитируя эндогенную секрецию инсулина.

Предварительная оценка активатора глюкокиназы RO44389620 у здоровых мужчин

S. Zhai, M.-E. Mulligan, J. Grimsby, C. Arbet-Engels, M. Boldrin, R. Balena, J. Zhi. Diabetologia, 51:[Suppl 1];372

RO44389620 является активатором глюкокиназы (ГК) смешанного типа. Он комлексуется с аллостерическим центром ГК, что приводит к увеличению каталитической эффективности ГК на метаболизм глюкозы и способности бета-клеток и гепатоцитов к фосфориляции глюкозы. Поэтому RO44389620 был предложен в качестве нового препарата в лечении сахарного диабета 2 типа. Исследование включало два направления, целью которых являлась оценка фармакокинетики, фармакодинамики, переносимости и безопасности возрастающих доз RO44389620 Single Ascending Dose (SAD) а также возможного влияния приема пищи на фармакокинетику RO44389620 Food Effect (FE).

Материалы и методы: В исследование SAD, которое было двойным слепым, плацебо-контролируемым, было включено 24 здоровых добровольца, которые получали RO44389620 один раз в день в дозах 5, 10 или 25 мг, или плацебо. В FE ветвь было включено 16 человек, которые принимали RO44389620 в дозе 10 мг один раз в день на фоне высококалорийной диеты с высоким или низким содержанием жира. Забор крови и мочи проводился до 48 часов для оценки фармакокинетики. Фармакодинамика оценивалась исследованием 4-часовго профиля глюкозы плазмы крови, инсулина, С-пептида и глюкагона.

Результаты: Исследование SAD выявило, что RO44389620 быстро всасывается, а период полураспада составляет 8–10 часов. Сmax и AUC∞ (RO44389620 и его неактивного метаболита М4) были пропорциональны дозам. Примерно 13% дозы выводилось с мочой в неизмененном виде. Назначение RO44389620 сопровождалось дозозависимым снижением глюкозы плазмы крови натощак с 13% при дозе 5 мг до 22% при дозе 25 мг. При оценке FE части исследования не было выявлено клинически значимого влияния диеты на прием препарата. Прием RO44389620 характеризовала хорошая переносимость; самым частым побочным явлением была головная боль без четкой связи с дозой принимаемого препарата. Не было зарегистрировано клинически значимых отклонений в лабораторных анализах, жизненных показателях и при ЭКГ исследовании.

Заключение: RO44389620, принимаемый здоровыми добро­вольцами в дозах 5, 10 и 25 мг, характеризовала хорошая переносимость. Пероральное назначение RO44389620 привело к достоверному, дозозависимому снижению глюкозы плазмы крови натощак, продемонстрировав тем самым его возможное применение в лечении сахарного диабета 2 типа.

Быстро высвобождаемый бромкриптин (Cycloset) улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом и неэффективной комбинированной терапией метформином и препаратами сульфонилмочевины

R.E. Scranton, W. Farwell, M. Ezrokhi, J.M. Gaziano, A.H. Cincotta. Diabetologia, 51:[Suppl 1];372

Доклинические исследования инсулинорезистентности показали, что назначение агониста рецептора допамина D2-бромкриптина в виде пульсовой дозы в период максимальной суточной активности допаминергического тонуса гипоталамуса корригирует нарушенный ритм его активности, что в свою очередь снижает постпрандиальную гипергликемию, колебания липидов и инсулинорезистентность. Клинические исследования также показывают, что назначение Циклосета (бромкриптина месилат) улучшает постпрандиальный уровень глюкозы и метаболизм липидов в течение дня, в то время как препарат практически полностью исчезает из кровообращения к обеденному времени. Постпрандиальная гипергликемия снижается без возрастания уровня инсулина. Однако не проводились исследования применения циклосета у пациентов сахарным диабетом 2 типа (СД 2) с неадекватным контролем гликемии на фоне комбинированной терапией метформином и препаратами сульфонилмочевины. Целью исследования являлась оценка возможного влияния циклосета на уровень гликемии у данной категории пациентов.

