diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM13399diaendo-13399Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESРоль протеиназ и альфа-1-протеиназного ингибитора в развитии дыхательной недостаточности при SARS-CoV-2-пневмонии у лиц с сахарным диабетом 2 типаRole of proteases and alpha-1-proteinase inhibitor in the development of respiratory failure in SARS-CoV-2 pneumonia in patients with type 2 diabetesАкбашеваО. Е.AkbashevaO. E.

Акбашева Ольга Евгеньевна, д.м.н., доцент

WoS Researcher ID: O-3576-2016; Scopus Author ID: 6507392477

634050, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2

Olga E. Akbasheva, PhD, Associate Professor

WoS Researcher ID: O-3576-2016; Scopus Author ID: 6507392477

2 Moskovsky trakt str., 634050 Tomsk

akbashoe@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8667-9306ДьяковД. А.DyakovD. A.

Дьяков Денис Александрович

Scopus Author ID: 57216825945

634050, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2 

Denis A. Dyakov

Scopus Author ID: 57216825945

2 Moskovsky trakt str., 634050 Tomsk

den66431511@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5269-736XСпиринаЛ. В.SpirinaL. V.

Спирина Людмила Викторовна, д.м.н., доцент

WoS Researcher ID: A-7760-2012; Scopus Author ID: 36960462500

634050, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2

Ludmila V. Spirina, PhD, Associate Professor

WoS Researcher ID: A-7760-2012; Scopus Author ID: 36960462500

2 Moskovsky trakt str., 634050 Tomsk

spirinalvl@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4077-4839МасуновВ. Н.MasunovV. N.

Масунов Владимир Николаевич

634050, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2

Vladimir N. Masunov

2 Moskovsky trakt str., 634050 Tomsk

spirinalvl@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7082-9389МеркуловЕ. Д.MerkulovE. D.

Меркулов Евгений Дмитриевич

634050, г. Томск, ул. Московский тракт, д. 2

Evgeniy D. Merkulov

2 Moskovsky trakt str., 634050 Tomsk

evmerc@mail.ruСибирский государственный медицинский университетРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation202601102026294304313Copyright © Акбашева О.Е., Дьяков Д.А., Спирина Л.В., Масунов В.Н., Меркулов Е.Д., 20262026Акбашева О.Е., Дьяков Д.А., Спирина Л.В., Масунов В.Н., Меркулов Е.Д.Akbasheva O.E., Dyakov D.A., Spirina L.V., Masunov V.N., Merkulov E.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/13399ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. SARS-CoV-2-пневмония у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) ассоциирована с тяжелым течением и высокой летальностью. Роль α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) в регуляции протеолитической активности при COVID-19 у этой категории лиц остается недостаточно изученной.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценить активность α1-ПИ, эластазо- (ЭПП) и трипсиноподобных протеиназ (ТПП) в плазме крови у пациентов с СД2, заболевших COVID-19, и разработать прогностическую модель риска дыхательной недостаточности (ДН). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено проспективное обсервационное исследование с участием 172 человек, распределенных на 4 группы: пациенты с SARS-CoV-2-пневмонией без СД2 (n=70), пациенты с СД2 без инфекции (n=32), пациенты с СД2 и пневмонией (n=15) и практически здоровые лица (n=30). Определяли активность α1-ПИ, ЭПП, ТПП, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), концентрацию протеиназо-активируемый рецептор 4 типа (PAR-4), С-реактивного белка, глюкозы, С-пептида и тиобарбитуровой кислоты (ТБК)-активных продуктов продуктов. Использовали непараметрические методы, корреляционный анализ Спирмена и бинарную логистическую регрессию. РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов без СД2 при тяжелой пневмонии выявлен дефицитный тип ответа: активность α1-ПИ снижена на 21% (медиана 23,7 ИЕ/мл [15,1; 33,2] против 30,0 в контроле; p=0,008) на фоне умеренного роста ЭПП и ТПП. У пациентов с СД2 и COVID-19 — профицитный тип: активность α1-ПИ повышена на 41% (42,4 ИЕ/мл [31,8; 53,4]; p=0,023) при выраженной активации ТПП (в 10,9 раза; p<0,001), ЭПП (в 4,3 раза; p<0,001), АПФ (в 2,7 раза) и PAR-4. При прогрессировании ДН содержание PAR-4 снижалось, особенно у пациентов с СД2 (до 0,8 нг/мл при ДН III степени против 6,8 при ее отсутствии; p=0,010). Бинарная логистическая регрессия показала: снижение α1-ПИ у лиц без СД2 повышает риск пневмонии (OR=0,920; 95% ДИ 1,011–1,056; p=0,003), тогда как ее повышение у пациентов с СД2 также ассоциировано с увеличением риска (OR=1,033; 95% ДИ 0,849–0,997; p=0,040). Разработана прогностическая модель ДН (AUC=0,88), включающая активность ЭПП, ТПП, наличие СД2 и степень тяжести инфекции. Активность α1-ПИ в модель не вошла (p>0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У пациентов с СД2 при COVID-19 наблюдается более выраженная активация протеиназ и двойственная реакция α1-ПИ, что свидетельствует о неэффективности противовоспалительного ответа. Снижение PAR-4 коррелирует с тяжестью ДН. Прогностическая модель позволяет стратифицировать риск ДН у пациентов с СД2.

