Клинический случай беременности пациентки с сочетанием двух орфанных заболеваний: семейной парциальной липодистрофии 4 типа и HNF1A-MODY на фоне лептин-заместительной терапии

АКТУАЛЬНОСТЬ

Синдром липодистрофии — это группа крайне редких заболеваний, подразделяющаяся по этиологии на наследственные и приобретенные формы, по степени потери подкожной жировой клетчатки (ПЖК) — на генерализованные (полное отсутствие ПЖК практически во всех участках депонирования жира в организме человека) и на парциальные (отсутствие ПЖК затрагивает отдельные участки тела, например, верхние и нижние конечности). При парциальных липодистрофиях наблюдается также неправильное перераспределение ПЖК (по абдоминальному типу, иногда повышенное депонирование в области щек, надключичных областях и пр.), что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики, например, с типичным экзогенно-конституциональным абдоминальным ожирением, гиперкортицизмом, акромегалией и пр. Вышеперечисленные фенотипические изменения возникают при условии отсутствия предшествующего голодания или катаболического состояния [1–3]. Генез наследственных липодистрофий обусловлен мутацией одного из генов, отвечающих за адипогенез, дифференцировку и регуляцию апоптоза адипоцитов. Дефицит ПЖК приводит в свою очередь к дефициту лептина — гормона, участвующего в регуляции энергетического обмена, оказывая анорексигенное влияние на организм.

В настоящее время с целью патогенетического лечения липодистрофий зарегистрирован рекомбинантный аналог человеческого лептина — метрелептин, улучающий качество жизни пациентов посредством достижения компенсации метаболических нарушений, центрального воздействия на нервную систему, уменьшения гиперфагии, а также благоприятного влияния на фертильность. В связи с увеличением выявляемости и распространенности синдромов липодистрофии врачи различных специальностей должны быть информированы о особенностях ведения и лечения данной когорты пациентов. Особое значение имеет компетентность врачей в вопросах лечения пациенток репродуктивного возраста с синдромом липодистрофии и информированность о влиянии лептин-заместительной терапии на регуляцию репродуктивной системы.

HNF1A-MODY — сахарный диабет (СД) с аутосомно-доминантным типом наследования, ассоциированный с гетерозиготными вариантами гена HNF1A, кодирующего гепатоцитарный ядерный фактор 1A, необходимый для дифференцировки и функционирования поджелудочной железы. Для заболевания характерно начало в подростковом или молодом возрасте, преобладание постпрандиальной гипергликемии, наличие глюкозурии даже при компенсированном углеводном обмене. HNF1A-MODY имеет прогрессирующее течение с высоким риском развития микро- и макрососудистых осложнений. У большинства пациентов эффективна терапия препаратами сульфонилмочевины с появлением со временем потребности в назначении инсулинотерапии.

В данной статье представлен первый в России клинический случай пациентки с СД вследствие семейной парциальной липодистрофии 4 типа (гетерозиготный вариант c.1210-1delG в гене PLIN1) в сочетании с HNF1A-MODY (вариант с.1699G>А в гетерозиготном состоянии в гене HNF1A), получавшей патогенетическое лечение метрелептином до подтверждения факта беременности.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка О., 35 лет, с семейной парциальной липодистрофией 4 типа вследствие гетерозиготного варианта c.1210-1delG в гене PLIN1 и HNF1A-MODY вследствие гетерозиготного варианта с.1699G>А в гене HNF1A поступила в отделение терапии диабета ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ в июне 2024 г. на 8-й неделе физиологической беременности с жалобами на повышение гликемии до 20,0 ммоль/л, изжогу, чувство голода.

Из анамнеза известно, что в 1999 г., в возрасте 11 лет, пациентка отметила фенотипические изменения (мускулистые руки и ноги при отсутствии активной физической нагрузки).

В 2003 г., в возрасте 15 лет, пациентка амбулаторно обследована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ, диагностировано нарушение толерантности к глюкозе по результатам перорального глюкозотолерантного теста (гликемия натощак — 4,5 ммоль/л, через 120 мин — 10,5 ммоль/л). Была инициирована пероральная сахароснижающая терапия метформином по 850 мг 2 раза в день, принимала в течение 2 лет, затем отменила самостоятельно. В то же время на основании жалоб на нерегулярные менструации (менархе с 11 лет), при обращении к гинекологу был диагностирован синдром поликистозных яичников (СПЯ), по поводу которого пациентка длительно получала различные комбинированные оральные контрацептивы (КОК). В этот же период времени пациентка была впервые госпитализирована с диагнозом «Острый панкреатит», впоследствии происходили ежегодные госпитализации в связи с обострениями панкреатита (более 20 приступов, последний в феврале 2023 г.). Одновременно с этим, по данным УЗИ органов брюшной полости, были визуализированы изменения печени по типу жировой инфильтрации.

