Клинический полиморфизм инсулинорезистентности типа А

АКТУАЛЬНОСТЬ

Инсулинорезистентностью (ИР) называют состояние сниженного ответа органов и тканей на действие инсулина. Физиологическая ИР может наблюдаться в период беременности, пубертата, голодания, интеркуррентных инфекционных заболеваний. Кроме этого, причинами ИР могут быть такие патологические состояния, как феохромоцитома, глюкагонома, образование антител к рецептору инсулина (ИР типа В), нарушения сигнального пути инсулина (ИР типа С), а также дефект самого рецептора инсулина — ИР типа А [1].

ИР типа А — орфанное заболевание, предполагаемая частота которого составляет 1:100 000 человек [2]. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. При подобном типе наследования состояние должно наблюдаться среди мужчин и женщин одинаково часто, однако известно, что среди женщин, особенно молодых, заболевание диагностируется в 4 раза чаще [3].

Классической «триадой» симптомов, позволяющих заподозрить заболевание, считают гиперинсулинемию, кожные проявления ИР, такие как черный акантоз, папилломатоз, и признаки гиперандрогении c развитием синдрома поликистозных яичников в отсутствие ожирения [4]. У части пациентов могут наблюдаться нарушения углеводного обмена [5].

На настоящий момент в связи с низкой встречаемостью заболевания публикации, посвященные ИР типа А, представлены в основном описанием единичных клинических случаев [6][7] или семейных форм заболевания [5][8][9], что в совокупности с полиморфизмом клинической картины даже у родственников одной семьи [5][10], т.е. отсутствием гено-фенотипической корреляции [11], обуславливает не только крайнюю сложность диагностики, но и объясняет отсутствие унифицированной тактики ведения таких пациентов.

Низкая встречаемость патологии диктует необходимость повышения настороженности специалистов в отношении редких генетических синдромов. Данная статья представляет собой описание двух случаев ИР типа А у девушек-подростков, отражающих клинический полиморфизм заболевания. Кроме этого, в статье обсуждается вопрос off-label применения препаратов метформина у пациенток с выраженной ИР и нормогликемией.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЕВ

Пациентка 1, девушка, 17 лет 9 мес, обратилась в консультативно-диагностическое отделение ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России с жалобами на акне и гиперпигментацию в области подмышек, на локтевых сгибах, паховых складках и по внутренней поверхности бедер.

Девочка от 2‑й нормальной беременности, 2-х самостоятельных родов в срок. Родилась с массой 3,4 кг и длиной тела 52 см. Известно, что бабушка и прабабушка по материнской линии страдают сахарным диабетом 2 типа (СД2), а у старшей сестры отмечается избыток веса с гиперинсулинемией и гиперандрогенией.

Избыток веса, появление и прогрессию потемнения кожи девочка отмечала с 12 лет (рис. 1). По данному поводу ранее принимала препарат метформина в дозе 800 мг/сут. Через 6 месяцев прием препарата прекратила в связи с отсутствием влияния на гиперпигментацию.

При осмотре показатели роста пациентки находились в пределах нормальных значений (рост — 170 см, SDS роста — 1,1 SD). Отмечался некоторый избыток веса — 75,5 кг (SDS индекса массы тела = 1,2 SD). При осмотре обращают на себя внимание акне, acanthosis nigricans в паховых складках, в области подмышек, на локтевых сгибах. Подкожно-жировая клетчатка развита несколько избыточно. Щитовидная железа не увеличена, 0 степени по ВОЗ, клинически — эутиреоз. Стул оформленный. Половое развитие: Таннер 5. Менструальный цикл регулярный.

По месту жительства пациентке было проведено предварительное обследование, в ходе которого выявлено повышение инсулина натощак до 101 мкЕД/мл, а по результатам перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) уровень инсулина увеличился до 684 мкЕд/мл на 120‑й минуте теста на фоне нормогликемии (рис. 2): 0 минута теста — глюкоза 4,2 ммоль/л, 120‑я минута — 5,3 ммоль/л, HOMA-IR 18,85 при норме до 3. Дислипидемия не отмечалось: общий холестерин — 3,2 ммоль/л, ЛПВП — 1,45 ммоль/л, ЛПНП — 1,6 ммоль/л, триглицериды — 0,5 ммоль/л. Гликированный гемоглобин — 5,1%.