BACKGROUND

BACKGROUND: SARS-CoV-2 pneumonia in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) is linked to severe disease and high mortality. The role of alpha-1 protease inhibitor (α1-PI) in regulating proteolytic activity in this population during COVID-19 remains poorly understood.

AIM

AIM: To evaluate the activity of alpha-1 protease inhibitor (α1-PI), elastase-like proteases (ELP), and trypsin-like proteases (TLP) in the plasma of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) infected with SARS-CoV-2, and to develop a prognostic model for the risk of respiratory failure (RF).

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: A prospective observational study included 172 participants divided into four groups: SARS-CoV-2 pneumonia without T2DM (n=70), T2DM without infection (n=32), T2DM with pneumonia (n=15), and healthy controls (n=30). Plasma levels of α1-PI, elastase- and trypsin-like proteases (ELP, TLP), ACE, PAR-4, CRP, glucose, C-peptide, and TBARS were measured. Data were analyzed using non-parametric tests, Spearman’s correlation, and binary logistic regression.

RESULTS

RESULTS: In patients without T2DM and severe pneumonia, α1-PI activity was reduced by 21% (23.7 IU/mL [15.1; 33.2] vs. 30.0 in controls; p=0.008), with moderate increases in ELP and TLP. In contrast, T2DM patients with COVID-19 showed a 41% rise in α1-PI (42.4 IU/mL [31.8; 53.4]; p=0.023) alongside marked activation of TLP (10.9-fold; p<0.001), ELP (4.3-fold; p<0.001), ACE (2.7-fold), and PAR-4. PAR-4 declined with worsening respiratory failure (RF), especially in T2DM (0.8 ng/mL in RF grade III vs. 6.8 without RF; p=0.010). Logistic regression showed that lower α1-PI increased pneumonia risk in non-T2DM individuals (OR=0.092; 95% CI 1.011–1.056; p=0.003), while higher α1-PI raised risk in T2DM (OR=1.033; 95% CI 0.849–0.997; p=0.040). A prognostic RF model (AUC=0.88) included ELP, TLP, T2DM status, and infection severity; α1-PI was excluded (p>0.05).

CONCLUSION

CONCLUSION: In patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and COVID-19, a more pronounced protease activation and a dual response of α1-protease inhibitor (α1-PI) are observed, indicating an ineffective anti-inflammatory response. Decreased PAR-4 levels correlate with the severity of respiratory failure (RF). The prognostic model enables risk stratification for RF in T2DM patients.

