Роль стрессорной гипергликемии при острой декомпенсации сердечной недостаточности

ОБОСНОВАНИЕ

Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в XXI веке как в Российской Федерации, так и в других странах, неуклонно растет. Так, по результатам отечественного исследования ЭПОХА-ХСН, отмечено увеличение за последние 20 лет количества больных с сердечной недостаточностью (СН) с 6,8 до 8,2% среди всего населения страны [1]. Согласно эпидемиологическим данным, в течение пяти лет от момента постановки диагноза «ХСН» умирают до 50% пациентов [2], особую опасность представляет острая сердечная недостаточность (ОСН). В Российских клинических рекомендациях ОСН определяется как жизнеугрожающее состояние с быстрым началом или резким ухудшением симптомов/признаков, требующее проведения неотложных лечебных мероприятий и быстрой госпитализации пациента. Термин «острая декомпенсация сердечной недостаточности» (ОДСН) определяет выраженное ухудшение течения ранее установленной у больного ХСН [3][4]. Около 80% госпитализаций с ОСН приходится на ОДСН [5]. Показатели 30-дневной смертности и 30-дневной повторной госпитализации по поводу декомпенсации ХСН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) составляют 8,2 и 9,8% соответственно [6]. Результаты отечественного исследования свидетельствуют о коэффициенте повторной госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН, равном 1,38 в течение первого года наблюдения после выписки из стационара [7]. В настоящий момент имеется множество подтверждений увеличения риска повторных госпитализаций и летальных исходов у пациентов с СН на фоне сахарного диабета (СД) [8][9]. Следует отметить, что и СН также может рассматриваться как причина возникновения и усугубления нарушений углеводного обмена. По многочисленным литературным данным, у пациентов, госпитализированных в критическом состоянии, в том числе и с ОСН, наблюдается повышение уровня глюкозы без указания на СД в анамнезе [10]. Часто к определению гипергликемии в таких случаях применяют термин «стрессорная гипергликемия». При анализе различных исследований авторы применяют различные критерии для диагностики данного нарушения: повышение глюкозы более 7,8 ммоль/л [11][12], более 8,3 ммоль/л или 11 ммоль/л в любое время суток или повышение глюкозы более 7 ммоль/л натощак [13][14][15]. Главной отличительной характеристикой «стрессорной гипергликемии» является ее самостоятельное разрешение при стабилизации состояния. Данный термин иногда применяется для пациентов с ранее диагностированным нарушением углеводного обмена (НУО) и означает декомпенсацию СД на фоне неотложного состояния. По результатам исследования 2015 г. получена ассоциация между повышением уровня глюкозы крови более 6,1 ммоль/л и риском смерти от любой причины у пациентов с СН [16]. Ранее, в 2006 г., A. Barsheshet и соавт. пришли к выводу о том, что повышение гликемии на 1 ммоль/л у пациентов с декомпенсацией СН без СД повышает риск смерти на 31% в госпитальном периоде и на 12% в течение 2 месяцев после выписки из стационара [17]. Можно предположить, что неблагоприятное воздействие гипергликемии на течение СН у пациентов без ранее установленного НУО обусловлено теми же механизмами, что и при СД. Следует отметить имеющиеся ограничения информации о роли стрессорной гипергликемии для прогноза пациентов с ОДСН в современных условиях оказания медицинской помощи, учитывая существенные изменения возможностей медикаментозной терапии, а также имеющиеся предпосылки рассмотрения гипергликемии в качестве ценного клинического и прогностического маркера.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования стало определение прогностической роли стрессорной гипергликемии при ОДСН у пациентов с различным статусом углеводного обмена.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Кузбасский клинический кардиологический диспансер им. академика Л.С. Барбараша».

Время проведения: включение пациентов с февраля 2022 г. по август 2022 г, срок наблюдения — 12 месяцев. с февраля 2022 по август 2022 гг.

