Антибиотикорезистентность возбудителей инфекций нижних конечностей у пациентов с синдромом диабетической стопы

ОБОСНОВАНИЕ

Сахарный диабет (СД) является одной из значимых социально-экономических проблем, связанных с высокой заболеваемостью и инвалидизацией, а также снижением качества жизни пациентов. Одним из распространенных и неблагоприятных осложнений у пациентов, длительно страдающих СД, является синдром диабетической стопы (СДС), который, в свою очередь, зачастую склонен к инфицированию [1]. Данная патология занимает одну из лидирующих позиций среди осложнений хирургического профиля у пациентов с СД и является частой причиной ампутации нижних конечностей [2]. Патофизиологической основой данного состояния является сочетание факторов риска и гипергликемии, которые способствуют микрососудистой дисфункции, приводящей к ишемии и, в частности, к нейропатии, нефропатии и ретинопатии [3]. При нарушении трофики тканей и длительном течении заболевания кожа снижает свои протекторные и регенераторные свойства, что предрасполагает к снижению защитных свойств и нарушению микробиоты кожи [4][5]. Вышеперечисленные факторы способствуют длительному поддержанию воспалительного процесса и повышают риски полимикробного инфицирования [6].

Вид патогена играет ключевую роль в течении инфекционного процесса, его тяжести, характере поражения тканей, скорости распространения и исходе заболевания [7]. Сообщается, что спектр патогенов инфекции при СДС достаточно широк, наиболее часто идентифицируются S. aureus, в том числе метициллин-резистентный S. aureus (MRSA), Pseudomonas spp., E. coli и Enterococcus spp. [8][9][10][11]. При этом грамположительные микроорганизмы играют ведущую роль в этиологии инфекции СДС, а доля MRSA при данной патологии в некоторых странах достигает 31% [12].

Повышение рациональности и эффективности антибактериальной терапии (АБТ) у пациентов с инфекцией СДС в настоящий момент является важной практической задачей, как для улучшения исходов лечения пациентов, так и предупреждения распространения антибиотикорезистентности (АБР). Появление патогенов с множественной лекарственной устойчивостью, в частности ESKAPE-патогенов, предопределяет необходимость поиска новых терапевтических подходов лечения инфекционной патологии. Как известно, структура возбудителей и уровень их АБР значительно различаются в различных регионах и государствах. В связи с этим актуальным является организация непрерывного микробиологического мониторинга возбудителей инфекций, с целью определения наилучших мер инфекционного контроля и совершенствования протоколов эмпирической АБТ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить видовое разнообразие и профиль АБР этиологических агентов инфекций нижних конечностей у пациентов с СДС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им. Б.И. Альперовича», г. Томск.

Время исследования. Сбор данных проводился в период с 01.01.2023 по 31.12.2024 гг. Систематизация и описание данных осуществлены в январе 2025 г.

Изучаемые популяции

Критерии включения: возраст пациентов 18 лет и старше; установленный основной диагноз «Сахарный диабет»; осложнение основного диагноза «Синдром диабетической стопы, инфицированная трофическая язва»; взятие материала для бактериологического исследования в первые сутки с момента госпитализации пациента; клинически значимый рост микроорганизмов из раневого отделяемого >10⁵КОЕ/мл.

Критерии исключения: отрицательный результат бактериологического исследования; наличие ВИЧ-инфекции любой стадии; онкологическая патология вне зависимости от локализации.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Способ формирования выборки — сплошной.

Дизайн исследования

Ретроспективное одноцентровое обсервационное исследование.

Методы

В исследование было включено 83 случая госпитализации пациентов с СДС. Информация о случаях инфекции была получена по данным медицинской информационной системы и системы микробиологического мониторинга медицинской организации (МО). Медиана возраста пациентов составила 70,0 [ 60,0; 74,0] лет.