С 2006 г., в возрасте 18 лет, в биохимическом анализе крови впервые выявлена дислипидемия (гипертриглицеридемия), назначалась терапия фибратами и статинами, которая принималась нерегулярно. Максимальный уровень триглицеридов за весь период наблюдения, со слов, 73 ммоль/л (медицинская документация не предоставлена).

В 2007 г., в возрасте 19 лет, в связи с зафиксированным повышением уровня артериального давления (АД) была инициирована антигипертензивная терапия (в разное время назначались препараты из групп ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента /блокаторов рецепторо ангиотензина II (АПФ/БРА)), впоследствии — в комбинации с β-блокаторами, а также диуретиками), со слов, с достижением целевых значений АД.

В 2009 г., в возрасте 21 года, при госпитализации в стационар по поводу острого аппендицита был диагностирован СД 2 типа (СД2) (уровень глюкозы плазмы — 20 ммоль/л). По данным обследований от 2010 г.: антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD) 0,46 Ед/мл (менее 1,0), к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA) — отрицательные, эндогенная секреция инсулина сохранена (С-пептид — 1,31 нг/мл), гликированный гемоглобин (HbA_1c) — 9,5%. Назначен глимепирид 2 мг/сут, на фоне приема в течение 6 мес. показатели гликемии не улучшились. В связи с чем доза глимепирида была увеличена до 3 мг/сут, добавлен инсулин детемир 14 Ед на ночь и метформин 1000 мг на ночь.

В 2011 г., в возрасте 23 лет, при обследовании на предмет наличия поздних осложнений СД была впервые диагностирована дистальная диабетическая полинейропатия. В 2017 г., в возрасте 29 лет, была впервые диагностирована непролиферативная ретинопатия, данных за диабетическую нефропатию ранее получено не было.

В 2018 г. исключена семейная гиперхолестеринемия. Учитывая фенотипические особенности пациентки (атлетическое телосложение, рельефность икроножных мышц, множественные ксантомы, acanthosis nigricans подмышечных и локтевых областей, стрии белого цвета на груди и животе, усиление венозного рисунка на нижних конечностях), данные проведенных обследований, а также семейный анамнез (подобные изменения во внешности (мускулистые руки и ноги) имелись у матери пациентки, которая умерла в возрасте 62 лет от инфаркта миокарда; у бабушки по материнской линии был диагностирован СД2, наследственность по отцовской линии не известна), у пациентки была заподозрена семейная парциальная липодистрофии.

В 20.07.2020 г. пациентка обследована в Медико-генетическом научном центре им. ак. Н.П. Бочкова. В результате массового параллельного секвенирования кастомной панели из 60 генов был выявлен гетерозиготный вариант в гене перилипина PLIN1: NM_002666.4:c.1210-1delG в гетерозиготном состоянии. Наличие данного генетического варианта было подтверждено с помощью прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. На основании критериев ACMG (2015 г.) и руководства по интерпретации данных массового параллельного секвенирования [4] данный вариант был оценен как патогенный (критерии PM2, PVS1, PP5). А также нуклеотидная замена NM_000545.6:с 1699G>А в гетерозиготном состоянии в гене HNF1A. В базе данных мутаций в генах человека (The Human Gene Mutation Database (HGMD) описан как патогенный у пациентов с СД MODY3.

После генетического подтверждения диагноза пациентка на протяжении нескольких лет по настоящий момент находится под динамическим наблюдением в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ с диагнозом «Сахарный диабет вследствие семейной парциальной липодистрофии 4 типа и HNF1A-MODY».

При обследовании в июне 2021 г., в возрасте 33 лет, был определен уровень лептина 2,87 нг/мл (3,70–11,10) и произведена рентгеновская денситометрия Total Body, в ходе которой при оценке жировой ткани получены следующие показатели: процент тканевой — 21,6%, процент регионарный — 20,8%, висцеральный жир — 642 г, жировая масса — 13,715 г. (в настоящее время точные диагностические критерии не установлены).

