Особенности больных сахарным диабетом 1 типа с психоорганическим синдромом

Обоснование

В практической деятельности некоторые врачи связывают неудовлетворительные результаты лечения сахарного диабета (СД) с повреждением головного мозга (ГМ) диабетического генеза как одной из причин. Известно, что органическое поражение ГМ (энцефалопатия, психоорганический синдром (ПОС)) может развиваться под действием множества повреждающих центральную нервную систему (ГМ) экзогенных и эндогенных факторов и заболеваний [1][2], поэтому термин «ПОС», как и «энцефалопатия», неоднозначен. Термин «диабетическая энцефалопатия» периодически продолжает использоваться в отечественной и зарубежной литературе и клинической практике [3–10]. Однако доказательства его существования сомнительны, многие аспекты не изучены, научные данные о возможном влиянии контроля гликемии, острых и хронических осложнений СД на ГМ крайне противоречивы, что мы подробно проанализировали ранее [11]. Ни в одной из современных классификаций осложнений СД энцефалопатии нет [12][13]. Среди возможных эндокринных и метаболических причин органических психических расстройств в МКБ10 СД прямо не указан [2]. В работах говорят о диабетической энцефалопатии, ссылаясь на неспецифические для СД находки [3][9][10] или данные по больным СД 2 типа (СД2) [5][9][10], а также на основании когнитивных нарушений, астенической симптоматики и изменения настроения без анализа сопутствующей патологии и осмотра психиатра [4].

ПОС проявляется сочетанием трех основных компонентов — когнитивными, эмоциональными и астеническими симптомами (под последними имеется в виду умственная/психическая астения). Исследования с одновременной оценкой этих трех компонентов, а также всего возможного спектра этиологических факторов ПОС, включая недиабетические, при СД 1 типа (СД1) отсутствуют.

Влияние связанных с СД факторов на развитие ПОС изучалось в основном у больных СД2 среднего и пожилого возраста [14]. Результаты этих исследований затруднительно интерпретировать, поскольку включенные в них пациенты имели возраст-ассоциированные заболевания, такие как коморбидные артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз церебральных сосудов, которые сами по себе могут вызвать органическое поражение ГМ. Следовательно, возможную связь ПОС с характеристиками именно СД было бы методологически верно исследовать у молодых пациентов с СД1 без других заболеваний, потенциально ведущих к ПОС. Именно в этой группе больных целесообразно изучить распространенность ПОС, его возможные экзогенные этиологические причины недиабетического характера и связь с диабетическими факторами — хронической гипергликемией, возрастом начала и длительностью СД, перенесенными эпизодами диабетического кетоацидоза (ДКА) и тяжелыми гипогликемиями (ТГ), диабетической ретинопатией (ДР) как предположительным маркером микроангиопатии ГМ.

Цель исследования

Выявить эпидемиологические, анамнестические, клинико-лабораторные и психологические характеристики у молодых больных СД1 с ПОС и оценить его возможную связь с факторами, специфическими и не специфическими для СД.

Материалы и методы

Одноцентровое поисковое исследование поперечного типа проводилось в отделении терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» в течение двух лет. Для набора репрезентативной выборки в исследование были последовательно включены все поступающие в отделение мужчины и женщины с СД1 длительностью более 1 года, в возрасте 18–45 лет, давшие информированное согласие на участие. В исследование не включали беременных, больных с состояниями, препятствующими тестированию (например, выраженное снижение остроты зрения, недостаточное знание русского языка) и сопутствующими метаболическими или сосудистыми нарушениями, которые могут вызвать органическое поражение ГМ (декомпенсированный гипотиреоз, уремия, диагноз атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и т.д.).

Все больные, соответствующие критериям включения/исключения, прошли стандартное клинико-лабораторное обследование согласно алгоритмам медицинской помощи при СД1 [15] с тщательным сбором анамнеза, включая все возможные повреждающие ГМ факторы как диабетического, так и недиабетического генеза. Уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (анализатор Capillarys 2 Flex Piercing, SEBIA, Франция, норма 4,3–6,0%). Осложнения СД диагностировали в соответствии с общепринятыми подходами, включая консультации специалистов [15]. Терапия СД и его осложнений также осуществлялась в соответствии со стандартами [15].

Злоупотребление алкоголем оценивал психиатр клинически и с помощью метода, принятого Всемирной организацией здравоохранения [16][17], который рассчитывает риск для здоровья с учетом недельного потребления алкоголя; низкий риск для мужчин соответствовал ≤21 дозы/неделю, для женщин ≤14 доз/неделю при не менее 2 дней/неделю полного воздержания. При превышении вышеупомянутых показателей констатируется средний и высокий риск для здоровья.

