Клинический полиморфизм инсулинорезистентности типа А

Инсулинорезистентность (ИР) типа А — орфанное врожденное заболевание с частотой 1 на 100 тысяч человек. Развитие данной патологии связано с дефектом гена рецептора инсулина INSR. Чаще диагностируется среди молодых девушек в связи с симптомами гиперандрогении. У мужчин заболевание выявляется, как правило, после развития сахарного диабета.

В статье представлены описания клинических случаев ИР типа А у девушек-подростков без ожирения и нарушений углеводного обмена. Пациентка 1, 17,9 года, с жалобами на акне, гиперпигментацию в области подмышек, задней поверхности шеи, паховых складок, локтевых сгибов и внутренней поверхности бедер, без ожирения и нарушений менструального цикла. Базальный уровень инсулина составил 101 мкЕД/мл (HOMA-IR 18,9), а в ходе перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) уровень инсулина повысился до 684 мкЕд/мл. Пациентка 2 — 16,6 года, с жалобами на нерегулярный менструальный цикл до 90 дней, нормальным весом и множественными папилломами на теле. При обследовании выявлены нормогликемия на фоне выраженной ИР (до 366 мкЕд/мл в ходе ПГТТ) и лабораторные и ультразвуковые признаки синдрома поликистозных яичников. У обеих пациенток диагноз подтвержден результатами молекулярно-генетического исследования: у пациентки 1 диагностирован ранее описанный в литературе патогенный гетерозиготный вариант в 19 экзоне гена рецептора инсулина INSR (NM 000208.4, сhr19:7122707C>T, c.3436G>A), приводящий к замене аминокислоты в позиции 1146 белка (p.Gly1146Arg), у пациентки 2 выявлен гетерозиготный ранее не описанный в литературе вариант неизвестной клинической значимости в 17 экзоне гена INSR (NM 000208.4) c.3095G>A (HG38, chr19:7125446С>T), приводящий к аминокислотной замене глицина на аспартат в положении 1032 (p.Gly1032Asp). Пациенткам инициирована off-label терапия метформином гидрохлоридом в дозе 1500–2000 мг в сутки.

Данные клинические наблюдения демонстрируют выраженный клинический полиморфизм заболевания, от различающихся жалоб до компонентов синдрома, что обуславливает необходимость персонализированного подхода в лечении таких пациентов. Терапия метформином в высоких дозах может применяться с целью снижения выраженности ассоциированных с ИР черного акантоза, папилломатоза и синдрома поликистозных яичников. Генетическая верификация диагноза позволяет определить прогноз и провести медико-генетическое консультирование семьи.

1. Manni A, Quarde A. Endocrine Pathophysiology: a Concise Guide to the Physical Exam Endocrine Pathophysiology. Springer Nature Switzerland AG; 2020. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-030-49872-6

2. Pliszka M, Szablewski L. Severe Insulin Resistance Syndromes: Clinical Spectrum and Management. Int J Mol Sci. 2025;26(12):5669. doi: https://doi.org/10.3390/IJMS26125669

3. Collin-Chavagnac D, Saint-Martin C, Bedidi L, et al. Insulin receptor variants: Extending the traditional Mendelian spectrum. Genet Med. 2025;27(6):101404. doi: https://doi.org/10.1016/J.GIM.2025.101404

4. Hughes EK, Brady MF, Rawla P. Acanthosis Nigricans. 2023 Aug 11. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025

5. Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Лаптев Д.Н. Сахарный диабет, ассоциированный с синдромом инсулинорезистентности типа А // Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26. — №3. — С. 284-290. doi: https://doi.org/10.14341/DM13011

6. Сечко Е.А., Аль-Зрер К.М., Зюзикова З.С., Лаптев Д.Н. Клинический случай инсулинорезистентности типа А у подростка с фенотипом сахарного диабета 2 типа. В сборнике: Сборник тезисов X (XXXI) Национального диабетологического конгресса с международным участием «Сахарный диабет – неинфекционная пандемия XXI века. Макро- и микрососудистые осложнения. Вопросы междисциплинарного взаимодействия» (НДК 2025) 27–30 мая 2025 года. М.: 2025.— С. 336.

