Особенности диагностики и лечения пациента с медленно развивающимся иммунноопосредованным сахарным диабетом и множественными осложнениями

АКТУАЛЬНОСТЬ

Последние десятилетия структура заболеваемости сахарным диабетом (СД) претерпевает изменения: увеличивается средний возраст манифестации СД 1 типа (СД1), а СД 2 типа (СД2) все чаще выявляется в молодом и детском возрасте. Всемирной организацией здравоохранения в 2019 г. в отдельную категорию были выделены гибридные формы СД [1]. Медленно развивающийся иммуноопосредованный СД взрослых (или LADA-диабет) — аутоиммунное заболевание, характеризующееся наличием аутоантител к β-клеткам поджелудочной железы и не требующее терапии инсулином в первые месяцы или годы дебюта заболевания. В связи с разнообразием, а иногда и сложностью клинической картины заболевания, увеличивается риск и частота постановки неверного диагноза. По современным данным, латентный аутоиммунный диабет взрослых составляет от 2 до 14% всех случаев диабета [2]. Систематический обзор и метаанализ Ramu D и соавт. показал, что общая распространенность LADA среди взрослых с СД составила 8,9%, при этом отмечалась значительная региональная вариабельность: от 2,3% в Объединенных Арабских Эмиратах до 18,9% Бахрейне, что может быть обусловлено этническими и методологическими различиями [3]. Согласно результатам крупного многоцентрового исследования Xiaohan T и соавт., распространенность LADA в Китае составляет 65% от всех случаев СД1 у взрослых [4].

Впервые термин "latent autoimmune diabetes mellitus in adults" введен в 1993 г. Tuomi Т и соавт. [5], однако на сегодняшний день до сих пор отсутствует общепринятая тактика диагностики и лечения заболевания. Наибольшее распространение получили критерии, предложенные The Immunology of Diabetes Society, которые включают в себя: а) возраст >30 лет на момент постановки диагноза, б) наличие аутоантител к β-клеткам, в) отсутствие потребности в инсулине в течение как минимум 6 месяцев после постановки диагноза [6].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент М., 46 лет, европеоидной расы, поступил в отделение диабетической стопы Института диабета ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии имени академика И.И. Дедова» Минздрава России в марте 2025 г. с жалобами на длительно незаживающую рану левой пяточной области (рис. 1а, 1б), отек левой стопы и голени, снижение чувствительности стоп, частые эпизоды гипогликемии.

Летом 2024 г., в возрасте 45 лет, на фоне нормальной массы тела (индекс массы тела (ИМТ) — 23,2 кг/м²) пациент госпитализирован в отделение гнойной хирургии стационара по месту жительства по поводу флегмоны правой стопы (рис. 2), где проведена ампутация правой нижней конечности на уровне средней трети голени. Гликемия при поступлении — 25,0 ммоль/л. Учитывая возраст пациента, отсутствие признаков кетоацидоза на момент постановки диагноза и в анамнезе, относительно невысокий уровень гликированного гемоглобина, пациенту был установлен диагноз: «Сахарный диабет 2 типа». В стационаре впервые инициирована базис-болюсная инсулинотерапия человеческими генно-инженерными инсулинами в режиме фиксированных доз (Биоинсулин Р, Биоинсулин Н). Обучение пациента основам самоконтроля заболевания, подсчету углеводов по системе «хлебных единиц», принципам коррекции дозировок инсулина в зависимости от показателей гликемии не проводилось. Гликированный гемоглобин от 26.07.2024 — 8,0%, С-пептид — 1,9 нг/мл (0,78–5,19). Аутоантитела к тирозинфосфатазе IA-2, к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), к глутаматдекарбоксилазе поджелудочной железы (GAD), к инсулину (IAA) не исследовались.

После выписки из хирургического стационара обратился к эндокринологу, который инициировал инсулинотерапию аналогом инсулина ультракороткого действия 6 Ед перед основными приемами пищи, инсулином сверхдлительного действия 10 Ед на ночь.

На фоне терапии показатели гликемии — в пределах 6–9 ммоль/л, гипогликемии ежедневно.