Во время госпитализации в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ в июне 2021 г. был проведен медицинский консилиум, по результатам которого, учитывая наличие прогрессирующего орфанного заболевания, высокий риск осложнений, низкую эффективность консервативного лечения, рекомендовано назначение патогенетической терапии аналогом лептина — метрелептином.

12.05.2023 г. в ГБУЗ МО «Балашихинская областная больница» была инициирована патогенетическая терапия метрелептином, было выполнено 30 инъекций препарата, последняя инъекция от 11.06.2023, далее по техническим причинам пациентка препарат не получала.

В июле 2023 г. пациентка была госпитализирована в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ с диагнозом:

основное заболевание: «Семейная парциальная липодистрофия 4 типа (гетерозиготный вариант c.1210-1delG в гене PLIN1)» [ Код по МКБ-10: Е88.1];

осложнения основного заболевания: «Сахарный диабет вследствие семейной парциальной липодистрофии 4 типа в сочетании с HNF1A-MODY (гетерозиготный вариант с.1699G>А в гетерозиготном состоянии в гене HNF1A). Дислипидемия, гипертриглицеридемия. Неалкогольная жировая болезнь печени. Хронический панкреатит, ремиссия»;

осложнения сахарного диабета: «Непролиферативная диабетическая ретинопатия правого глаза. Препролиферативная диабетическая ретинопатия левого глаза. Дистальная диабетическая полинейропатия, сенсорная форма»;

сопутствующие заболевания: «Гипертоническая болезнь II стадии, 1 степени на фоне терапии, риск ССО 4. Миопия слабой степени обоих глаз. Диффузная фиброзно-кистозная мастопатия. Киста правой молочной железы. Мочекаменная болезнь: конкремент левой почки. Киста правой почки. ХБП С1А1. Липома/миофиброма левой голени. Нарушение менструального цикла репродуктивного возраста. Синдром поликистозных яичников».

На момент госпитализации пациентка получала многокомпонентную лекарственную терапию:

• гипогликемическая: инсулин гларгин 300 ЕД/мл 65 ЕД, инсулин аспарт + никотинамид + аргинин по 30–50 Ед из соотношения УК 1 ХЕ:5-10 ЕД, дополнительно 5–15 ЕД на коррекцию гипергликемии. Ранее сахароснижающая терапия значительно варьировалась с 2010 до 2023 г., в том числе в виду реклассификации диагноза на СД 1 типа (СД1) в 2012 г., последовательность изменений сахароснижающей терапии продемонстрирована в таблице 1, однако достичь компенсации углеводного обмена не удавалось на всем протяжении заболевания;
• антигипертензивная терапия: лозартан 100 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут;
• гиполипидемическая терапия: фенофибрат 145 мг на ночь, розувастатин 20 мг на ночь;
• комбинированная эстроген-гестагенная контрацептивная терапия: этинилэстрадиол 30 мкг + дроспиренон 3 мг.

Однако, несмотря на многокомпонентную лекарственную терапию, по результатам биохимического анализа крови выявлен хилез, что не позволило оценить другие показатели анализов крови. В связи с высоким риском развития острого панкреатита (жалобы на момент госпитализации на боли в животе, тошноту, анамнестические данные о многократных обострениях панкреатита, текущий хилез), проведен 1 сеанс плазмафереза, внешний вид плазмы крови по окончании процедуры приведен на рисунке 1.

Учитывая неэффективность проводимой многокомпонентной терапии, 13.07.2023 г. в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ повторно был проведен медицинский консилиум, согласно которому рекомендовано инициировать лечение метрелептином. Лептин-заместительная терапия в регулярном режиме начата в сентябре 2024 г.

С июля 2023-го по январь 2024 гг. в НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова МЗ РФ проводились регулярные процедуры липидной фильтрации. В связи со стойким снижением уровня триглицеридов до 3–4 ммоль/л проведение терапевтического афереза прекращено в январе 2024 г.

Динамика лабораторных показателей относительно приема патогенетической терапии представлена в таблице 2.

Весной 2024 г. пациентка самостоятельно прекратила прием прогестерона и КОК, на фоне чего наступила беременность (по данным УЗИ ОМТ от 03.06.2024 г. УЗ-признаки прогрессирующей маточной беременности 6 недель 5 дней), ввиду чего терапия метрелептином была приостановлена (последняя инъекция метрелептина выполнена 27.05.2024 г.).