Сочетание выраженной гиперинсулинемии у пациентки без значимого избытка веса является характерным признаком ИР типа А, по поводу чего была проведена генетическая диагностика — NGS секвенирование панели генов «Сахарный диабет — Гиперинсулинизм». В панель были включены следующие гены: ABCC8, AKT2, ALMS1, ARMC5, BLK, CACNA1D, DIS3L2, EIF2AK3, FOXA2, GATA6, GCG, GCGR, GCK, GLIS3, GLUD1, GPC3, HADH, HNF1A, HNF1B, HNF4A, IGF1, IGF1R, INS, INSR, KCNJ11, KDM6A, KLF11, LIPE, MC3R, MC4R, NEUROD1, NSD1, PAX4, PDX1, PGM1, PIK3CA, PPARG, PPP1R3A, PTF1A, RFX6, SH2B1, SIM1, SLC16A1, TUB, UCP2, WFS1, ZFP57 (средняя глубина покрытия — 201x, процент целевых нуклеотидов с эффективным покрытием >10х — 99%). По результатам исследования был выявлен неоднократно ранее описанный в литературе патогенный гетерозиготный вариант в 19 экзоне гена рецептора инсулина INSR (NM 000208.4, сhr19:7122707C>T, c.3436G>A), приводящий к замене аминокислоты в позиции 1146 белка (p.Gly1146Arg) с глубиной покрытия 260х.

После генетического подтверждения диагноза было проведено дообследование на предмет гиперандрогении: уровень общего тестостерона в норме — 1,5 нмоль/л, ультразвуковых признаков синдрома поликистозных яичников не выявлено (яичники нормальной структуры, правый яичник объемом 3 мл, левый — 3,5 мл).

Пациентке была рекомендована инициация терапии метформином off-label в дозе 1500 мг в сутки (500 мг утром, 1000 мг вечером) с целью воздействия на участки гиперпигментации. Однако через полгода терапии необходимого эффекта от терапии не наблюдалось, в связи с чем было решено увеличить дозу до 2000 мг в сутки. На настоящий момент за пациенткой продолжено катамнестическое наблюдение. Планируется поиск выявленного варианта в гене INSR у старшей сестры, наблюдающейся с избытком веса, ИР и гиперандрогенией.

Пациентка 2 — 16,6 года, обратилась на амбулаторный прием в связи с жалобами на нарушение менструального цикла. Девочка от 2-х самостоятельных родов на 36‑й неделе, масса тела при рождении — 2200 г, длина тела — 47 см. Раннее развитие с некоторой задержкой: ходит с 1 года 4 мес, говорит с 3 лет. Наблюдается у ЛОР-врача с хроническим тонзиллитом и у офтальмолога с миопией. В течение последних 2 месяцев по назначению гинеколога принимает препарат, содержащий инозитол и фолиевую кислоту. Наследственный анамнез отягощен по многоузловому зобу у матери. Сибсов нет.

С момента наступления первой менструации в возрасте 14 лет у девочки отмечался нерегулярный менструальный цикл, до 90 дней. При обследовании по месту жительства на 5‑й день менструального цикла были выявлены косвенные признаки синдрома поликистозных яичников: превышение лютеинизирующего гормона (ЛГ) над фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) более чем в 2 раза (ЛГ — 16,6 Ед/л, ФСГ — 7,8 Ед/л), а также повышение уровня общего тестостерона до 4,3 нмоль/л на фоне нормальных значений 17-ОН-прогестерона. Выявлено повышение базального инсулина до 41,6 мкЕд/мл (2,6–24,9). По данным ультразвукового исследования органов малого таза на 9‑й день менструального цикла отмечалось увеличение объема правого яичника до 10,7 мл; объем левого яичника — 8,2 мл, яичники мультифолликулярной структуры.

При осмотре: рост — 157,4 см (-0,9 SD), вес — 47 кг, ИМТ — 19 кг/м², SDS ИМТ=-0,7 SD. На коже отмечаются множественные папилломы. Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, 0 степени по ВОЗ, клинически эутиреоз. Половое развитие Таннер 4 (В4, Р4), Менструации нерегулярные.