В феврале 2025 г. отметил появление раны левой пяточной области, лечился самостоятельно, без эффекта. В течение двух недель рана стала увеличиваться в размерах, появилось гнойное отделяемое из раны, отек левой стопы. Пациент консультирован специалистом кабинета «Диабетическая стопа» ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии имени академика И.И. Дедова» Минздрава России, инициирована антибактериальная терапия, рекомендована госпитализация.

За последние 10 лет пациенту не выполнялись лабораторные исследования, в связи с чем невозможно оценить показатели углеводного обмена до постановки диагноза, однако, со слов пациента, последние 3–4 года он отмечал усиленную жажду и более частое, по сравнению с привычным, мочеиспускание. В связи со сменой трудовой деятельности и характером питания в период с 2008 по 2014 гг., отметил выраженный набор массы тела. Максимальный вес в 2014 году — 110 кг, в том же году на фоне сильного эмоционального стресса, повышенной физической активности, похудел на 44 кг за 9 месяцев. Со слов пациента известно, что у матери, никогда не имевшей лишнего веса, был диагностирован СД2 в возрасте 40–45 лет, сахароснижающую терапию не получала.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследований

При поступлении: общее состояние удовлетворительное, сознание ясное, масса тела — 72,0 кг, рост — 176 см, ИМТ — 23,2 кг/м² (норма), окружность талии — 82 см. По системам органов — без особенностей, обращала на себя внимание высокая частота сердечных сокращений — 90 уд/мин.

Status localis: состояние после ампутации правой голени на уровне средней трети. Слева: отек голеностопного сустава и стопы. Рана левой пятки — до 3 см в диаметре, окруженная гиперкератозом, в дне раны — фибрин и грануляции, с умеренным количеством серозного отделяемого, без запаха. Вибрационная чувствительность на медиальной лодыжке 4–5 у.е. Температурная, тактильная чувствительность отсутствуют. Кровоток артерий стоп a. tibialis post магистральный, кровоток артерий стоп a. dorsalis pedis магистральный.

По данным клинико-лабораторных исследований от 17.03.2025 г.: гликированный гемоглобин — 6,7%, С-пептид — 0,98 нг/мл (1,10–4,40), антитела к глутаматдекарбоксилазе, тирозинфосфатазе IA-2 в рамках референсных значений, аутоантитела к инсулину 13,82 Ед/мл (0,00–10,00). В общем анализе крови обращало на себя внимание снижение гемоглобина до 128 г/л.

Заключение офтальмолога: диск зрительного нерва обоих глаз бледно-розовый, границы четкие, конус, макула: без патологии, сосуды умерено извитые, неравномерные, артерии сужены, вены расширены, симптом Салюса-Гунна I ст., множественные ретинальные геморрагии по ходу сосудов, интраретинальные микрососудистые аномалии, мягкий экссудат. Начальная катаракта. Препролиферативная диабетическая ретинопатия (рис. 3).

Фильтрационная функция почек: креатинин — 100,6 мкмоль/л, СКФ (CKD-EPI) — 77 мл/мин/1,73 м², СКФ по пробе Реберга — 110 мл/мин, соотношение альбумин/креатинин в моче — 1,53 мг/ммоль.

Показатели липидного профиля без гиполипидемической терапии: холестерин — 3,6 ммоль/л, холестерин ЛПНП — 1,95 ммоль/л, холестерин ЛПВП — 1,12 ммоль/л, триглицериды — 1,0 ммоль/л.

По результатам дуплексного сканирования артерий нижних конечностей выявлен атеросклероз магистральных артерий нижних конечностей со стенозом левой глубокой артерии бедра 25%, а также медиакальциноз артерий голеней (рис. 4), что также косвенно подтверждает длительную гипергликемию и служит неблагоприятным предиктором риска развития сердечно-сосудистых событий [7].