Батарея тестов включала краткое исследование психического состояния (шкала MMSE, Mini-Mental State Examination); экспресс-методику оценки мнестико-интеллектуальной сферы Рощиной-Балашовой; шкалу интеллекта Векслера для взрослых; оценку устойчивости внимания в корректурной пробе; исследование объема, распределения и переключения произвольного внимания с оценкой скорости выполнения задания и частоты допущения ошибок с помощью методики расстановки цифр; эмоционально-личностные характеристики с помощью методики многостороннего исследования личности (ММИЛ); уровень депрессии с помощью теста CES-D (Center of Epidemiological Studies — Depression).

В связи с отсутствием специальных валидированных опросников для оценки астенического синдрома данный компонент ПОС косвенно оценивали по скоростным параметрам шкалы Векслера, корректурной пробы и методики расстановки цифр, а также по числу ошибок в методике расстановки цифр, а также клинически.

Диагноз ПОС ставил психиатр (Е.Г.С.), который оценивал клинические критерии ПОС (эмоциональные, когнитивные, астенические) в соответствии с отечественной классификацией [1].

Комплаентность (приверженность терапии) оценивали по суммарному баллу комплаентности (частота самоконтроля, ведение дневника, самостоятельная коррекция доз инсулина, обращения к врачу, прохождение школы СД) [18].

Сердечно-сосудистый риск количественно выражали в виде суммы модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска (ССФР), к которым относили ожирение, курение, АГ, дислипидемию и частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Больные были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия ПОС (30 и 92 человека соответственно).

Статистический анализ

Количественные переменные обработаны методами описательной статистики и представлены в виде средних арифметических, стандартного отклонения и диапазона для данных с нормальным распределением и медианой и межквартильными интервалами для других типов распределения. Нормальность распределения проверяли критерием Шапиро-Уилка; гомогенность дисперсий — тестом Левена. Качественные признаки (номинальные, порядковые и дихотомические переменные) описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей (частот).

Однофакторный анализ

Количественные переменные в двух независимых группах (пациенты с ПОС и без ПОС) при нормальном типе распределения сравнивали параметрическим методом (t-критерий Стьюдента для несвязанных выборок), в случае других типов распределения — непараметрическим методом (критерий Манна-Уитни). Частоты событий сравнивали по методам χ² и точного теста Фишера при количестве наблюдений ≤5. За уровень статистической значимости в однофакторном анализе была принята α=0,05 (p<0,05).

Так как исследование являлось поисковым и аналогичные работы отсутствуют, нулевая гипотеза в нем не выдвигалась. Сравнения многочисленных параметров в двух группах больных (с ПОС и без него) проводились без жесткой иерархии и без намерения на их основании принимать ключевые решения, поэтому поправка Бонферрони не применялась [19]. Анализ корреляций между количественными переменными проводили по методу Спирмена (ранговая корреляция), так как распределение большинства отличалось от нормального типа.

Многофакторный анализ

Для выявления клинических, лабораторных, психологических и социально-демографических факторов, независимо ассоциированных с ПОС у больных СД1, применялась множественная регрессия. В нее включали переменные, имевшие значимые различия в однофакторном анализе, с последующим расчетом чувствительности, специфичности, отрицательной и положительной прогностической значимости и ошибок классификации модели. Качество модели оценивали также по показателям подгонки (Pseudo R², теста Хосмера-Лемешоу, информационного критерия Акаике и Байесовского информационного критерия и других видов регрессии — последние из указанных в публикации не приводятся во избежание перегруженности). По данным регрессионной модели строили графики вероятностей переменной интереса (т.е. ПОС) для каждого значимого фактора. За уровень статистической значимости в многофакторном анализе брали α=0,1 (p<0,1).

Все виды анализа выполнены в программной среде StataNow 18.5 Basic Edition.

Этические аспекты

Протокол исследования №11 от 11.12.2014 года был одобрен Независимым комитетом по этике ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Все пациенты подписали информированное согласие.

Результаты

В исследование было включено 122 больных СД1 (60 [ или 49,2%] мужчин) в возрасте 25,1±5,0 лет (18–40), с длительностью СД1 10,4±6,0 года (1–27) и возрастом манифестации СД1 — 14,7±7,2 года (1–32). 94,3% (115/122 человек) составили лица до 35 лет. 86/122 (70,5%) пациентов имели в анамнезе ДКА, 48/122 (39,3%) ТГ и 35/122 (28,7%) — и ДКА, и ТГ. Распространенность ДР составила 55/122 (45,1%), дистальной полинейропатии — 71/122 (58,2%), диабетической нефропатии (ДН) — 48/122 (39,3%).