7. Lee NW, Jeong JE, Kim YH, et al. A case of type A insulin resistance syndrome in a 14-year-old adolescent girl without common clinical features. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2023;28(Suppl 1):S17-S19. doi: https://doi.org/10.6065/APEM.2244106.053

8. Koca SB, Kulali MA, Göğüş B, Demirbilek H. Type A insulin resistance syndrome due to a novel heterozygous c.3486_3503del (p.Arg1163_Ala1168del) INSR gene mutation in an adolescent girl and her mother. Arch Endocrinol Metab. 2024;68:e210305. doi: https://doi.org/10.20945/2359-4292-2021-0305

9. Horikawa O, Ugi S, Takayoshi T, et al. A family with type A insulin resistance syndrome caused by a novel insulin receptor mutation. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2023;2023(2):22-0362. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-22-0362

10. Lin L, Chen C, Fang T, et al. Type A insulin resistance syndrome misdiagnosed as polycystic ovary syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2019;13(1):347. doi: https://doi.org/10.1186/S13256-019-2304-4

11. Takasawa K, Tsuji-Hosokawa A, Takishima S, et al. Clinical characteristics of adolescent cases with Type A insulin resistance syndrome caused by heterozygous mutations in the β-subunit of the insulin receptor (INSR) gene. J Diabetes. 2019;11(1):46-54. doi: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12797

12. Chandrasekaran P, Weiskirchen R. Cellular and Molecular Mechanisms of Insulin Resistance. Curr Tissue Microenviron Rep. 2024;5:79–90. doi: https://doi.org/10.1007/S43152-024-00056-3

13. Tsuji-Hosokawa A, Takasawa K, Nomura R, et al. Molecular mechanisms of insulin resistance in 2 cases of primary insulin receptor defect-associated diseases. Pediatr Diabetes. 2017;18(8):917-924. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12508

14. Angelidi AM, Filippaios A, Mantzoros CS. Severe insulin resistance syndromes. J Clin Invest. 2021;131(4):e142245. doi: https://doi.org/10.1172/JCI142245

15. Martin XD, Zenobi PD. Type a syndrome of insulin resistance: anterior chamber anomalies of the eye and effects of insulin-like growth factor-I on the retina. Ophthalmologica. 2001;215(2):117-123. doi: https://doi.org/10.1159/000050841

16. Dattani MT, Brook CGD. Brook’s clinical Paediatric Endocrinology. New Jersy, United States: John Wiley and sons publications; 2020

17. Huang Z, Li Y, Tang T, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia associated with a heterozygous missense mutation of R1174W in the insulin receptor (IR) gene. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(5):659-665. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2009.03525.x

18. Heidarpour M, Mojarad M, Mazaheri-Tehrani S, et al. Comparative Effectiveness of Antidiabetic Drugs as an Additional Therapy to Metformin in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review of Metabolic Approaches. Int J Endocrinol. 2024;2024:9900213. doi: https://doi.org/10.1155/2024/9900213

19. Moghetti P, Castello R, Negri C, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(1):139-146. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.85.1.6293

20. Brand KM, Gottwald-Hostalek U, Andag-Silva A. Update on the therapeutic role of metformin in the management of polycystic ovary syndrome: Effects on pathophysiologic process and fertility outcomes. Womens Health (Lond). 2025;21:17455057241311759. doi: https://doi.org/10.1177/17455057241311759

21. Vieira IH, Barros LM, Baptista CF, Rodrigues DM, Paiva IM. Recommendations for Practical Use of Metformin, a Central Pharmacological Therapy in Type 2 Diabetes. Clin Diabetes. 2022;40(1):97-107. doi: https://doi.org/10.2337/CD21-0043

22. Меликян М.А., Иванникова Т.Е., Милованова Н.В., и др. Синдром Донохью. Описание клинического случая и опыт применения непрерывной подкожной помповой терапии рекомбинантным ИФР-1 // Проблемы эндокринологии. — 2022. — Т. 68. — №5. — С. 79-86. doi: https://doi.org/10.14341/probl13121

23. Regan FM, Williams RM, McDonald A, et al. Treatment with recombinant human insulin-like growth factor (rhIGF)-I/rhIGF binding protein-3 complex improves metabolic control in subjects with severe insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2113-2122. doi: https://doi.org/10.1210/JC.2009-2088

24. Соркина Е.Л., Тюльпаков А.Н. Наследственные и приобретенные липодистрофии: Молекулярно-генетические и аутоиммунные механизмы // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т. 15. — №1 — С. 39-42.doi: https://doi.org/10.14341/OMET2018139-42