Материалы и методы: В плацебо-контолируемом (2:1) исследовании Cycloset Safety Trial длительностью 1 год, приняло участие 3070 пациентов с СД 2. В рамках исследования была выделена подгруппа больных с НвА1с≥7,5% и ≤10% в момент скрининга, у которой оценивалась эффективность терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины в период 6 месяцев, предшествующих включению в исследование. Иссле­дователи меняли дозу (или спустя 3 месяца от начала исследования – дозу и режим применения) сопутствующей сахароснижающей терапии для поддержания или достижения компенсации углеводного обмена. Оценка изменений в сопутствующей терапии СД проводилась двумя врачами, которые не имели информации о проводимой терапии в каждой из групп. Сахароснижающая терапия расценивалась как неизмененная, увеличенная (возрастание дозы принимаемых препаратов или назначение новых) или сниженная. Для сравнения разницы в уровне гликированного гемоглобина между группами через 24 недели после начала лечения был проведен анализ переменной (ANCOVA). Распределение пациентов достигших НвА1с< 7,0% на 24 неделе лечения сравнивалось между группами с применением теста Cochran-Mantel-Haenzsel. В The Intent to Treat Population (ITP) было включено 267 пациентов (177 пролеченных циклосетом и 90 плацебо).

Результаты: Пациенты ITT исследования имели средний НвА1с 8,3%, средний возраст составил 60 лет, средний ИМТ 32 кг/м2. После 24 недель терапии НвА1с снизился в среднем на 0,67% среди пациентов получающих циклосет, тогда как в группе получающей плацебо остался практически неизмененным (+0,02%). НвА1с< 7,0% в группе, получающей циклосепт достигло 39% пациентов, в группе плацебо – 11% (р=0,0004). Кроме этого, усиление сахароснижающей терапии в группе плацебо требовалось чаще, чем у больных на терапии циклосетом (22%и 16% соотв.), в то же время уменьшение терапии в группе больных, получающих циклосет произошло в два раза чаще, чем в группе плацебо (6% и 3% соотв.).

Заключение: Назначение циклосета является новым и эффективным подходом к терапии пациентов СД 2 при неэффективности стандартной и широко применяемой терапии метформином в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Новый низкомолекулярный антагонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, SKL-14959, предупреждает развитие ожирения и инсулинорезистентности

Y. Tsubamoto, T. Nakamura, H. Kinoshita, H. Noda. Diabetologia, 51:[Suppl 1];373

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) кроме физиологической роли, такой как увеличение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и контроль глюкозы крови, способствует отложению жира в жировой ткани, приводя к ожирению и инсулинорезистентности. Это действие GIP у животных позволяет предполагать, что его блокирование может являться эффективной терапией ожирения и инсулинорезистентности у людей. Доказано, что мыши, у которых отсутствует рецептор GIP, не страдают ни ожирением, ни инсулинорезистентностью даже при питании пищей богатой жирами. Кроме того, последние исследования показали, что антагонисты рецептора GIP уменьшали тучность и резистентность к инсулину. Для изучения возможности разработки лечения ожирения и устойчивости к инсулину был обнаружен и изучен новый низкомолекулярный анатогонист GIP рецепторов – SLK-14959. Ниже приводятся результаты оценки эффективности этого антагониста в отношении ожирения, обусловленного неправильной диетой, и различных вариантов СД 2 у мышей.

Материалы и методы: Для оценки эффективности SLK-14959 две группы (с и без препарата) самцов мышей на протяжении 14 недель находились на диете с высоким содержанием жира (40%). Во время исследования проводилась тщательная регистрация массы тела и приема пищи. По окончании эксперимента оценивалось содержание белой жировой ткани, состояние печени и скелетных мышц, а также содержание в них триглицеридов. Эффективность вещества во влиянии на резистентность к инсулину оценивалась путем введения этого препарата или физ. р-ра подкожно самкам мышей ККАу в дозе 10 или 100 мг/кг однократно в день на протяжении 4 недель. Для оценки уровня глюкозы, инсулина и НвА1с один раз в неделю проводился забор крови из вены хвоста. По завершении исследования проводился тест на чувствительность к инсулину; кроме этого, изучалось содержание триглицеридов в печени.

