Роль протеиназ и альфа-1-протеиназного ингибитора в развитии дыхательной недостаточности при SARS-CoV-2-пневмонии у лиц с сахарным диабетом 2 типа

ОБОСНОВАНИЕ. SARS-CoV-2-пневмония у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) ассоциирована с тяжелым течением и высокой летальностью. Роль α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) в регуляции протеолитической активности при COVID-19 у этой категории лиц остается недостаточно изученной.

ЦЕЛЬ. Оценить активность α1-ПИ, эластазо- (ЭПП) и трипсиноподобных протеиназ (ТПП) в плазме крови у пациентов с СД2, заболевших COVID-19, и разработать прогностическую модель риска дыхательной недостаточности (ДН). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено проспективное обсервационное исследование с участием 172 человек, распределенных на 4 группы: пациенты с SARS-CoV-2-пневмонией без СД2 (n=70), пациенты с СД2 без инфекции (n=32), пациенты с СД2 и пневмонией (n=15) и практически здоровые лица (n=30). Определяли активность α1-ПИ, ЭПП, ТПП, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), концентрацию протеиназо-активируемый рецептор 4 типа (PAR-4), С-реактивного белка, глюкозы, С-пептида и тиобарбитуровой кислоты (ТБК)-активных продуктов продуктов. Использовали непараметрические методы, корреляционный анализ Спирмена и бинарную логистическую регрессию. РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов без СД2 при тяжелой пневмонии выявлен дефицитный тип ответа: активность α1-ПИ снижена на 21% (медиана 23,7 ИЕ/мл [15,1; 33,2] против 30,0 в контроле; p=0,008) на фоне умеренного роста ЭПП и ТПП. У пациентов с СД2 и COVID-19 — профицитный тип: активность α1-ПИ повышена на 41% (42,4 ИЕ/мл [31,8; 53,4]; p=0,023) при выраженной активации ТПП (в 10,9 раза; p<0,001), ЭПП (в 4,3 раза; p<0,001), АПФ (в 2,7 раза) и PAR-4. При прогрессировании ДН содержание PAR-4 снижалось, особенно у пациентов с СД2 (до 0,8 нг/мл при ДН III степени против 6,8 при ее отсутствии; p=0,010). Бинарная логистическая регрессия показала: снижение α1-ПИ у лиц без СД2 повышает риск пневмонии (OR=0,920; 95% ДИ 1,011–1,056; p=0,003), тогда как ее повышение у пациентов с СД2 также ассоциировано с увеличением риска (OR=1,033; 95% ДИ 0,849–0,997; p=0,040). Разработана прогностическая модель ДН (AUC=0,88), включающая активность ЭПП, ТПП, наличие СД2 и степень тяжести инфекции. Активность α1-ПИ в модель не вошла (p>0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У пациентов с СД2 при COVID-19 наблюдается более выраженная активация протеиназ и двойственная реакция α1-ПИ, что свидетельствует о неэффективности противовоспалительного ответа. Снижение PAR-4 коррелирует с тяжестью ДН. Прогностическая модель позволяет стратифицировать риск ДН у пациентов с СД2.

1. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. — 2019. — Т. 91. — №10. — С. 4–13. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.10.000364

2. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания // Пульмонология. — 2006. — №5. — С. 74–79.

3. Stockley RA. The multiple facets of alpha-1- antitrypsin. Ann Transl Med. 2015;3(10):130. doi: https://doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2015.04.25

4. Zhao N, Di B, Xu LL. The NLRP3 inflammasome and COVID-19: Activation, pathogenesis and therapeutic strategies. Cytokine Growth Factor Rev. 2021;61:2–15. doi: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.06.002

5. McElvaney OF, Fraughen DD, McElvaney OJ, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency: current therapy and emerging targets. Expert Rev Respir Med. 2023;17(3):191–202. doi: https://doi.org/10.1080/17476348.2023.2174973

6. Аметов А.С., Соловьева О.Л. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции // Проблемы эндокринологии. — 2011. — Т. 57. — № 6. — С. 52–56. doi: https://doi.org/10.14341/probl201157652-56

7. Руслякова И.А., Шамсутдинова Э.З., Гайковая Л.Б. Связь фенотипов сепсиса с особенностями лечения пациентов с вирусной и бактериальной пневмонией // Общая реаниматология. — 2024. — Т. 20. — № 2. — С. 29–40. doi: https://doi.org/10.15360/1813-9779-2024-2-29-40

8. Murray CJL, Piot P. The Potential Future of the COVID-19 Pandemic: Will SARS-CoV-2 Become a Recurrent Seasonal Infection? JAMA. 2021;325(13):1249–1250. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2021.2828

9. Vandooren J, Itoh Y. Alpha-2-Macroglobulin in Inflammation, Immunity and Infections. Front Immunol. 2021;12:803244. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.803244

10. Yang C, Keshavjee S, Liu M. Alpha-1 Antitrypsin for COVID-19 Treatment: Dual Role in Antiviral Infection and Anti-Inflammation. Front Pharmacol. 2020;11:615398. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.615398

11. Rahbar Saadat Y, Hosseiniyan Khatibi SM, Zununi Vahed S, Ardalan M. Host Serine Proteases: A Potential Targeted Therapy for COVID-19 and Influenza. Front Mol Biosci. 2021;8:725528. doi: https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.725528

12. Schneider CV, Strnad P. SARS-CoV-2 infection in alpha1-antitrypsin deficiency. Respir Med. 2021;184:106466. doi: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2021.106466

13. de Maat S, Sanrattana W, Mailer RK, et al. Design and characterization of α1-antitrypsin variants for treatment of contact system-driven thromboinflammation. Blood. 2019;134(19):1658–1669. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019000481

14. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271–280.e8. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

15. Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, et al. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity. J Biol Chem. 2000;275(35):27258–27265. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M004850200

16. Дьяков Д.А., Акбашева О.Е., Спирина Л.В., и др. Протеиназаактивируемые рецепторы PAR4 и система гемостаза при COVID-19 // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2022. — №3.

17. Рубина К.А., Сабитова Н.Р., Ефименко А.Ю., и др. Рецепторы протеолитических ферментов и адипонектина как потенциальные мишени лекарственной терапии COVID-19 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2021. — Т. 20. — № 3. — 2791.