Клинически значимые сопутствующие заболевания имели 96 больных (78,7%), из них контролируемую АГ — 22 (18,0%), дислипидемию — 14 (11,5%), ишемическую болезнь сердца — 2 (1,6%), другие заболевания почек (кроме ДН) — 17 (13,9%); печени — 23 (18,9%), щитовидной железы 16 (13,1%), железодефицитную анемию легкой степени 13 (10,7%), другие сопутствующие заболевания — 4 (4,2%).

Сравнение групп больных сахарным диабетом 1 типа с психоорганическим синдромом и без него: однофакторный анализ

Эпидемиологические и этиологические характеристики психоорганического синдрома

Согласно заключению психиатра, ПОС был выявлен у 30/122 больных СД1 (24,6%). Его распространенность не зависела от пола (50% мужчин), но увеличивалась с возрастом (рис. 1).

В общей сложности, в анамнезе у 116/122 (95,1%) больных были выявлены разнообразные факторы повреждения ГМ — как связанные, так и не связанные с СД. У пациентов с ПОС они встречались в 100% случаев, у больных без ПОС — в 93,5% (р=0,344). У 4,9% больных в анамнезе не было никаких недиабетических этиологических факторов, и у всех ПОС отсутствовал (табл. 1).

Возможные недиабетические потенциальные причины развития ПОС среди всех больных были выявлены в анамнезе у 88/122 пациентов (72,1%), причем у пациентов с ПОС они обнаруживались значимо чаще, чем у пациентов без ПОС, особенно перинатальные вредности, контролируемая АГ и тяжелые инфекции (табл. 1). Частота выявления таких факторов, как недостаточность питания, тепло-, баро- и электротравмы, объемные образования ГМ, черепно-мозговые травмы (ЧМТ), острые нарушения мозгового кровообращения, эпилепсия у больных с ПОС и без него не различалась. Однако у больных с ПОС в анамнезе чаще обнаруживались комбинации двух и более этиологических факторов, т.е. множественные недиабетические. В типичных случаях это были комбинации ЧМТ, злоупотребления алкоголем, перинатальных повреждений, тяжелых инфекций и контролируемой АГ. Комбинация диабетических и недиабетических факторов повреждения ГМ имела место в анамнезе у 58,2% больных, при этом ПОС развился только у трети из них (табл. 1).

Интересно, что у пациентов без ПОС чаще, чем у пациентов с ПОС, встречались больные, имевшие в анамнезе исключительно связанные с СД факторы повреждения ГМ (рис. 2).

Разницы в частоте ДКА, включая комы, в двух группах не было. Из 86 пациентов с ДКА в анамнезе ПОС был обнаружен лишь у 22 (34,7%), а у 8 больных с ПОС (22,2%) ДКА в анамнезе отсутствовал (р=0,442, χ² с поправкой на непрерывность Йейтса) (рис. 3).

ТГ в анамнезе у больных с ПОС присутствовали чаще, чем у пациентов без ПОС (56,7% и 34,8%, р=0,034, тест χ²). Среди 49 больных, имевших ТГ в анамнезе, ПОС выявлялся чаще, чем у пациентов без ТГ: 17 (34,6%) и 13 (17,8%) соответственно (р=0,003, тест χ²) (рис. 3).

Социально-демографические и клинико-лабораторные характеристики

Больные СД1 с ПОС не отличались от больных без ПОС по полу, возрасту манифестации и длительности СД, индексу массы тела, ЧСС, частоте дистальной полинейропатии, ДН и степени тяжести хронической болезни почек, перенесенным ДКА, суммарному баллу комплаентности и проценту курящих или злоупотребляющих алкоголем. Следует подчеркнуть, что они не различались и по главному параметру течения СД — уровню HbA_1c (9,8±3,3 и 9,4±2,2%, р=0,582, тест χ²).

Пациенты с ПОС были значимо старше, реже имели высшее образование, характеризовались меньшим уровнем дохода, у них чаше имелись дислипидемия, контролируемая АГ, более высокие показатели систолического и диастолического артериального давления (ДАД) (табл. 2). Как уже упоминалось, у большего числа пациентов с ПОС были ТГ в анамнезе, включая гипогликемические комы, при отсутствии разницы в частоте ДКА и кетоацидотических ком. При ПОС отмечались формально более низкие средние значения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), хотя и не выходившие за пределы нормы.