Исследуемая популяция

Пациенты (n=200), госпитализированные с диагнозом «ОДСН» (в соответствии с критериями клинических рекомендаций Европейского и Российского кардиологических обществ); подписание добровольного информированного согласия [3][4]. Критериями исключения были: ОСН или ОДСН по причине острого коронарного синдрома, пороки сердца, требующие хирургической коррекции, пороки сердца после хирургической коррекции, онкологическая патология, СД 1 типа (СД1), беременность.

Дизайн исследования

Одноцентровое, наблюдательное, проспективное исследование. Срок наблюдения пациентов — 12 месяцев. Сплошным методом было выбрано 200 пациентов с ОДСН. Для анализа пациенты были распределены в 3 группы: 1 группа — пациенты с установленным ранее НУО, таким как СД 2 типа (СД2) или нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ); 2 группа — пациенты, имеющие эпизоды гипергликемии в течение госпитализации по поводу ОДСН, которым не был установлен диагноз «СД» или «НТГ», нарушенная гликемия натощак ранее или в течение данной госпитализации; 3 группа — пациенты, не имеющие анамнеза НУО, у которых не регистрировалась гипергликемия в течение индексной госпитализации по поводу ОДСН. Под гипергликемией в настоящем исследовании подразумевалось повышение уровня глюкозы венозной крови выше 6,1 ммоль/л натощак и/или выше 7,8 ммоль/л при любом измерении в течение суток. Через 12 месяцев после включения с помощью телефонного контакта была получена информация о развитии таких неблагоприятных событий как повторная госпитализация с ОДСН и/или смерть от всех причин.

Основные лабораторные и инструментальные методы исследования

Для определения биохимических показателей крови применялся стандартный метод при помощи реактивов фирмы «Thermo Fisher Scientific» (Финляндия) на «Konelab I 30» (Финляндия). Эхокардиография выполнялась цветным допплеровским сканированием и двухмерным методом по стандартной методике на аппарате «GE VIVID T8» (General Electric, США). Фракция выброса (ФВ) оценивалась по методу Симпсона (биплановским методом). Конечно-диастолический индекс левого желудочка (КДИ) рассчитывался по формуле: КДИ = КДО/ППТ, конечно-систолический индекс левого желудочка (КСИ): КСИ = КСО/ ППТ, где ППТ — площадь поверхности тела.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.4.1 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Апостериорные сравнения выполнялись с помощью критерия хи-квадрат Пирсона с поправкой Холма. Анализ выживаемости проводился с помощью метода Каплана-Маейра с проведением Logrank test, дополнительно регрессия Кокса с пошаговым включением. Различия были значимыми при р<0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен ученым советом и локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России (выписка из протокола №274 заседания от 27.10.2021). Все участники исследования подписывали информированное согласие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ общей выборки показал, что из 200 пациентов у 81 (40,5%) в анамнезе установлено НУО (СД2 или НТГ) — 1 группа, у 70 (35%) без анамнеза НУО в течение данной госпитализации выявлены эпизоды гипергликемии один или более раз — 2 группа, у 49 (24,5%) больных не отмечено НУО в анамнезе, а также не зафиксировано гипергликемии в течение госпитального этапа лечения ОДСН — 3 группа. Терапия сердечной недостаточности в данных группах была сопоставима.

В группу 1 вошли 69 пациентов с СД2 (85,2%) и 12 (14,8%) пациентов с НТГ, отмечено большее количество женщин, а также более частая встречаемость артериальной гипертензии (АГ) по сравнению с пациентами в группах 2 и 3 (табл. 1). Больные с НУО чаще имели избыточный вес.

При сравнении групп 2 и 3 отмечено, что пациенты с нормогликемией чаще страдали хронической болезнью почек (ХБП) и имели худшие показатели КДИ и КСИ левого желудочка (КДИ ЛЖ и КСИ ЛЖ), более высокий уровень мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Пациенты с НУО были старше, чаще имели ишемическую болезнь сердца (ИБС), АГ, постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) и ХБП в анамнезе по сравнению с группой пациентов без НУО с гипергликемией.