Результаты: У мышей с алиментарным ожирением SKL-14959 снижал вес на 38% (р<0,05) по сравнению с контрольной группой на фоне неизмененного режима питания. Количество белой жировой ткани и вес печени достоверно увеличивались в контрольной группе, в то время как в основной группе этого не наблюдалось. Этот препарат также уменьшал отложение триглицеридов в печени и в скелетных мышцах (musculus soleus и musculus vastus lateral) на 45% (р<0,05), 48% и 18%, соответственно. У мышей с диабетом препарат достоверно снижал уровень глюкозы и гликированного гемоглобина и повышал уровень инсулина. Ежедневное назначение SKL-14959 достоверно улучшало чувствительность к инсулину у животных с СД 2. В основной группе содержание триглицеридов в печени было достоверно меньше по сравнению с контрольной группой. Анализ некоторых биохимических показателей в крови не выявил существенного побочного влияния препарата.

Заключение: Показано, что SKL-14959 обладает весьма эффективным действием в отношении предупреждения увеличения веса без уменьшения приема пищи у мышей с ожирением, обусловленным нарушенным приемом пищи, а также уменьшает инсулинорезистентность и улучшает показатели гликемии у мышей с СД 2.

ХОМА 052, анти-IL-1β антитело, в двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании безопасности и фармакокинетики у пациентов с сахарным диабетом 2 типа – новый подход к терапии

M.Y. Donath, C. Weder, J. Whitmore, R.J. Bauer, K. Der, P.J. Scannon, C.A. Dinarello, A.M. Solinger. Diabetologia, 51:[Suppl 1];7

Цитокин интерлейкин1β (IL-1β) принимает участие в патогенезе многих воспалительных заболеваний в связи с чем блокирование путей IL-1 оказывается эффективным в экспериментальных и клинических условиях. Недавно полученные данные указывают на роль интерлейкина IL-1β в дисфункции и апоптозе бета-клеток, обусловленном повышенным уровнем глюкозы. Результаты клинических исследований показывают, что блокирование рецептора к IL-1 улучшающее функцию бета-клеток и контроль уровня глюкозы, может быть важным новым подходом к терапии. Генетически сконструированное антитело против IL-1, ХОМА-052, было специально разработано для лечения воспалительных заболеваний и имеет очень высокое сродство и активность по отношению к человеческому IL-1β.

Материалы и методы: В двух клинических исследованиях с применением инфузий ХОМА052 было пролечено 72 больных с СД 2 типа с неудовлетворительным уровнем глюкозы (уровень глюкозы натощак >126 мг/дл и НвА1с≥7,5% но ≤12%). В шести одинаковых группах дозы препарата составили от 0,01 мг/кг и повышались полу логарифмически. В каждой группе, состоявшей из 6 человек, 5 получали препарат, 1 один – плацебо. В каждом случае после однократного введения препарата на протяжении 2–3 месяцев оценивались безопасность, фармакокинетика и различные показатели, имеющие отношение к течению заболевания и к активности воспалительного процесса. Эти же параметры будут в дальнейшем использованы для оценки клинической эффективности ХОМА052 в комплексе с маркерами воспаления – СР-Б и ИЛ-6, а также показателами, отражающими степень компенсации углеводного обмена (уровень глюкозы натощак, гликированный гемоглобин).

Результаты: Во время введения препарата и на протяжении всего исследования не отмечено побочных явлений. Выведение препарата совпадало с таковым у человеческого IgG (полупериод составил – 15–21 день).

Заключение: В ходе исследования не было отмечено отрицательных явлений относительно безопасности препарата или его фармакокинетики. Данный препарат может назначаться раз в месяц или с более длительным интервалом. В то же время, необходимы дальнейшие исследования по изучению схемы назначения препарата и его клинической эффективности.