С целью определения тактики ведения раны выполнена рентгенография левой стопы в 2-х проекциях, по результатам которой определялся формирующийся очаг остеонекроза (9,2х9,4 мм) в проекции пяточного бугра. Раневое разрежение мягких тканей задней пяточной зоны (24х12.8 мм). Отек подошвенной поверхности пяточной области (рис. 5).

По данным ЭКГ и ежедневного осмотра регистрировалась синусовая тахикардия, проведена ортостатическая проба с положительным результатом (уровень систолического артериального давления лежа — 135 мм рт.ст., стоя — 110 мм рт.ст.), что подтверждает наличие у пациента кардиоваскулярной автономной нейропатии.

Таким образом, учитывая особенности анамнеза, разультаты клинико-лабораторных исследований, при выписке был установлен диагноз:

Основное заболевание: Сахарный диабет 1 типа. (Код по МКБ-10: Е10.7).

Осложнения основного заболевания: Микрососудистые осложнения: Препролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз. Начальная диабетическая катаракта.

Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия. Дистальная диабетическая полинейропатия. Синдром диабетической стопы, нейропатическая форма. Рана левой пяточной области, Wagner 2. Ампутация правой нижней конечности на уровне средней трети в июне 2024 г.

Макрососудистые осложнения: Атеросклероз брахиоцефальных артерий в экстракраниальном отделе. Стеноз правой общей сонной артерии и внутренней сонной артерии до 35%, левой внутренней сонной артерии до 25%. Атеросклероз магистральных артерий нижних конечностей. Стеноз левой глубокой артерии бедра 25%.

Сопутствующие заболевания: Миопия слабой степени. Анемия легкой степени.

Дифференциальный диагноз

В стационаре проводилась дифференциальная диагностика СД2 и LADA-диабета. Учитывая возраст манифестации заболевания (45 лет), нормальную массу тела (ИМТ 23,2 кг/м²) на момент установки диагноза, низкий уровень С-пептида (0,98 нг/мл) и его быстрое снижение в динамике, аутоантитела к инсулину, выраженность осложнений, соответствующую длительному течению заболевания, диагноз реклассифицирован в СД1 (LADA-диабет).

Лечение

За период госпитализации проведена оценка потребности в инсулине в разное время суток, подобраны углеводное коэффициенты, определен фактор чувствительности к инсулину, скорректирована дозировка базального инсулина, проводилась разгрузка нижних конечностей при помощи кресла каталки, ежедневные перевязки раны с растворами антисептиков. Терапия на момент выписки: инсулин деглудек 100 Ед/мл — 6 Ед вечером п\к, инсулин аспарт 100 Ед/мл из расчета углеводного коэффициента (ХЕ/Ед) на завтрак, обед и ужин — 1 Ед:ХЕ. На этом фоне в стационаре регистрировались целевые показатели гликемии (табл. 1).

Результат динамического наблюдения

При плановом осмотре пациента через 2 недели, по данным представленного дневника гликемии, на фоне рекомендованной при выписке терапии отмечались целевые показатели гликемии. При осмотре раны: сокращение размеров раневого дефекта, очищение дна раны от фибрина, множественные грануляции (рис. 6).

ОБСУЖДЕНИЕ

Количество пациентов с LADA-диабетом увеличивается вместе с ростом общей заболеваемости СД. По данным Diabetes Global Report, к 2025 г. число людей с СД составило 589 млн. Можно предположить, что от 10 до 70 млн из них имеют LADA.

Основная сложность постановки диагноза заключается в недостаточной осведомленности о данном заболевании как эндокринологов, так и врачей смежных специальностей, в неоднородности клинической картины, а также в низкой доступности иммунологических маркеров, позволяющих дифференцировать LADA от СД2. Тем временем вовремя и корректно установленный диагноз и правильно подобранная терапия достоверно снижают риск поздних осложнений СД. Так, post-hoc анализ данных исследования UKPDS показал, что в дебюте заболевания пациенты с LADA имеют меньший риск микрососудистых осложнений, чем пациенты с СД2. Однако при неудовлетворительном гликемическом контроле у пациентов с LADA риск осложнений растет быстрее и со временем становится выше, чем при СД2 [8].