Выделение и первичная идентификация изолятов проводились в собственной бактериологической лаборатории МО. Изучено 118 изолятов — микроорганизмов, идентифицированных у пациентов из раневого отделяемого. Применялись общепринятые микробиологические методы забора, транспортировки, выделения и идентификации чистой культуры возбудителя. Исследование проводилось классическим бактериологическим методом с учетом морфологических, культуральных и биохимических свойств возбудителя. АБР выделенных микроорганизмов определяли диско-диффузионным способом на среде Мюллера-Хинтона. Интерпретацию результатов осуществляли согласно критериям EUCAST.

Статистический анализ

Обработка данных и анализ АБР микроорганизмов выполнены на онлайн-платформе AMRcloud [13]. Категориальные данные описаны с указанием процентных частот. Данные АБР представлены в категориях «S — чувствительный при стандартном режиме дозирования», «I — чувствительный при увеличенной экспозиции», «R — резистентный» в процентах (%).

Этическая экспертиза

Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, согласно заключению №8819 от 25.10.2021, установлено, что планируемая научная работа соответствует этическим требованиям и может быть проведена на базе ОГАУЗ «Городская клиническая больница №3 им. Б.И. Альперовича». Все пациенты подписали информированное добровольное согласие перед включением в исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Структура патогенов, идентифицированных по результатам микробиологического исследования раневого отделяемого среди пациентов с СДС, была представлена грамотрицательной (67,8%), грамположительной (29,7%) флорой и грибами (2,5%). В групповой структуре инфекционных агентов лидирующие позиции занимали представители семейств Enterobacteriaceae, Staphylococcaceae и Pseudomonadaceae. Представители прочих семейств были идентифицированы значительно реже: Morganellaceae, Enterococcaceae, Moraxellaceae, Corynebacteraceae, Streptococcaceae (табл. 1). В видовой структуре превалирующая роль принадлежала S. aureus (20,3%), K. pneumoniae (17,8%), P. aeruginosa (13,6%), E. coli (8,5%) и P. mirabilis (8,5%).

АБР штаммов S. aureus к эритромицину составила 25,0% (n=6). К оксациллину нечувствительность проявляли 12,5% (n=3) изолятов. К клиндамицину выявлена АБР у 16,7% (n=4) S. aureus. К гентамицину, ванкомицину, тигециклину и линезолиду патогены проявляли абсолютную чувствительность. К фторхинолонам резистентность составила: к ципрофлоксацину — 16,7% (n=4), к левофлоксацину — 12,5% (n=3). К тетрациклину выявлена АБР у 33,3% (n=8) изолятов.

В отношении штаммов K. pneumoniae профиль резистентности был значительно менее благоприятным. Изоляты в 100,0% случаях были резистентны к ампициллину. К амоксициллину/клавулановой кислоте нечувствительны были 61,9% (n=13) K. pneumoniae. В группе цефалоспоринов изоляты проявляли АБР к цефуроксиму в 85,7% случаях (n=18), к цефепиму — в 47,6% случаях (n=10). К цефтазидиму и цефтриаксону устойчивость K. pneumoniae достигала 52,4% (n=11) и 47,6% (n=10) соответственно. В отношении антибиотиков фторхинолонового ряда изоляты K. pneumoniae проявляли наибольшую устойчивость к левофлоксацину — 61,9% (n=13), к ципрофлоксацину резистентность достигала 47,6% (n=10). К карбапенемам — меропенему, имиепенему и эртапенему АБР составила 9,5% (n=2), 9,5% (n=2), 19,0% (n=4) соответственно. K. pneumoniae характеризовалась АБР к аминогликозидам (амикацину и гентамицину) в 4,8% случаях (n=1).

При анализе чувствительности штаммов P. aeruginosa к АБП была отмечена высокая устойчивость к цефалоспоринам. Так, 43,8% (n=7) изолятов были нечувствительны к цефтазидиму и 37,5% — к цефепиму (n=6). К группе карбапенемов P. aeruginosa характеризовалась в 12,5% (n=2) случаях АБР к меропенему и 18,8 % (n=3) — к имипенему. К ципрофлоксацину АБР P. aeruginosa составила 43,8% (n=7). Все изоляты были чувствительны к амикацину и цефтазидиму/авибактаму.