Среди больных с ПОС чаще выявлялась ДР, чем в группе без ПОС (63,3 и 39,1%, р=0,021), а распространенность пролиферативной ДР имела незначимую тенденцию к большей распространенности (26,7 и 12,0%, р=0,051), и наоборот, у больных с любой стадией ДР ПОС встречался чаще, чем у пациентов без ДР (34,5 и 16,4%, р=0,021, тест χ²), Они имели схожие значения HbA_1c (9,8±2,8 и 9,7±4,2%, р=0,479). У больных с ПОС+ДР закономерно была более ранняя манифестация СД (12,1±6,0 и 20,5±5,6 лет, р=0,001) и большая длительность СД (16,3±5,5 и 5,5±3,8 лет, р<0,001).

По когнитивным параметрам пациенты с ДР не отличались от пациентов без нее, а по уровню внимания (в корректурной пробе) даже превосходили. В то время как по эмоционально-личностным характеристикам (ММИЛ) и депрессии (CES-D) имели ожидаемо худшие показатели, возможно, вследствие эмоционального ответа на наличие серьезного осложнения. По остальным когнитивным и эмоциональным характеристикам различий между группами не было.

Когнитивные функции

Больные с ПОС имели худшие когнитивные показатели закономерно, так как когнитивная дисфункция по определению входит в критерии диагноза ПОС. Различия когнитивных показателей у пациентов с ПОС и без него, были выявлены в следующих тестах (табл. 3):

• по шкале MMSE: ниже (т.е. хуже) суммарный балл и выше частота мягкого когнитивного расстройства (МКР) (суммарный балл 24–27);
• по шкале Рощиной-Балашовой: выше (т.е. хуже) суммарный балл, особенно по пунктам краткосрочной памяти и пространственной ориентации (2, 5 и 8), и более частое наличие деменции (суммарный балл ≥22);
• ниже коэффициент интеллекта (intelligence quotient, IQ) по шкале Векслера: общего, вербального (в т. ч. по субтестам счета, сходства и повтора цифр), невербального (по всем субтестам);
• Методика расстановки чисел: больше ошибок и времени на выполнение задания;
• Корректурная проба: ниже скорость выполнения задания на всем его протяжении.

Различий по уровню внимательности и переключаемости внимания в корректурной пробе, субшкалах осведомленности, понятливости и объема словарного запаса вербального IQ не было.

ПОС был выявлен у 16/51 (31,4%) и 4/6 (66,7%) больных с суммарным баллом, указывающим на МКР и деменцию, соответственно, по шкале Рощиной-Балашовой и у 10/22 (45,5%) и 2/4 (50,0%) — по шкале MMSE.

У больных с ПОС уровень HbA_1c находился в умеренной обратной корреляции с баллом общего IQ по Векслеру (r=-0,363), скоростью выполнения корректурной пробы (r=-0,403) и в прямой — с временем выполнения расстановки чисел (r=0,399, все р<0,05). У больных СД1 без ПОС эти корреляции отсутствовали. С другими когнитивными параметрами уровни HbA_1c ни в одной из групп не коррелировали.

Эмоционально-личностная сфера

Больные с ПОС вдвое чаще имели клинически значимую депрессию, чем пациенты без ПОС: суммарный балл шкалы CES-D ≥18 был выявлен у 58,6 и 21,3% соответственно. И наоборот, среди больных с депрессией чаще встречались больные с ПОС, чем среди больных без депрессии (47,2 и 14,6% соответственно, все р<0,001).

Оценка эмоционально-личностных характеристик (опросник ММИЛ) показала у больных с ПОС большую потребность в поддержке и понимании (шкала F), большую честность в ответах (шкала лжи), а также более выраженные замкнутость и склонность к своеобразным переживаниям (шкала шизоидности/аутизации), тревогу в отношении здоровья (шкала ипохондрии), депрессию, более высокую склонность к соматизации симптомов (шкала истерии), протестному поведению (шкала 4), подозрительности/ригидности мышления (шкала паранойяльности), а также шкалам тревоги и социальной изоляции (рис. 4).

Астенический компонент ПОС

В связи с отсутствием валидированных опросников для оценки астенического компонента ПОС его наличие устанавливали клинически, косвенно — по скоростным параметрам шкалы Векслера, корректурной пробы и методики расстановки цифр, а также по числу ошибок в методике расстановки цифр. Больные с ПОС в сравнении с больными без ПОС имели хуже значения в субтестах шкалы Векслера (вербального IQ — счет, невербального IQ — все субтесты), корректурной пробе и методике расстановки цифр, в которых оценивается скорость выполнения задания, а также допустили больше ошибок в последней методике (табл. 3).

