Наследственные липодистрофии: как не пропустить диагноз?

Недостаточная осведомленность врачебного сообщества о наследственных липодистрофиях затрудняет выявляемость данной патологии. Несмотря на прогресс в понимании молекулярно-генетической основы различных синдромов липодистрофии, многие пациенты по-прежнему ускользают от внимания врачей и узнают о своем заболевании уже на поздних стадиях. Американская ассоциация клинической эндокринологии (American Association of Clinical Endocrinology, AACE) создала экспертную рабочую группу, в которую вошли практикующие врачи и лидеры в области лечения и исследования синдромов липодистрофии, для разработки клинических рекомендаций.

Синдромы липодистрофии представляют собой гетерогенную группу чрезвычайно редких заболеваний, общим для которых является дефицит жировой ткани при отсутствии алиментарной депривации или катаболического состояния. Наследственные липодистрофии связанны с потенциально серьезными метаболическими осложнениями, включающими сахарный диабет, гипертриглицеридемию, стеатоз печени, синдром поликистозных яичников и черный акантоз. Синдромы липодистрофии неоднородны и диагностируются на основании совокупности фенотипических проявлений, данных клинического обследования и дополняются результатами генетического тестирования. Пациентам с установленным диагнозом необходимо проводить ежегодный скрининиг на наличие ассоциированных с данными синдромами заболеваний с целью более раннего их выявления. По данным литературы, распространенность синдромов наследственных липодистрофий оценивается как 1 случай на 1 млн населения.

Ввиду их редкой встречаемости большинство клиницистов не знакомы с данным диагнозом и принципами его лечения. В связи с чем повышение осведомленности врачей различных специальностей о такой орфанной патологии имеет крайне важное значение для более ранней диагностики, что определило цели данной публикации.

1. Hussain I, Patni N, Garg A. Lipodystrophies, dyslipidaemias and atherosclerotic cardiovascular disease. Pathology. 2019;51(2):202-212. doi: https://doi.org/10.1016/j.pathol.2018.11.004

2. Akinci B, Oral EA, Neidert A, et al. Comorbidities and Survival in Patients With Lipodystrophy: An International Chart Review Study. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(11):5120-5135. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2018-02730

3. Cook K, Adamski K, Gomes A, et al. Effects of Metreleptin on Patient Outcomes and Quality of Life in Generalized and Partial Lipodystrophy. J Endocr Soc. 2021;5(4):bvab019. doi: https://doi.org/10.1210/jendso/bvab019

4. Patni N, Garg A. Lipodystrophy for the Diabetologist-What to Look For. Curr Diab Rep. 2022;22(9):461-470. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-022-01485-w

5. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2466

6. Handelsman Y, Oral EA, Bloomgarden ZT, et al. The clinical approach to the detection of lipodystrophy - an AACE consensus statement. Endocr Pract. 2013;19(1):107-116. doi: https://doi.org/10.4158/endp.19.1.v767575m65p5mr06

7. Rêgo AG, Mesquita ET, Faria CA, et al. Anormalidades cardiovasculares e metabólicas em pacientes com a síndrome de Berardinelli-Seip [Cardiometabolic abnormalities in patients with Berardinelli-Seip syndrome]. Arq Bras Cardiol. 2010;94(1):109-118. doi: https://doi.org/10.1590/s0066-782x2010000100017

8. Patni N, Garg A. Congenital generalized lipodystrophies--new insights into metabolic dysfunction. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):522-534. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.123

9. Khalife WI, Mourtada MC, Khalil J. Dilated cardiomyopathy and myocardial infarction secondary to congenital generalized lipodystrophy. Tex Heart Inst J. 2008;35(2):196-199

10. Соркина Е.Л., Тюльпаков А.Н. Наследственные и приобретенные липодистрофии: молекулярно-генетические и аутоиммунные механизмы // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т. 15. — №1. — С. 39-42. https://doi.org/10.14341/omet2018139-42