Принимая во внимание беременность и отсутствие компенсации основного заболевания, в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ была произведена коррекция терапии, включающая увеличение дозы инсулина длительного действия, уточнена потребность в прандиальном инсулине в разное время суток, с целью коррекции гипергликемических состояний в ночные часы рекомендовано выполнение инъекций ИУКД. Принимаемая ранее антигипертензивная терапия была скорректирована, инициирована терапия антигипертензивным препаратом центрального действия метилдопой, на фоне чего показатели АД находились в пределах целевых значений. К терапии добавлены фолиевая кислота 400 мкг/сут, калия йодид 200 мкг/сут, рекомендован приема колекальциферола 500 МЕ/сут.

В ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ проведен медицинский консилиум, по результатам которого, учитывая наличие беременности сроком 8 недель, несмотря на наличие тяжелого, прогрессирующего орфанного заболевания принято решение приостановить патогенетическую терапию аналогом лептина — метрелептином вплоть до родоразрешения. Принимая во внимание высокий риск осложнений, в том числе острого панкреатита, низкую эффективность консервативного лечения, а также противопоказание к приему таких классов гиполипидемических препаратов, как статины и фибраты в виду беременности, для коррекции метаболических нарушений до момента возобновления терапии метрелептином целесообразно проведение симптоматической терапии, в том числе сеансов липопротеинового афереза (липидной плазмофильтрации). Для решения вопроса о периодичности сеансов афереза была проведена консультация кардиолога, специализирующегося на дислипидемиях, рекомендован контроль показателей липидного спектра с частотой 1 раз в 2 недели.

Пациентка была предупреждена о возможных рисках для плода (перинатальная смертность) и отсроченных неблагоприятных последствиях для новорожденного (пороки развития), связанных с зачатием ребенка на фоне приема метрелептина и антагониста рецепторов ангиотензина II, проинформирована о возможности развития пороков и фетопатий плода в связи с декомпенсацией углеводного обмена на момент наступления беременности, связанной с отсутствием подготовки к беременности на прегравидарном этапе, а также предупреждена о возможном дальнейшем ухудшении состояния компенсации липидного обмена с последующим высоким риском развития осложнений, связанным с временной отменой патогенетической терапии на период гестации. Принимая во внимание состояние здоровья пациентки, с целью минимизации возможных рисков рекомендован мультидисциплинарный подход к ведению беременности, а также приверженность к назначенной терапии.

На момент октября 2024 г.: беременность 25–26 неделя (рис. 2), пациентка соблюдает все предписанные рекомендации врачей. Зафиксирована положительная тенденция в достижении целевых показателей углеводного обмена (рис. 3), однако у пациентки отмечено ухудшение показателей липидного обмена (триглицериды 10–16,0 ммоль/л), в виду чего 10.10.2024 г. в Национальном медицинском исследовательском центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова выполнен сеанс липопротеинового плазмафереза.

ОБСУЖДЕНИЕ

Синдромы липодистрофий ассоциированы с полной или частичной потерей подкожной жировой клетчатки, которая является местом синтеза лептина — гормона, ответственного за регуляцию энергетического гомеостаза, метаболизма и иммунной реакции благодаря своему воздействию на центральную нервную систему и периферические ткани. Именно гиполептинемия, обусловленная прямой зависимостью степени продукции гормона от содержания жировой ткани, является причиной метаболических нарушений, связанных с липодистрофией [5].

Метрелептин является препаратом патогенетической терапии, используемой при генерализованной липодистрофии, а также у пациентов с парциальной липодистрофией, у которых симптоматическое лечение не позволило достичь адекватного метаболического контроля заболевания [6]. Данный препарат аналогично действию эндогенного лептина влияет на энергетические процессы путем механизмов, направленных на коррекцию нарушений углеводного (снижение глюконеогенеза в печени и жировой ткани, усиление утилизации глюкозы в скелетных мышцах) и липидного (усиление окисления жирных кислот, уменьшение эктопического накопления липидов в печени и мышцах) обменов, а также контроля над чувством голода посредством воздействия на дугообразное ядро в гипоталамусе, подавляя секрецию орексигенных нейропептидов и стимулируя секрецию анорексигенных нейропептидов [7]. Благодаря описанным выше механизмам действия препарата удается достичь коррекции метаболических нарушений, нивелируя негативное влияние глюкозо- и липотоксичности на организм пациента, и повысить качество и продолжительность жизни таких пациентов. Вопрос влияния на продолжительность жизни пациентов с липодистрофиями социально значим, основными причинами смертности среди данной когорты пациентов являются кардиоваскулярные заболевания (кардиомиопатии, инфаркт миокарда, различные нарушения ритма сердца), рецидивирующие панкреатиты, заболевания печени, в том числе цирроз, который может осложняться геморрагическим синдромом и гепатоцеллюлярная карцинома. Помимо тяжелых органных осложнений важно помнить, что фенотип таких пациентов влияет на их эмоциональный фон, порождая неудовлетворенность в собственной внешности и суицидальные мысли [6].