Факторы, независимо ассоциированные с психоорганическим синдромом у больных сахарным диабетом 1 типа: множественный регрессионный анализ

Далеко не все различия, выявленные в однофакторном анализе между больными с ПОС и без него, подтвердились в многофакторном регрессионном анализе, в который вошли 118 пациентов с СД1 с полными данными по всем аспектам обследования. Он позволил выявить всего пять таких факторов, независимо ассоциированных с клиническим диагнозом ПОС (табл. 4). Более выраженные когнитивные нарушения (суммарный балл по шкале Рощиной-Балашовой) и депрессивная симптоматика (суммарный балл CES-D), более высокие значения ДАД ассоциировались с более высоким риском наличия ПОС, но самая сильная ассоциация, отражающая повышение риска ПОС, была выявлена для суммы экзогенных повреждающих ГМ факторов недиабетического генеза.

Фактор «профессия» был представлен 5 категориями: от профессий, требующих минимального объема знаний и сложных навыков, до профессий, требующих, соответственно, их максимального объема. Несмотря на то, что его 95% ДИ несколько превышал 1, значение р удовлетворяло допустимому в многофакторном регрессионном анализе (<0,1), т.е. чем выше был профессиональный статус, тем ниже риск наличия ПОС.

Итоговая регрессионная модель была статистически значима (отношение правдоподобия LR χ²(5)=49,7, p<0,001) и объясняла 36,6% вариабельности переменной интереса (Pseudo R²=0,366). На рис. 5–9 продемонстрированы вероятности ПОС, предсказанные данной моделью для каждого из факторов риска органического поражения ГМ.

В описанной модели ни один из возможных специфических диабетических факторов повреждения ГМ (уровень HbA_1c, ДКА, микрососудистые осложнения СД, длительность и возраст манифестации СД) не продемонстрировал независимой ассоциации с наличием ПОС. Большее число ТГ у больных с ПОС, выявленное в однофакторном анализе, не подтвердилось независимой ассоциацией с ПОС в многофакторной регрессии.

Характеристики точности классификации многофакторной модели:

• чувствительность (частота истинно положительных исходов) — 51,7%;
• специфичность (частота истинно отрицательных исходов) — 94,4%;
• положительная прогностическая ценность (доля истинно положительных случаев среди всех предсказанных положительных случаев) — 75,0%;
• отрицательная прогностическая ценность (доля истинно отрицательных случаев среди всех предсказанных отрицательных случаев) — 85,7%;
• доля ложноположительных случаев среди всех реальных отрицательных случаев — 5,6%;
• доля ложноотрицательных случаев среди всех реальных положительных случаев — 48,3%;
• доля ложноположительных предсказаний — 25,0%;
• доля ложноотрицательных предсказаний — 14,3%.

Общий процент правильно классифицированных наблюдений составил 83,9%, что указывает на приемлемую точность и правильность модели, построенной для ПОС у больных СД1.

Факторы, независимо ассоциированные с контролем гликемии у больных сахарным диабетом 1 типа

Поскольку независимые ассоциации между какими-либо факторами, относящимися к СД, и ПОС обнаружены не были, было целесообразно перепроверить гипотетическую связь между ПОС и степенью гипергликемии, построив многофакторную регрессию для уровня HbA_1c (табл. 5). При фиксированных значениях остальных факторов значимая ассоциация со снижением HbA_1c была ожидаема для употребления алкоголя с вредом для здоровья по шкале ВОЗ и с числом ТГ (р<0,01), как и повышение уровня HbA_1c — с увеличением количества ССФР (р<0,001). Отрицательная ассоциация показателей HbA_1c также была определена для возраста больных (p=0,001) и уровня общего IQ (по тесту Векслера, р=0,012).

Коэффициент детерминации R2=0,298 (29,8% дисперсии HbA_1c объясняется данной моделью). Статистика Фишера F (7,1) =7,4, p<0,001.

Чтобы учесть возможную нелинейность зависимой переменной (HbA_1c), была дополнительно выполнена гамма-регрессия, которая количественно и качественно подтвердила выявленные ассоциации (данные не представлены).

Объясняемая моделью вариация HbA_1c составила ~30%.

Обсуждение

Репрезентативность выборки

Объем выборки (122 больных СД1), сформированной при сплошном последовательном обследовании стационарных больных с минимальным числом критериев исключения, позволяет считать полученные данные репрезентативными в отношении популяции больных СД1 молодого возраста. В исследование намеренно не включались здоровые сверстники, так как его целью было определить роль именно потенциальных диабетических факторов наравне с недиабетическими в развитии ПОС.

Сопоставление с другими публикациями

Данное исследование было запланировано с учетом противоречивых мнений ученых и клиницистов о существовании диабетического поражения ГМ («диабетической энцефалопатии») [11]. В других работах этого направления не проводилось комплексного изучения клинического симптомокомплекса повреждения ГМ в виде ПОС (эквивалент «энцефалопатии») у больных СД1 с изучением не только характеристик пациентов с ПОС в целом, но и отдельных его компонентов — эмоционального, когнитивного и астенического.