Для подтверждения гиперандрогении было проведено мультистероидное исследование методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), по результатам которого была установлена гиперандрогения яичникового генеза (общий тестостерон — 2,08 нмоль/л на фоне низких показателей 17ОНпрогестреона, 21-дезоксикортизола и высоконормального уровня андростендиона, табл. 1). При повторном УЗИ органов малого таза в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России были выявлены признаки синдрома поликистозных яичников: увеличение объема обоих яичников до 11,2 мл со множественными фолликулами диаметром 0,4–0,8 см.

В связи с повышением базального уровня инсулина был проведен ПГТТ: максимальный уровень инсулина в ходе теста составил 366 мкЕд/мл (рис. 2). Нарушений углеводного обмена выявлено не было (табл. 2). По индексам HOMA-IR (9,75 при норме до 3) и Matsuda (1,1 при норме более 2,5) отмечалась тяжелая ИР, которая в сочетании с отсутствием избытка веса свидетельствовала в пользу синдрома ИР типа А. Проведено NGS секвенирование панели генов «Сахарный диабет — Гиперинсулинизм»: выявлен гетерозиготный ранее не описанный в литературе вариант неизвестной клинической значимости в 17 экзоне гена INSR (NM 000208.4) c.3095G>A (HG38, chr19:7125446С>T), приводящий к аминокислотной замене глицина на аспартат в положении 1032 (p.Gly1032Asp) с глубиной покрытия 194х. Вариант не встречается в базе данных популяционных частот gnomAD и расположен в консервативной позиции. Компьютерные алгоритмы предсказывали патогенный эффект варианта на белок. Все экзоны и прилегающие экзон-интронные соединения данного гена были покрыты полностью. Впоследствии вариант был подтвержден секвенированием по Сэнгеру. Для установления происхождения варианта был проведен сегрегационный анализ: у родителей вариант не выявлен (оценка родства не проводилась). С учетом полученных результатов сегрегационного анализа проведена повторная оценка патогенности выявленного варианта согласно критериям Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG): вариант классифицирован как патогенный (критерии PM2, PP3, PM1, PS2, PP4). С целью снижения ИР и коррекции инсулинозависимой гиперандрогении пациентке off-label был рекомендован прием метформина 1500 мг в сутки, однако в связи с развитием побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта доза метформина была снижена до максимально переносимой дозы в 1000 мг в сутки. На фоне приема метформина и назначенного гинекологом препарата, содержащего инозитол и фолиевую кислоту, отмечалась некоторая нормализация менструального цикла. В дальнейшем при неэффективности низких доз метформина планируется перевод пациентки на пробную терапию тиазолидиндионами.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ген рецептора инсулина INSR (NM 000208.4) картирован на 19 хромосоме и состоит из 22 экзонов. На настоящий момент известно около 60 мутаций в этом гене, приводящих к развитию инсулинорезистентности типа А [12]. В большинстве случаев ИР типа А наследуется аутосомно-доминантно, соответственно, клинические проявления заболевания будут наблюдаться у пациентов даже с гетерозиготными изменениями гена. Однако есть данные о том, что дефекты гена INSR не во всех случаях характеризуются менделевским наследованием [3]. Выявленный у пациентки 1 дефект гена рецептора инсулина INSR c.3436G>A (NM 000208.4, HG38, сhr19:7122707C>T), приводящий к замене гуанина на аденин в положении 3436 в комплементарной ДНК в 19 экзоне гена и, соответственно, к аминокислотной замене глицина на аргинин в 1146 положении белка (p.Gly1146Arg), был описан ранее у мальчика 11 лет из Ирана с избытком веса, выраженным черным акантозом в области подмышек и сахарным диабетом. На 120‑й минуте ПГТТ у данного пациента уровень инсулина увеличился до 8889,6 пмоль/л (в пересчете 1226,7 мкЕд/мл). Патогенность мутации была также подтверждена исследованиями in vitro [13]. У представленной в статье пациентки уровень инсулина в ходе ПГТТ повысился до 684 мкЕд/мл на фоне нормогликемии. У пациентки 2 также отмечалась нормогликемия, что подчеркивает уникальность описанных наблюдений, так как в большинстве публикаций в отечественной и зарубежной медицинской литературе диагноз устанавливался уже после развития нарушений углеводного обмена [5][7][8].