K. Cook и соавт. провели исследование, оценивающее влияние терапии метрелептином на качество жизни пациентов с генерализованной и парциальной липодистрофиями. Анализ базировался на данных медицинских карт пациентов, получавших лечение в течение 12 месяцев, а также на результатах опроса здоровых добровольцев. Изучались изменения симптомов до и после терапии, а также их влияние на качество жизни. В эксперименте здоровые респонденты выбирали между гипотетическими профилями здоровья, различающимися по степени нарушений и продолжительности жизни. Эти данные были сопоставлены с клиническими показателями для расчета прироста качественно скорректированных лет жизни (QALY) — показателя, отражающего продолжительность и качество жизни, с учетом улучшений, достигнутых благодаря лечению. Результаты показали прирост QALY: на 0,313 для генерализованной формы и 0,117 для парциальной. Таким образом, терапия метрелептином сократила разрыв между состоянием пациентов, не получающих патогенетическое лечение, и идеальным здоровьем примерно на 59 и 31% соответственно [5].

Одним из характерных проявлений липодистрофий является СПЯ, обусловленный выраженной инсулинорезистентностью, являющейся ключевым медиатором образования кист яичников и причиной чрезмерной продукции андрогенов яичниками. СПЯ сопровождается такими клиническими проявлениями, как нарушения менструального цикла и репродуктивная дисфункция, обусловленная хронической ановуляцией, одним из механизмов развития которой является вызванная инсулином преждевременная фолликулярная атрезия и остановка дифференцировки на уровне антрального фолликула [8][9]. Помимо стимулирующего выработку андрогенов влияния инсулина на тека-клетки за счет повышенной активности Р450с 17 (17агидроксилаза/17,20-лиаза), в яичниках имеются рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-I), избыточное воздействие инсулина на которые может приводить к развитию гиперандрогении [9][10][11]. В гиперандрогении, обусловленной инсулинорезистентностью, отдельное место отводится ингибирующему влиянию, оказываемому инсулином на синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), приводя к увеличению концентрации свободных андрогенов и, следовательно, действию периферического андрогена [9]. Известно также, что инсулин является фактором, стимулирующим секрецию андрогенов, в частности тестостерона, стимулируя экспрессию рецепторов к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) в гипофизе, что усиливает выброс ЛГ [12]. В научной литературе приводятся данные, подтверждающие генетическую теорию СПЯ, однако среди предполагаемых генов не отмечено вариантов, ответственных за развитие синдромов липодистрофий [8].

В статье H. Mosbah, и соавт. приводятся данные, что именно жалобы гинекологического характера (60% опрошенных женщин заявили о нерегулярных менструациях, 24% — о нарушениях фертильности) мотивируют пациенток обращаться за консультацией к специалистам. Информированность врачей-гинекологов о синдромах липодистрофий приводит к верному диагностическому поиску и впоследствии клиническому диагнозу [13]. В литературном обзоре M.C. Vantyghem, и соавт. демонстрируются данные о том, что у пациенток с липодистрофиями частота бесплодия была выше, чем у женщин с СПЯ с аналогичным ИМТ, а уровень акушерских осложнений был не только выше, чем в общей популяции, но и выше, чем у пациенток с СПЯ без липодистрофии [14].