Эпидемиологические показатели распространенности ПОС (24,6%), впервые полученные нами в результате комплексного клинического и нейропсихологического обследования молодых стационарных больных СД1, принципиально отличаются от данных о наличии «диабетической энцефалопатии» у 100% пациентов с СД1 [5]. В упомянутой работе не приводятся данные о комплексной оценке всех аспектов поражения ГМ, не изучалась связь с целым спектром связанных и не связанных с СД факторов, потенциально способных вызвать это поражение. Более того, показатель распространенности ПОС в нашей работе примерно соответствуют данным о распространенности этого синдрома среди учащихся старших классов и колледжей, не страдавших СД1; у последних она была чуть ниже (20,5%), вероятно, за счет их более молодого возраста [20]. С другой стороны, выявленная нами распространенность ПОС меньше, чем среди стационарных больных с другими соматическими заболеваниями (35%) [21], что, вероятно, связано с более старшим возрастом пациентов в последних работах и с наличием у них «вмешивающихся факторов», в частности гипертонической и атеросклеротической церебральной коморбидности. В нашем исследовании у молодых пациентов частота ПОС тоже увеличивалась с возрастом, отражая неблагоприятное влияние накапливающихся экзогенных и эндогенных факторов органического поражения ГМ.

Когнитивная дисфункция у больных СД с ПОС выражалась в сниженной рабочей памяти (особенно зрительной), внимательности, зрительно-пространственной ориентации, устных математических способностей, способности к обобщению, анализу и синтезу, а также скорости выполнения заданий. Эти данные в целом сопоставимы с результатами сравнения молодых больных СД1 с когнитивными нарушениями и без них [22], но в исследование Самойловой Ю.Г. и соавт. включали пациентов без органических заболеваний ГМ и психических расстройств (хотя о консультации психиатра в их публикации не упоминается, а из когнитивных тестов применялась только Монреальская шкала оценки когнитивных функций). Можно было бы предположить, что полученные Самойловой Ю.Г. и соавт. когнитивные изменения были связаны с диабетическими факторами, так как в группе с когнитивными расстройствами чаще встречалась ДР, косвенно отражающая длительность гипергликемии. Однако уровень HbA_1c в группах не различался. Поскольку уровень депрессии среди больных СД1 в исследовании Самойловой Ю.Г. не изучался, выявленные когнитивные нарушения могли развиться не вследствие СД, а, например, депрессивных расстройств, имеющих высокую распространенность при СД1 [23][24].

Более низкие скоростные (временные) показатели в тесте интеллекта Векслера, корректурной пробе и методике расстановки цифр у больных с ПОС, в сравнении с больными без него, косвенно подтверждают клиническое наличие психической (умственной) астении как одного из компонентов ПОС.

В связи с общеизвестной ассоциацией когнитивной дисфункции с пожилым и старческим возрастом, исследования МКР и деменции проводят в основном в популяции старше 65 лет. Мы впервые оценили распространенность МКР и деменции у молодых больных СД1, при этом более высокие показатели распространенности этих нарушений были обнаружены с помощью шкалы Рощиной-Балашовой, в то время как шкала MMSE была в этом отношении менее чувствительна. Однако клинический диагноз ПОС был поставлен 34,1 и 66,7% с МКР и деменцией, соответственно, т.е. наличие когнитивных нарушений не тождественно органическому повреждению ГМ.

Особенность нашего исследования заключалась также в идентификации и сопоставительном анализе связанных и не связанных с СД потенциальных этиопатогенетических факторов ПОС. Этиологические факторы ПОС присутствовали в анамнезе у большинства обследованных, но они далеко не всегда сопровождались клинической картиной ПОС. Наибольшую значимость для его развития показала комбинация недиабетических повреждающих ГМ факторов, но не какой-то один конкретный, что подтвердилось в многофакторной регрессии. Наиболее «травматичным» оказалось сочетание злоупотребления алкоголем, ЧМТ, перинатального повреждения ГМ, тяжелых инфекций в анамнезе и контролируемой АГ. Роль алкоголя в развитии тяжелых когнитивных нарушений была также показана в исследовании Schwarzinger M и соавт. (2018), где более половины новых случаев деменции в смешанной группе населения 20–40 лет (с СД и без него) развивалось на фоне избыточного употребления алкоголя [25].