E. coli характеризовалась АБР к ампициллину в 40,0% (n=4) наблюдений. К амоксициллину/клавулановой кислоте E. coli проявляла АБР в 20,0% (n=2) случаев. Резистентность к фторхинолонам варьировала от 40,0% (n=4) к ципрофлоксацину до 50,0% (n=5) к левофлоксацину. Среди изолятов E. coli устойчивость к препаратам из группы цефалоспоринов достигала 30,0% (цефотаксим 30,0%, n=3; цефтазидим 30,0%, n=3; цефепим 20,0%, n=2; цефокситин 20,0%, n=2). Следует отметить 100,0% чувствительность возбудителей к аминогликозидам (амикацину и гентамицину), тигециклину и цефтазидиму/авибактаму. Также не было выявлено резистентных изолятов E. coli к карбапенемам (меропенему, имипенему и эртапенему).

У P. mirabilis отмечена АБР к ампициллину в 40,0% случаев (n=4). При этом наблюдалась 100,0% чувствительность к амоксициллину/клавулановой кислоте. К ципрофлоксацину и левофлоксацину резистентность P. mirabilis составила 10,0% (n=1). Возбудитель характеризовался неблагоприятной чувствительностью к цефалоспоринам. Так, АБР к цефотаксиму составила 60,0% (n=6), цефепиму 50,0% (n=5), цефтазидиму 50,0% (n=5). Среди P. mirabilis не было выявлено изолятов, резистентных к амикацину и гентамицину. При этом у одного изолята установлена АБР к меропенему и эртапенему (10,0%, n=1).

E. faecalis в 33,3% (n=2) случаев характеризовался АБР к гентамицину. Выявлена устойчивость к ципрофлоксацину — 33,3% (n=2) и левофлоксацину — 16,7% (n=1). Изоляты также проявляли нечувствительность к ампициллину — 33,3% (n=2). Все возбудители характеризовались абсолютной чувствительностью к ванкомицину, линезолиду и тигециклину.

ОБСУЖДЕНИЕ

В наше исследование было включено 83 случая инфекций нижних конечностей у пациентов с СДС, которые преимущественно регистрировались у лиц пожилого возраста. По литературным данным, инфекция СДС чаще встречается среди пациентов в возрасте от 45 до 67 лет [3]. Исследование R. Jakribettu, проведенное в Индии, выявило тенденцию к сдвигу группы пациентов с инфекцией СДС в сторону возрастной категории до 70 лет. В этом же исследовании наблюдалось превалирование Klebsiella spp. над изолятами P. aeruginosa в этиологической структуре инфекции СДС, что соотносится с нашими результатами. При этом в исследовании, проведенном в Китае, отмечена текущая возрастающая роль P. aeruginosa в структуре патогенов [11][14].

Исследование, проведенное в Германии, продемонстрировало снижение этиологической роли Enterococcus spp. у пожилых пациентов с инфекцией СДС, при этом возрастание роли P. aeruginosa и S. аureus [15]. Также сообщается, что Streptococcus spp., Enterobacter spp. и E. coli наиболее часто идентифицировались у пациентов с инфекцией СДС летом, тогда как Enterococcus spp., Staphylocoссus spp. и P. aeruginosa выделялись преимущественно в зимний период времени. Исследователи также отмечают, что грамположительные виды бактерий являются причиной инфицирования язв передней части стопы, а представители Enterobacteriacea наиболее часто определяются в подошвенных язвах.

По результатам проведенного нами исследования в этиологической структуре наблюдалось широкое разнообразие микроорганизмов, однако ключевая роль принадлежала S. aureus, что согласуется с современными отечественными и зарубежными данными [11]. Исследование Babu A. продемонстрировало сходную структуру патогенов, где лидирующие позиции занимал S. aureus, далее следовали представители видов Klebsiellas spp., Proteus spp. и Enterococcus spp. [3]. Результаты китайского исследования продемонстрировали высокую АБР изолятов S. aureus к антибиотикам пенициллинового ряда, цефалоспоринам и фторхинолонам [11].