11. Lazarte J, Wang J, McIntyre AD, Hegele RA. Prevalence of severe hypertriglyceridemia and pancreatitis in familial partial lipodystrophy type 2. J Clin Lipidol. 2021;15(5):653-657. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2021.07.004

12. Chan D, McIntyre AD, Hegele RA, Don-Wauchope AC. Familial partial lipodystrophy presenting as metabolic syndrome. J Clin Lipidol. 2016;10(6):1488-1491. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2016.08.012

13. Mosbah H, Vatier C, Andriss B, et al. Patients’ perspective on the medical pathway from first symptoms to diagnosis in genetic lipodystrophy. Eur J Endocrinol. 2024;190(1):23-33. doi: https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad169

14. Летова Е.К., Старкова Н.Т. Дифференциальная диагностика синдрома генерализованной липодистрофии // Проблемы Эндокринологии. — 1993. — Т. 39. — №5. — С. 33-36. doi: https://doi.org/10.14341/probl11960

15. Huang-Doran I, Sleigh A, Rochford JJ, et al. Lipodystrophy: metabolic insights from a rare disorder. J Endocrinol. 2010;207(3):245-255. doi: https://doi.org/10.1677/JOE-10-0272

16. Bindlish S, Presswala LS, Schwartz F. Lipodystrophy: Syndrome of severe insulin resistance. Postgrad Med. 2015;127(5):511-516. doi: https://doi.org/10.1080/00325481.2015.1015927

17. Ajluni N, Meral R, Neidert AH, et al. Spectrum of disease associated with partial lipodystrophy: lessons from a trial cohort. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(5):698-707. doi: https://doi.org/10.1111/cen.13311

18. Fourman LT, Lima JG, Simha V, et al. A rapid action plan to improve diagnosis and management of lipodystrophy syndromes. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1383318. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1383318

19. Safar Zadeh E, Lungu AO, Cochran EK, et al. The liver diseases of lipodystrophy: the long-term effect of leptin treatment. J Hepatol. 2013;59(1):131-137. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.02.007

20. Lüdtke A, Genschel J, Brabant G, et al. Hepatic steatosis in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Am J Gastroenterol. 2005;100(10):2218-2224. doi: https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2005.00234.x

21. Desvergne B, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism. Endocr Rev. 1999;20(5):649-688. doi: https://doi.org/10.1210/edrv.20.5.0380

22. Bjørnstad PG, Foerster A, Ihlen H. Cardiac findings in generalized lipodystrophy. Acta Paediatr Suppl. 1996;413:39-43. doi: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1996.tb14264.x

23. Debray FG, Baguette C, Colinet S, et al. Early infantile cardiomyopathy and liver disease: a multisystemic disorder caused by congenital lipodystrophy. Mol Genet Metab. 2013;109(2):227-229. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2013.04.011

24. Van Maldergem L, Magré J, Khallouf TE, et al. Genotype-phenotype relationships in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy [published correction appears in J Med Genet. 2003 Feb;40(2):150.]. J Med Genet. 2002;39(10):722-733. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.39.10.722

25. Lupsa BC, Sachdev V, Lungu AO, et al. Cardiomyopathy in congenital and acquired generalized lipodystrophy: a clinical assessment. Medicine (Baltimore). 2010;89(4):245-250. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0b013e3181e9442f

26. Akinci B, Onay H, Demir T, et al. Natural History of Congenital Generalized Lipodystrophy: A Nationwide Study From Turkey. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(7):2759-2767. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1005

27. Andre P, Schneebeli S, Vigouroux C, et al. Metabolic and cardiac phenotype characterization in 37 atypical Dunnigan patients with nonfarnesylated mutated prelamin A. Am Heart J. 2015;169(4):587-593. doi: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2014.12.021

28. Hegele RA. Premature atherosclerosis associated with monogenic insulin resistance. Circulation. 2001;103(18):2225-2229. doi: https://doi.org/10.1161/01.cir.103.18.2225