ИР типа А на настоящий момент, как и большинство врожденных генетических заболеваний, не имеет этиологического лечения, а применяемая патогенетическая терапия направлена в основном на коррекцию гиперандрогении и профилактику долгосрочных осложнений диабета, которые при ИР типа А могут быть довольно тяжелыми [14][15]. При этом на ранней стадии заболевания, наоборот, могут отмечаться постпрандиальные гипогликемии, вторичные по отношению к гиперинсулинемии [10][16][17].

Метформин и глитазоны, несмотря на ограниченную эффективность, являются основными терапевтическими методами в лечении ИР типа А. Так, пациентке 1 метформин был назначен с целью снижения выраженности черного акантоза, который, как известно, возникает в результате воздействия избыточного количества инсулина на рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 типа на фибробластах и кератиноцитах [1]. Пациентке 2 бигуаниды были рекомендованы в связи с развитием синдрома поликистозных яичников с целью улучшения метаболических параметров, снижения уровня тестостерона и андростендиона [18–20]. Назначение данного класса препаратов требует контроля за развитием побочных эффектов, таких как диарея, тошнота, боли в животе, молочнокислый ацидоз (редко) и дефицит витамина B12 [21]. Риск молочнокислого ацидоза повышается при нарушении функции почек [21]. Кроме этого, в лечении ИР типа А обсуждается возможность применения рекомбинантного инсулиноподобного фактора роста 1 типа, активно используемого в лечении синдромов Донохью и Рабсона–Менденхолла [22] в связи с его положительным влиянием на уровень глюкозы крови [23].

ИР типа А относится к так называемым первичным подтипам ИР, при которых не развивается жировой болезни печени и дислипидемии, в отличие от вторичной ИР на фоне эктопического отложения жировой ткани, что наблюдается, например, при ожирении и генерализованных или парциальных липодистрофиях [7][8][24]. Таким образом, отсутствие нарушений жирового обмена и гепатоза может сыграть ключевую диагностическую роль в определении причин ИР и развившихся нарушений углеводного обмена.

В круг заболеваний, с которыми рекомендуется проводить дифференциальную диагностику синдрома ИР типа А, включают синдром поликистозных яичников как таковой [10] и СД2 типа [6]. Считается, что генетические синдромы, ассоциированные с тяжелой инсулинорезистентностью, выявляются у 0,1–0,5% пациентов, страдающих сахарным диабетом [2].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осведомленность врачей как первичного звена, так и узких специалистов, о симптомах орфанных заболеваний способствует ранней диагностике и улучшению качества жизни пациентов. ИР типа А — заболевание, диагностика которого сложна не только в силу редкости патологии, но и в связи с возможными различными клиническими проявлениями даже при одном и том же генетическом дефекте. Особенностью представленных клинических наблюдений является верификация диагноза еще до развития преддиабета, что, по нашим данным, является первым в отечественной литературе описанием ИР типа А у девушек-подростков на фоне нормогликемии. В статье также поднимаются вопросы off-label применения бигуанидов с целью коррекции выраженного черного акантоза, папилломатоза и проявлений синдрома поликистозных яичников в отсутствие нарушений углеводного обмена. На настоящий момент отсутствие унифицированной тактики ведения обуславливает необходимость персонализированного подхода в лечении пациентов с ИР типа А, а генетическое подтверждение диагноза позволяет не только спрогнозировать дальнейшее течение заболевания, но и оказать специализированную медицинскую помощь семье пациента в формате медико-генетического консультирования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Информация о конфликте интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Информация о финансировании. Мультистероидное исследование методом ТМС и молекулярно-генетические исследования проведены с использованием денежных средств, предоставленных благотворительным фондом поддержки и развития филантропии «КАФ».

Участие авторов. Кокорева К.Д. — поисково-аналитическая работа и подготовка финальной версии статьи; Волеводз Н.Н. — редактирование текста, внесение ценных замечаний. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Сахарный диабет».