В другом исследовании, проведенном в Судане, роль S. aureus в этиологии инфекции составляла 18,2%, а на долю MRSA приходилось 8,4% случаев [16]. В этом же исследовании отмечена устойчивость Klebsiella spp. к карбапенемам, в частности к меропенему, на уровне 35,0% и 100,0% резистентность к цефалоспоринам (цефипим, цефтриаксон, цефтазидин). Pseudomonas spp. демонстрировала АБР к меропенему на уровне 66,7% и 100,0% устойчивость к цефалоспоринам (цефипим, цефтазидин). Авторы сообщают, что среди E. coli не было выявлено резистентных изолятов к имипенему и меропенему. При этом в 97,4% случаев наблюдалась АБР к амоксициллину/клавулановой кислоте, в 100,0% случаев — к ампициллину, цефипиму и цефтриаксону.

По результатам 181 наблюдения за пациентами с СД 2 типа (СД2) и диагностированной диабетической стопой в Перу, среди грамотрицательных возбудителей наибольшая АБР наблюдалась к ампициллину (89,7%), цефуроксиму (75,9%), триметоприм-сульфаметоксазолу (64,6%) и ципрофлоксацину (61,5%). Высокая антимикробная чувствительность к патогенам наблюдалась у карбапенемов (>85,4%) и амикацина (85,3%) [17].

Обсуждая профиль АБР патогенов, идентифицированных в рамках данного исследования, следует отметить несколько особенностей. Мы наблюдали идентификацию MRSA в 12,5% случаев. В сравнении с S. aureus — возбудителем классических инфекций кожи и мягких тканей, S. aureus в этиологии инфекции СДС характеризовался более высоким уровнем резистентности к макролидам и фторхинолонам [18]. K. pneumoniae потеряла чувствительность к ампициллину и значительно снизила чувствительность к амоксициллину/клавулановой кислоте, вероятно, ввиду широко назначения препаратов в данной группе пациентов. Интересно, что частота АБР K. pneumoniae и E. coli к фторхинолонам была зачастую выше, чем к препаратам из группы цефалоспоринов. При этом патогены демонстрировали хорошую чувствительность к карбапенемам и аминогликозидам.

В нашем исследовании, помимо грамотрицательной и грамположительной флоры, в 2,5% случаев были идентифицированы грибы — C. albicans и Aspergillus sp. В систематическом обзоре ученых из Китая сообщается, что на долю грибов в этиологии инфекции СДС приходится 3,7% случаев инфекции СДС, из которых более половины ассоциированы с C. albicans. Отмечается, что распространенность грибковой инфекции у данной группы пациентов в Кувейте составляет 7%, в Хорватии — 4,3%. Авторы обращают внимание, что длительно незаживающие трофические язвы у пациентов с СД ассоциированы с грибковой инфекцией, при этом частыми возбудителями являются C. herbarum и C. albicans [11].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования свидетельствуют о том, что этиологическая структура инфекций нижних конечностей у пациентов с СДС представлена широким спектром возбудителей. Ключевая роль принадлежит трем патогенам S. aureus, K. pneumoniae и P. aeroginosa. Грамотрицательные этиологические агенты характеризуются неблагоприятным профилем чувствительности преимущественно к цефалоспоринам и фторхинолонам. На этиологическую долю MRSA приходится 12,5% случаев инфекций, ассоциированных с СДС. Полученные данные имеют важное клиническое значение в оптимизации эмпирической АБТ инфекций у пациентов с диабетической стопой.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Перфильева Д.Ю. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ данных и интерпретация результатов; Антипина Е.А. — написание статьи, анализ данных; Лещева Д.Д. — написание статьи, анализ данных. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.