29. Decaudain A, Vantyghem MC, Guerci B, et al. New metabolic phenotypes in laminopathies: LMNA mutations in patients with severe metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(12):4835-4844. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0654

30. Lungu AO, Zadeh ES, Goodling A, et al. Insulin Resistance Is a Sufficient Basis for Hyperandrogenism in Lipodystrophic Women With Polycystic Ovarian Syndrome. Obstetrical & Gynecological Survey. 2012;67(9):549-550. doi: https://doi.org/10.1097/01.ogx.0000421454.21771.e8

31. Upreti V, Dhull P, Patnaik SK, Kumar KV. An unusual cause of delayed puberty: Berardinelli- Seip syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(11-12):1157-1160. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2012-0240

32. Fernandez-Pombo A, Diaz-Lopez EJ, Castro AI, et al. Clinical Spectrum of LMNA-Associated Type 2 Familial Partial Lipodystrophy: A Systematic Review. Cells. 2023;12(5):725. doi: https://doi.org/10.3390/cells12050725

33. Akinci B, Onay H, Demir T, et al. Clinical presentations, metabolic abnormalities and end-organ complications in patients with familial partial lipodystrophy. Metabolism. 2017;72:109-119. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.04.010

34. Vantyghem MC, Vincent-Desplanques D, Defrance-Faivre F, et al. Fertility and obstetrical complications in women with LMNA-related familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2223-2229. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2521

35. Musso C, Javor E, Cochran E, et al. Spectrum of renal diseases associated with extreme forms of insulin resistance. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1(4):616-622. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.01271005

36. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. Familial partial lipodystrophy and proteinuric renal disease due to a missense c.1045C > T LMNA mutation. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2017;2017:17-0049. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-17-0049

37. Javor ED, Moran SA, Young JR, et al. Proteinuric nephropathy in acquired and congenital generalized lipodystrophy: baseline characteristics and course during recombinant leptin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(7):3199-3207. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2003-032140

38. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. Cosegregation of focal segmental glomerulosclerosis in a family with familial partial lipodystrophy due to a mutation in LMNA. Nephron Clin Pract. 2013;124(1-2):31-37. doi: https://doi.org/10.1159/000354716

39. Clouthier DE, Comerford SA, Hammer RE. Hepatic fibrosis, glomerulosclerosis, and a lipodystrophy-like syndrome in PEPCK-TGF-beta1 transgenic mice. J Clin Investig. 1997;100(11):2697–713. doi: https://doi.org/10.1172/jci119815

40. Van Berlo JH, Voncken JW, Kubben N, et al. A-type lamins are essential for TGF-beta1 induced PP2A to dephosphorylate transcription factors. Hum Mol Genet. 2005;14(19):2839-2849. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddi316

41. Lee HS, Song CY. Effects of TGF-beta on podocyte growth and disease progression in proliferative podocytopathies. Kidney Blood Press Res. 2010;33(1):24-29. doi: https://doi.org/10.1159/000285844

42. Gupta N, Asi N, Farah W, et al. Clinical Features and Management of Non-HIV-Related Lipodystrophy in Children: A Systematic Review. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(2):363–74. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2271

43. Rheuban KS, Blizzard RM, Parker MA, et al. Hypertrophic cardiomyopathy in total lipodystrophy. J Pediatr. 1986;109(2):301–2.

44. Bjornstad PG, Foerster A, Ihlen H. Cardiac findings in generalized lipodystrophy. Acta Paediatr Suppl. 1996;413:39–43.

45. Hsu RH, Lin WD, Chao MC, et al. Congenital generalized lipodystrophy in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2018;118(1 Pt 1):142-147. doi: https://doi.org/10.1016/j.jfma.2018.02.003

46. Lima JG, Nobrega LHC, Lima NN, et al. Causes of death in patients with Berardinelli-Seip congenital generalized lipodystrophy. PLoS One. 2018;13(6):e0199052. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199052