Клинический случай беременности пациентки с сочетанием двух орфанных заболеваний: семейной парциальной липодистрофии 4 типа и HNF1A-MODY на фоне лептин-заместительной терапии

Липодистрофии — группа орфанных заболеваний (по разным источникам, распространенность заболевания варьируется от 1 до 5 случаев на 1 000 000 населения), которые могут иметь как наследственный, так и приобретенный характер. Заболевания данной группы представляют симптомокомплекс, характеризующийся различной степенью потери жировой ткани: полной (генерализованная липодистрофия) или частичной (парциальная липодистрофия), а также неправильным распределением подкожной жировой клетчатки, при условии отсутствия влияния алиментарного фактора и катаболических состояний. Липодистрофии характеризуются метаболическими изменениями: дислипидемией, нарушениями углеводного обмена, инсулинорезистентностью, метаболически ассоциированной жировой болезнью печени. Отдельно стоит обозначить репродуктивные нарушения, такие как синдром поликистозных яичников, бесплодие, невынашивание беременности и другие. Уменьшение содержания жировой ткани в организме приводит к снижению выработки гормона лептина, который влияет на нейроны гипоталамуса, регулирующие чувство голода и насыщения, а также увеличивает расход энергии за счет стимуляции термогенеза. Гиполептинемия является основной причиной метаболических нарушений, связанных с липодистрофией. В настоящее время зарегистрирован рекомбинантный аналог человеческого лептина — метрелептин, улучающий качество жизни пациентов посредством достижения компенсации метаболических нарушений, уменьшения гиперфагии, а также оказывая благоприятное влияние на фертильность.

HNF1A-MODY — сахарный диабет с аутосомно-доминантным типом наследования, ассоциированный с гетерозиготными вариантами гена HNF1A, участвующего в дифференцировке и функционировании поджелудочной железы. Для заболевания характерны: дебют в молодом возрасте, преобладание постпрандиальной гипергликемии, наличие глюкозурии, прогрессирующее течение с высоким риском развития микро- и макрососудистых осложнений, эффективность терапии препаратами сульфонилмочевины с появлением со временем потребности в назначении инсулинотерапии.

В данной статье представлен первый в России клинический случай, демонстрирующий беременность пациентки с сочетанием двух орфанных заболеваний: семейной парциальной липодистрофии 4 типа и MODY 3 (перечень редких (орфанных) заболеваний Минздрава России от 06 февраля 2023 г.), получавшей патогенетическое лечение метрелептином до подтверждения факта беременности.

1. Соркина Е.Л., Тюльпаков А.Н. Наследственные и приобретенные липодистрофии: молекулярно-генетические и аутоиммунные механизмы // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т.15. — №1. — С. 39-42. doi: https://doi.org/10.14341/omet2018139-42

2. Patni N, Garg A. Lipodystrophy for the DiabetologistWhat to Look For. Curr Diab Rep. 2022;22(9):461-470. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-022-01485-w

3. Hussain I, Patni N, Garg A. Lipodystrophies, dyslipidaemias and atherosclerotic cardiovascular disease. Pathology. 2019;51(2):202-212. doi: https://doi.org/10.1016/j.pathol.2018.11.004

4. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — №2. — С. 3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

5. Cook K, Adamski K, Gomes A, et al. Effects of Metreleptin on Patient Outcomes and Quality of Life in Generalized and Partial Lipodystrophy. J Endocr Soc. 2021 Feb 16;5(4):bvab019. doi: https://doi.org/10.1210/jendso/bvab019

6. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2466

7. von Schnurbein J, Zorn S, Nunziata A, et al. Classification of Congenital Leptin Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(10):2602-2616. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgae149

8. Joy TR, Hegele RA. Prevalence of reproductive abnormalities among women with familial partial lipodystrophy. Endocr Pract. 2008;14(9):1126-32. doi: https://doi.org/10.4158/EP.14.9.1126

9. Gambineri A, Zanotti L. Polycystic ovary syndrome in familial partial lipodystrophy type 2 (FPLD2): basic and clinical aspects. Nucleus. 2018;9(1):392-397. doi: https://doi.org/10.1080/19491034.2018.1509659

10. Musso C, Cochran E, Javor E, et al. The long-term effect of recombinant methionyl human leptin therapy on hyperandrogenism and menstrual function in female and pituitary function in male and female hypoleptinemic lipodystrophic patients. Metabolism. 2005;54(2):255-63. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2004.08.021

11. Lungu AO, Zadeh ES, Goodling A, et al. Insulin resistance is a sufficient basis for hyperandrogenism in lipodystrophic women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):563-7. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1896

12. Abel BS, Muniyappa R, Stratton P, et al. Effects of Recombinant Human Leptin (Metreleptin) on Nocturnal Luteinizing Hormone Secretion in Lipodystrophy Patients. Neuroendocrinology. 2016;103(3-4):402-7. doi: https://doi.org/10.1159/000439432

13. Mosbah H, Vatier C, Andriss B, et al. Patients’ perspective on the medical pathway from first symptoms to diagnosis in genetic lipodystrophy. Eur J Endocrinol. 2024;190(1):23-33. doi: https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad169

14. Vantyghem MC, Vincent-Desplanques D, Defrance-Faivre F, et al. Fertility and obstetrical complications in women with LMNArelated familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2223-9. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2521

15. Patni N, Garg A. Congenital generalized lipodystrophies--new insights into metabolic dysfunction. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):522-34. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.123

16. Maguire M, Lungu A, Gorden P, Cochran E, Stratton P. Pregnancy in a woman with congenital generalized lipodystrophy: leptin’s vital role in reproduction [published correction appears in Obstet Gynecol. 2013 Jul;122(1):160]. Obstet Gynecol. 2012;119(2 Pt 2):452-455. doi: https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e31822cecf7

17. Fourman LT, Lima JG, Simha V, et al. A rapid action plan to improve diagnosis and management of lipodystrophy syndromes. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1383318. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1383318

18. Myalept [Internet]. Summary of Product Characteristics. 2020 [cited 6 Jul 2020]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/myalepta-epar-product-information_en.pdf

19. US Clinical Trials Registry [интернет]. Clinical Trial NCT05419037 «Natural History of Pregnancy and Pregnancy Outcomes in Metreleptin-Treated vs Untreated Subjects With Lipodystrophy» [доступ от 23.10.2024]. Доступно по ссылке: https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT05419037