Следует подчеркнуть, что такие факторы, связанные с СД, как перенесенные ДКА и ТГ, недостаточны для формирования ПОС: у большинства пациентов их наличие в анамнезе не сопровождалось развитием ПОС. Выявленная в однофакторном анализе разница в частоте ТГ между больными с ПОС и без него не подтвердилась в многофакторной регрессии. Таким образом, ТГ не имеют независимой ассоциации с ПОС, и разница в их частоте у пациентов с ПОС и без него, обнаруженная при простом сравнении, возможно, опосредована другими причинами, в частности, экзогенными. Они были обнаружены у всех больных с ПОС, перенесших ТГ, кроме одного пациента, у которого в анамнезе присутствовали только ТГ, но именно у него данные по экзогенным факторам были собраны не полностью. В проспективном исследовании DCCT/EDIC [26] также не было получено данных по влиянию ТГ на когнитивные функции при СД1.

В связи с эмбриональной общностью сосудов сетчатки и ГМ часто обсуждается возможность косвенной оценки состояния сосудов ГМ по состоянию ретинальной микроциркуляции; предполагается, что ДР может коррелировать с накопительным эффектом гипергликемии на микрососуды ГМ. Однако исследования по «диабетической» энцефалопатии у больных СД1 с ДР и без нее противоречивы [11]. У обследованных нами больных СД1, несмотря на более высокую частоту ДР при наличии ПОС и более частую встречаемость ПОС у больных с ДР, ассоциация ДР с когнитивной дисфункцией отсутствовала, что согласуется с данными ряда авторов [27][28]. И ДР, и ПОС в нашем исследовании коррелировали с возрастом, что может объяснять параллельное увеличение распространенности этих состояний, но не доказывает существование диабетической микроангиопатии ГМ как причины развития ПОС. Многофакторный анализ подтвердил отсутствие независимой ассоциации между наличием ДР и ПОС.

Таким образом, у наших пациентов с СД1 ни один из факторов, связанных с СД (длительность и возраст манифестации, уровень HbA_1c, микрососудистые осложнения), не продемонстрировали независимой ассоциации с ПОС. Это перекликается с данными других авторов [27–30], не нашедших связи когнитивных нарушений с вышеперечисленными параметрами, хотя они изучали когнитивные нарушения изолированно от других компонентов ПОС.

Кроме того, многофакторная регрессия показала ассоциацию меньшего риска ПОС с более «сложной» профессией. В связи с одномоментным характером исследования эту ассоциацию можно трактовать двояко: большая сложность умственной работы может оказывать протективный эффект в плане развития ПОС, но представляется более вероятным тот факт, что пациенты с ПОС в силу связанных с синдромом когнитивных и эмоциональных нарушений реже достигают высокого уровня квалификации в умственной работе.

Как однофакторный, так и многофакторный анализ показали более высокий риск ПОС у пациентов с депрессией. Она встречалась почти у половины больных с ПОС, то есть значимо чаще, чем в группе без ПОС, и именно на группу ПОС приходились практически все случаи тяжелой депрессии. В эмоционально-личностной сфере по тесту ММИЛ уровень депрессивной симптоматики также был значимо выше у больных с ПОС, чем без него. Однако, как и в исследовании Silveira MSVM и соавт. [31], баллы депрессии не коррелировали с уровнем HbA_1c ни в однофакторном, ни в многофакторном анализе. Можно предположить, что депрессивная симптоматика у большинства больных СД1 с ПОС (т.е. так называемая органическая депрессия) не связана с контролем гликемии, но, вероятно, имеет иную органическую природу, обусловленную недиабетическим повреждением ГМ. Остальные личностные характеристики (тест ММИЛ), различавшиеся у больных с ПОС и без него в однофакторном анализе, потеряли свое значение в многофакторном.

Благодаря высокой специфичности (94,4%), но относительно низкой чувствительности (51,7%) построенная в многофакторном анализе модель хорошо «отсекает» пациентов без ПОС, но пропускает около половины пациентов с ПОС, давая существенное количество ложноотрицательных классификаций (48,3%). Тем не менее, модель имеет хорошую точность (83,9%) и надежно подтверждает значимую роль комбинации повреждающих ГМ факторов недиабетического генеза в развитии ПОС у больных СД1.

Другая модель многофакторной регрессии, построенная нами в повторной попытке выявить влияние хронической гипергликемии на ГМ, также не подтвердила ассоциацию уровня HbA_1c с ПОС. Эта модель объясняла около 30% вариации уровня HbA_1c, что говорит о существовании многочисленных иных факторов, ассоциированных с контролем гликемии, не регистрировавшихся в нашем исследовании (например: взаимодействие врача и пациента, вариабельность гликемии и т.д.). Выявленные ассоциации более низкого уровня HbA_1c со злоупотреблением алкоголем и с ТГ можно объяснить, соответственно, гипогликемизирующим эффектом этанола (подавление глюконеогенеза в печени) и повышением риска ТГ при строгом контроле гликемии. Благоприятная ассоциация HbA_1c с возрастом пациентов может объясняться некоторым улучшением контроля заболевания у более взрослых больных и «эффектом выживших» — более старшего возраста достигают пациенты с лучшим контролем гликемии.