дыхательная недостаточностьпротеолизпротеиназо-активируемый рецептор 4 типалогистическая регрессияCOVID-19respiratory failureproteolysisprotease-activated receptor 4logistic regressionCOVID-19Исследование выполнено при финансовом обеспечении ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.ReferencesШестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. — 2019. — Т. 91. — №10. — С. 4–13. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.10.000364. Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, et al. Epidemiology of diabetes mellitus in the Russian Federation: what has changed over the past decade? Terapevticheskiy arkhiv. 2019;91(10):4–13. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.10.000364Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Нейтрофильная эластаза и болезни органов дыхания // Пульмонология. — 2006. — №5. — С. 74–79.Aver’yanov AV, Polivanova AE. Neytrofil’naya elastaza i bolezni organov dykhaniya. Pul’monologiya. 2006;(5):74–79. (In Russ.)]Stockley RA. The multiple facets of alpha-1- antitrypsin. Ann Transl Med. 2015;3(10):130. doi: https://doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2015.04.25Stockley RA. The multiple facets of alpha-1- antitrypsin. Ann Transl Med. 2015;3(10):130. doi: https://doi.org/10.3978/j.issn.2305-5839.2015.04.25Zhao N, Di B, Xu LL. The NLRP3 inflammasome and COVID-19: Activation, pathogenesis and therapeutic strategies. Cytokine Growth Factor Rev. 2021;61:2–15. doi: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.06.002Zhao N, Di B, Xu LL. The NLRP3 inflammasome and COVID-19: Activation, pathogenesis and therapeutic strategies. Cytokine Growth Factor Rev. 2021;61:2–15. doi: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2021.06.002McElvaney OF, Fraughen DD, McElvaney OJ, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency: current therapy and emerging targets. Expert Rev Respir Med. 2023;17(3):191–202. doi: https://doi.org/10.1080/17476348.2023.2174973McElvaney OF, Fraughen DD, McElvaney OJ, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency: current therapy and emerging targets. Expert Rev Respir Med. 2023;17(3):191–202. doi: https://doi.org/10.1080/17476348.2023.2174973Аметов А.С., Соловьева О.Л. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции // Проблемы эндокринологии. — 2011. — Т. 57. — № 6. — С. 52–56. doi: https://doi.org/10.14341/probl201157652-56Ametov AS, Solov’eva OL. Oxidative stress in type 2 diabetes mellitus and methods for its correction. Problems of Endocrinology. 2011;57(6):52–56. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/probl201157652-56Руслякова И.А., Шамсутдинова Э.З., Гайковая Л.Б. Связь фенотипов сепсиса с особенностями лечения пациентов с вирусной и бактериальной пневмонией // Общая реаниматология. — 2024. — Т. 20. — № 2. — С. 29–40. doi: https://doi.org/10.15360/1813-9779-2024-2-29-40Ruslyakova IA, Shamsutdinova EZ, Gaikovaya LB. Relationship Between Sepsis Phenotypes and Treatment Characteristics of Patients with Viral and Bacterial Pneumonia. General Reanimatology. 2024;20(2):29–40. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15360/1813-9779-2024-2-29-40Murray CJL, Piot P. The Potential Future of the COVID-19 Pandemic: Will SARS-CoV-2 Become a Recurrent Seasonal Infection? JAMA. 2021;325(13):1249–1250. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2021.2828Murray CJL, Piot P. The Potential Future of the COVID-19 Pandemic: Will SARS-CoV-2 Become a Recurrent Seasonal Infection? JAMA. 2021;325(13):1249–1250. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2021.2828Vandooren J, Itoh Y. Alpha-2-Macroglobulin in Inflammation, Immunity and Infections. Front Immunol. 2021;12:803244. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.803244Vandooren J, Itoh Y. Alpha-2-Macroglobulin in Inflammation, Immunity and Infections. Front Immunol. 2021;12:803244. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.803244Yang C, Keshavjee S, Liu M. Alpha-1 Antitrypsin for COVID-19 Treatment: Dual Role in Antiviral Infection and Anti-Inflammation. Front Pharmacol. 2020;11:615398. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.615398Yang C, Keshavjee S, Liu M. Alpha-1 Antitrypsin for COVID-19 Treatment: Dual Role in Antiviral Infection and Anti-Inflammation. Front Pharmacol. 2020;11:615398. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.615398Rahbar Saadat Y, Hosseiniyan Khatibi SM, Zununi Vahed S, Ardalan M. Host Serine Proteases: A Potential Targeted Therapy for COVID-19 and Influenza. Front Mol Biosci. 2021;8:725528. doi: https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.725528Rahbar Saadat Y, Hosseiniyan Khatibi SM, Zununi Vahed S, Ardalan M. Host Serine Proteases: A Potential Targeted Therapy for COVID-19 and Influenza. Front Mol Biosci. 2021;8:725528. doi: https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.725528Schneider CV, Strnad P. SARS-CoV-2 infection in alpha1-antitrypsin deficiency. Respir Med. 2021;184:106466. doi: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2021.106466Schneider CV, Strnad P. SARS-CoV-2 infection in alpha1-antitrypsin deficiency. Respir Med. 2021;184:106466. doi: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2021.106466de Maat S, Sanrattana W, Mailer RK, et al. Design and characterization of α1-antitrypsin variants for treatment of contact system-driven thromboinflammation. Blood. 2019;134(19):1658–1669. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019000481de Maat S, Sanrattana W, Mailer RK, et al. Design and characterization of α1-antitrypsin variants for treatment of contact system-driven thromboinflammation. Blood. 2019;134(19):1658–1669. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2019000481Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271–280.e8. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271–280.e8. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, et al. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity. J Biol Chem. 2000;275(35):27258–27265. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M004850200Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, et al. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity. J Biol Chem. 2000;275(35):27258–27265. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M004850200Дьяков Д.А., Акбашева О.Е., Спирина Л.В., и др. Протеиназаактивируемые рецепторы PAR4 и система гемостаза при COVID-19 // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2022. — №3.Dyakov DA, Akbasheva OE, Spirina LV, et al. Proteinase-activated PAR4 receptors and hemostasis in COVID-19. Tromboz, Gemostaz i Reologiya. 2022;(3). (In Russ.)]Рубина К.А., Сабитова Н.Р., Ефименко А.Ю., и др. Рецепторы протеолитических ферментов и адипонектина как потенциальные мишени лекарственной терапии COVID-19 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2021. — Т. 20. — № 3. — 2791.Rubina KA, Sabitova NR, Efimenko AYu, et al. Proteolytic enzyme and adiponectin receptors as potential targets for COVID-19 therapy. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(3):2791. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2791

The authors declare that there are no conflicts of interest present.