Помимо описанных выше механизмов развития СПЯ, еще одним механизмом является гиполептинемия, которая совместно с низкими уровнями адипонектина и интерлейкина-6, а также повышенным содержанием в крови фактора некроза опухоли -альфа (ФНО-α) способствует усилению инсулинорезистентности у пациенток с липодистрофиями и приводит к потере пульсирующей секреции гонадотропинов, что влияет на нерегулярную стимуляцию ЛГ, необходимого для нормальной работы репродуктивной системы [8][15]. Эффект влияния низкого уровня лептина на ультрадианический ритм секреции гонадотропина был доказан в ходе эксперимента на животных, а также на клетках яичников человека, подвергшихся воздействию лептина in vitro [11][16]. Экзогенное введение лептина может восстановить фертильность, однако M.C. Vantyghem, и соавт. приводят данные, что не только низкий уровень лептина, но и гиперлептинемия способствует снижению фертильности [14].

Лечение СПЯ осуществляется согласно международным или локальным клиническим рекомендациям, в соответствии с которыми в лечении данного синдрома применяются инсулиносенсибилизирующие методы терапии, такие как снижение массы тела или прием метформина. Основной линией лечения СПЯ является гормональная терапия КОК, однако применение препаратов данной группы ограничено у пациенток с подтвержденным диагнозом синдрома липодистрофии, что обусловлено влиянием эстрогенов на риск развития гипертриглицеридемии и как следствие последней — панкреатита и панкреонекроза [6]. Согласно международным консенсусам по ведению пациентов с синдромами липодистрофии [6], с целью коррекции нарушений менструального цикла рекомендовано применение препаратов прогестагенового ряда; для контрацепции следует рассмотреть возможность использования только прогестиновых или негормональных препаратов. При необходимости заместительной терапии эстрогенами, следует использовать трансдермальные формы, что является предпочтительным ввиду отсутствия метаболизма в печени данной группы препаратов и меньшего влияния на триглицериды [6][17].

Пациенткам с наследственными липодистрофиями особенно важно проводить прегравидарную подготовку с целью снижения гестационных и эмбриональных рисков. Сниженный уровень эндогенного лептина приводит к нарушению фертильности [7]. Согласно инструкции к метрелептину, имеются данные о повышении фертильности среди принимающих данный препарат пациенток и увеличении случаев незапланированной беременности. Такое влияние на репродуктивную функцию женщин обусловлено воздействием метрелептина на секрецию ЛГ [18]. Лептин за счет повышения экспрессии кисспептина — нейропептида, участвующего в процессах эндокринной регуляции репродукции, опосредованно приводит к усилению синтеза ГнРГ в медиальном базальном отделе гипоталамуса, за счет чего повышается высвобождение ЛГ из передней доли гипофиза, что в свою очередь оказывает стимулирующее влияние на выработку половых стероидов, устраняя проявления гипогонадотропного гипогонадизма [12]. Помимо вышеупомянутых эффектов, лептин оказывает прямое влияние на развитие фолликула, ооцита и эмбриона, а также на рецептивность эндометрия [16]. Полученные в ходе эксперимента данные показали, что у мышей, имеющих низкую фертильность, ожирение и подтвержденный дефицит лептина, невозможно было индуцировать овуляцию немедикаментозным путем (диетотерапия, направленная на уменьшение жировой ткани и снижение инсулинорезистентности). Восстановить фертильность и зачать потомство удалось только на фоне введения экзогенного лептина. Теми же авторами приводятся данные о пациентках с гипоталамической аменореей, введение лептина которым привело к восстановлению овуляторных менструальных циклов [16].

Зарубежные авторы публикуют результаты, полученные в ходе проводимых in vitro исследований, что на фоне терапии метрелептином увеличивалась ночная секреция ЛГ, в то время как дневная концентрация ЛГ не изменялась. Помимо этого, отмечалось возраст-зависимое увеличение ГнРГ-стимулированного выброса ЛГ [12]. Однако в исследовании C. Musso, и соавт. получены данные о независимом влиянии лептина на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось: отсутствие каких-либо изменений в уровнях базального ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или соотношении ЛГ/ФСГ на фоне годовой терапии метрелептином [10].

Таким образом, метрелептин способствует восстановлению фертильности за счет коррекции инсулинорезистентности, гиперандрогении и улучшения секреции ЛГ у пациенток с синдромами липодистрофии [12].