Однофакторный анализ выявил обратную корреляцию показателей HbA_1c с общим IQ, скоростью выполнения задания и внимательностью, но только у больных с ПОС. В дополнительной многофакторной регрессии нами выявлена хоть и слабая, но значимая обратная корреляция HbA_1c только с уровнем общего IQ, но уже в общей группе пациентов. Так как многофакторный анализ более точен в идентификации взаимосвязи между переменными, то можно полагать, что уровень IQ действительно слабо ассоциирован с контролем гликемии. Однако направление этой связи в исследовании поперечного типа установить невозможно: нельзя с уверенностью утверждать, что длительная гипергликемия ведет к ухудшению интеллектуальных способностей или же изначально более низкий IQ препятствует достижению целевых уровней HbA_1c.

Отсутствие различий в контроле гликемии между пациентами с ПОС и без него (несмотря на более низкий уровень IQ при ПОС) косвенно говорит об неэффективности существующего формата обучения больных СД1 (в основном, индивидуальное на приеме или в стационаре). По этой же причине, скорее всего, ни в однофакторном, ни в многофакторном анализе мы не получили ожидаемой ассоциации HbA_1c с суммарным баллом комплаентности и ее компонентами, что объясняется отсутствием у недостаточно обученных пациентов знаний и навыков по коррекции доз инсулина. Следовательно, наши результаты не подтвердили мнение ряда авторов о низкой комплаентности больных СД1 вследствие «энцефалопатии» [32–36].

Таким образом, результаты исследования выявили связи ПОС не с параметрами течения СД и его осложнений, а лишь с не специфическими для СД факторами. Это не позволяет считать ПОС осложнением СД1 и говорит в пользу коморбидности этих двух состояний. С учетом поискового характера исследования нельзя исключить дополнительную роль ТГ в развитии ПОС, но лишь у пациентов со скомпрометированным другими факторами ГМ. Высокая распространенность ПОС, сопоставимая с имеющимися эпидемиологическими данными среди других групп больных [20][21], указывает на важность скрининга на когнитивные и эмоциональные нарушения у больных СД1 для поддержания психоэмоционального здоровья пациентов.

Ограничения исследования

Несмотря на сплошной последовательный характер набора пациентов с минимумом критериев исключения, изучаемая когорта была представлена больными стационара и набрана в одном центре, имеющем, однако, большую зону обслуживания (Московская область, около 10 000 молодых пациентов с СД1 [37]). Исследование поперечного типа не позволяет расценивать выявленные ассоциации ПОС как причинно-следственные связи, хотя в большинстве случаев воздействие факторов развития ПОС анамнестически обнаруживалось еще до появления ПОС.

Направления дальнейших исследований

Поисковый характер исследования в связи с отсутствием подобных работ в мире не позволяет делать окончательные выводы, но дает ориентиры для проведения дальнейших исследований. Они могут быть направлены на более детальное изучение этиологических факторов ПОС путем сравнения молодых больных СД1 со здоровыми сверстниками и проспективного изучения динамики развития ПОС, а также на уточнение роли индивидуальной нейропластичности и разработку персонализированных стратегий профилактики когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с СД1.

Заключение

Проведенное исследование показало высокую распространенность ПОС, т.е. органического поражения ГМ (энцефалопатии) у молодых стационарных больных СД1, но не позволило получить убедительные доказательства именно специфического «диабетического» его генеза. Среди этиологических причин наибольшее значение имеет комбинация факторов, не связанных с СД, особенно ЧМТ, перинатальных повреждений ГМ, тяжелых инфекций и злоупотребления алкоголем. Наши результаты говорят в пользу коморбидности ПОС при СД1, но не их патогенетической связи, хотя и не исключают полностью возможное влияние ТГ на ГМ, уже скомпрометированный воздействием других — недиабетических — повреждающих факторов. Это требует проведения более масштабных исследований в данном направлении с целью сохранения психоэмоционального здоровья пациентов с СД1.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена без привлечения дополнительных источников финансирования по инициативе авторов.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов: Е.Г. Старостина — концепция и дизайн исследования, анализ данных и интерпретация результатов, редактирование текста, утверждение итоговой версии рукописи; Т.С. Котова — сбор и анализ данных, статистический анализ, интерпретация результатов, написание текста. Все авторы одобрили итоговую версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающее надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность Старостину Ивану Васильевичу, специалисту по биомедицинской статистике, за помощь в проведении регрессионного анализа.