В представленном клиническом случае выраженность поздних осложнений при поступлении, а также скорость снижения уровня С-пептида (на 1 нг/мл в течение 8 месяцев) были не сопоставимы с известной длительностью заболевания и установленным диагнозом, в связи с чем был заподозрен аутоиммунный генез заболевания.

Наиболее чувствительными и часто определяемыми считаются антитела к глутаматдекарбоксилазе (GADA), в то время как антитела к тирозинфосфатазе, инсулину, транспортеру цинка-8, тетраспанину 7 выявляются гораздо реже [6][9]. В представленном клиническом случае именно антитела к инсулину помогли установить правильный диагноз, однако учитывая неопределенную длительность заболевания заболевания и тот факт, что с течением времени титр антител снижается до полного исчезновения, нельзя исключить вероятность наличия и других видов антител в анамнезе. Фенотипически для пациентов с LADA характерны более низкий ИМТ, уровень триглицеридов и холестерина, чем у пациентов с СД2, что также было отмечено в представленном клиническом случае, однако это не может являться критерием для постановки диагноза [10].

Отсутствие потребности в инсулине и удовлетворительный гликемический контроль на пероральной сахароснижающей терапии, как минимум в первые 6 месяцев от манифестации заболевания, является одним из главных критериев постановки диагноза LADA. Мы предполагаем, что в нашем случае, в связи с отсутствием каких-либо лабораторных показателей углеводного обмена за последние 10 лет, уровень гликированного гемоглобина 8,0% на момент постановки диагноза, а также отмечавшееся пациентом чувство усиленной жажды и более частого мочеиспускания в последние 2–3 года, период заболевания без потребности в инсулине не был своевременно зарегистрирован.

В соответствии с рекомендациями «Консенсуса по ведению LADA» [11], лечение требует персонализированного подхода, основанного на определении уровня С-пептида, отражающего остаточную функцию β-клеток. При уровне С-пептида <0,3 нмоль/л (<0,91 нг/мл) показана инсулинотерапия, для пациентов с уровнем С-пептида от 0,3 до 0,7 нмоль/л (от 0,91 до 2,11 нг/мл) рекомендуется выбор терапии по алгоритму для СД2 с добавлением инсулина и других методов терапии, значение С-пептида >0,7 нмоль/л (>2,11 нг/мл) предполагает лечение пероральными сахароснижающими препаратами, а также мониторинг уровня С-пептида. В последнее время все больше исследований демонстрируют эффективность препаратов группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) в отношении улучшения гликемического контроля и возможности сохранения функции β-клеток на раннем этапе заболевания [12][13]. Согласно результатам 12-месячного рандомизированного пилотного исследования Maddaloni E. и соавт., комбинация саксаглиптина и дапаглифлозина у пациентов с LADA не уступает терапии инсулином гларгин по эффективности сохранения β-клеток [14]. В представленном нами случае, учитывая стремительное снижение уровня С-пептида у пациента, а также удовлетворительный гликемический контроль без гипогликемий на базис-болюсной инсулинотерапии, было принято решение о продолжении базис-болюсной терапии с индивидуальным обучением пациента системе «хлебных единиц» с расчетом углеводного коэффициента и определением фактора чувствительности к инсулину.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с гетерогенностью заболевания, диагностика и лечение медленно развивающегося иммуноопосредованного сахарного диабета у взрослых по-прежнему вызывает значительные трудности у врача-эндокринолога. Несмотря на действующие диагностические критерии, необходим пересмотр существующей классификации, внедрение скрининга на LADA среди пациентов с СД2 с нетипичным течением заболевания, а также разработка персонализированных подходов, направленных на внедрение новых терапевтических стратегий, с целью оптимального метаболического контроля, и, как следствие, минимизации риска прогрессирования поздних осложнений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Ярославцева М.В. — концепция и дизайн статьи, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Катаева Д.А. — концепция и дизайн статьи, сбор и обработка материала, написание текста; Бондаренко О.Н. — концепция и дизайн статьи, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Галстян Г.Р. — внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи, одобрение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. От пациента получено добровольное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.