Однако несмотря на приведенные выше научные публикации, достоверных данных о влиянии метрелептина на течение беременности и состояние здоровья вынашиваемого плода крайне мало. Ранее были зарегистрированы случаи мертворождения и преждевременных родов среди женщин, получающих патогенетическую терапию данным препаратом, которые подтверждались экспериментальными данными на животных моделях. Впоследствии корреляционная зависимость не была подтверждена, однако риск эмбриотоксичного, фетотоксичного и тератогенного влияния препарата не может быть целиком исключен [18]. В научной литературе ранее был опубликован клинический случай спонтанного зачатия у молодой пациентки с врожденной генерализованной липодистрофией, длительное время находящейся на терапии метрелептином и продолжившей ее на протяжении всего срока гестации. Авторы статьи утверждают, что терапия метрелептином не только не оказала тератогенного действия, но и улучшила метаболический контроль во время беременности. Исходом данного клинического случая является рождение живого ребенка. Однако макросомия плода, резвившаяся в следствие неудовлетворительного гликемического контроля во время беременности привела к родовому травматизму новорожденного [16].

На данный момент проводится клиническое исследование (ClinicalTrials.gov ID NCT05419037), целью которого является получение объективных данных о необходимости и безопасности приема препарата во время беременности, об акушерском прогнозе оценке частоты метаболических осложнений липодистрофий на фоне отсутствия приема метрелептина в сравнении с группой пациенток, получающих метрелептин во время всего срока гестации. Помимо этого, одной из целей данного исследования является определение наличия в организме детей, рожденных от женщин, получавших метрелептин во время беременности, антител к лептину и их возможного отсроченного влияния на организм [19].

При анализе научной литературы за временной период с 2000 до 2024 гг. не было обнаружено ни одного случая описания пациенток с сочетанием таких редких генетических заболеваний, как синдром парциальной липодистрофии и MODY3. Мы впервые публикуем описание клинического случая пациентки, с сочетанием эти орфанных заболеваний. Согласно особенностям наследования, вероятность рождения ребенка, унаследовавшего оба орфанных заболевания от матери, равняется 25%, как и вероятность не унаследовать ни одного из описанных выше заболеваний или одно из них.

С целью поддержания репродуктивного здоровья у пациенток с липодистрофиями им должна оказываться профессиональная акушерско-гинекологическая и репродуктивная медицинская помощь специалистами, осведомленными о таком диагнозе, а также медикогенетическое консультирование при наличии условий для его проведения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая многогранность клинических проявлений липодистрофий, вариабельность терапевтических тактик в отношении компенсации метаболических осложнений, необходимо проводить разъяснительные беседы с пациентками репродуктивного возраста о планировании беременности, возможных рисках как для матери, так и Для плода, обусловленных не достижением полного метаболического контроля (преэклампсия, выкидыши, макросомия плода), подробно излагать информацию о возможных методах индукции овуляции и методах контрацепции.

Благоприятное протекание беременности в случае описанной нами пациентки достигнуто благодаря мультидисциплинарному подходу в ведении такой категории больных, в котором принимала участие команда специалистов, состоящих из эндокринологов, кардиологов, липидологов, акушеров-гинекологов, а также благодаря высокой мотивации, комплаентности пациентки, обусловленными доверием к рекомендациям специалистов. Однако остается ряд вопросов о рисках и пользе как для матери, так и Для плода, вероятности отсроченных последствий данной терапии и наличии альтернативных методов лечения парциальных липодистрофий. Необходимы дальнейшие клинические исследования в области молекулярно-генетических основ развития наследственных липодистрофий, моногенных форм СД, а также достоверно доказанной возможности ведения беременности на фоне приема патогенетической терапии в условиях отсутствия эмбриотоксичности. После родоразрешения планируется проведение генетического обследования ребенка с последующей публикацией дополнительных данных.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Финансирование. Работа была выполнена по инициативе авторов без спонсорской поддержки.

Вклад авторов: Фролкова Н.В., Радкевич Е.Р. — анализ медицинской документации пациентки, литературных данных и написание текста; Кокшарова Е.О. — разработка концепции, анализ литературных данных, окончательное утверждение для публикации рукописи; Бурумкулова Ф.Ф. — анализ полученных данных, написание текста; Васильев П.А., Минниахметов И.Р. — анализ данных молекулярно-генетических анализов, редактирование текста, окончательное утверждение для публикации рукописи; Еремина И.А. — анализ литературных данных, окончательное утверждение для публикации рукописи; Шестакова М.В. — разработка концепции и дизайна, анализ литературных данных, окончательное редактирование текста и утверждение для публикации рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациентки. Авторы настоящей статьи получили письменное разрешение от упомянутой в статье пациентки на публикацию ее медицинских данных и фотографий в журнале «Сахарный диабет».