Выявлено, что в группе 1 пациентов (с НУО) по сравнению с пациентами 3 группы (с нормогликемией) выявлены лучшие показатели ФВ по Симпсону, КДИ ЛЖ и КСИ ЛЖ, у них также был ниже уровень NT-proBNP. Значимых отличий при оценке параметров ЭХО-КГ в группе пациентов 1 и 2 не выявлено (табл. 2).

Всего в течение первого года наблюдения умерло 32 человека (16%), из них четверо (2%) — на госпитальном этапе. Значимых отличий по количеству смертельных исходов во всех трех группах не установлено, пациенты с НУО чаще повторно госпитализировались с ОДСН по сравнению с пациентами без НУО, как с гипергликемией, так и без нее (табл. 3). Повторная госпитализация с ОДСН была зарегистрирована у 69 человек (35,2%). Далее построены кривые дожития Каплана-Маейра (рис. 1) до повторной госпитализации с ОДСН (при наличии нескольких госпитализаций в течение года учитывалась первая). По результатам Logrank test выявлены значимые различия между группами χ²=15,21 (p<0001). Также при оценке графиков видно, что кривые дожития 1 и 2 групп пересекаются, поэтому в данном случае нельзя по результатам Logrank test достоверно сказать, что данные группы имеют различия. Группа 3 характеризуется значимо лучшим прогнозом по сравнению с группами 1 (ОР 4,8 ДИ 2,65–8,78) и группой 2 (ОР 3,49 ДИ 1,97–6,2). Анализ дожития между группами 1 и 2 целесообразно провести для двух временных промежутков: до 200 дней и от 200 до 365 дней. По результатам регрессии Кокса выявлены значимые различия для интервала 200–365 дней (с 7‑го по 12‑й месяц), Exp(b)=2,45 (ДИ 1,08–5,56); С-индекс для регрессии 0,620 (табл. 4). Можно сделать вывод о том, что спрогнозированный риск повторной госпитализации у пациентов со стрессорной гипергликемии выше в 2,45 раза.

ОБСУЖДЕНИЕ

СН представляет собой серьезную проблему здравоохранения, характеризующуюся значительной заболеваемостью и смертностью. В проведенном нами исследовании сплошной выборки пациентов с СН 40,5% исследуемых имели НУО. Преобладание мужчин соответствует данным проведенных ранее исследований [18], при этом в группе с НУО мужчин значимо меньше по сравнению с группами с СН без НУО, что также отмечалось ранее [19]. Ожидаемо, пациенты в группе с установленным НУО были старше, имели неблагоприятный коморбидный фон в виде избыточной массы тела и АГ, ИБС и дислипидемии. Однако в изучаемых группах наблюдалась одинаковая частота развития смертельных исходов. Так, в течение первого года наблюдения умерло 16% пациентов выборки, при этом госпитальная летальность составила 2%. Кроме того, более одной трети пациентов (35,2%) были госпитализированы повторно в течение года один или более раз. Эти данные находят подтверждение в проведенных ранее исследованиях [1][20][21]. При этом различий по числу смертельных исходов в зависимости от наличия НУО не установлено.

В отношении повторных ОДСН наблюдается другая тенденция. Установлено, что наименьшая частота госпитализаций с повторной ОДСН зарегистрирована в 3‑й группе пациентов с НС без НУО и нормогликемией при поступлении. При этом пациенты этой группы имели худшие показатели ЭХО-КГ, такие как КДИ, КСИ, но наименьшие показатели систолического давления в легочной артерии по сравнению с двумя другими группами. Также у пациентов без НУО была меньше ФВ по Симпсону, чем у пациентов с СД2, однако по сравнению с группой 2 различий в сократительной способности миокарда левого желудочка не было. Несмотря на более благоприятное течение годового периода у пациентов данной группы, исходный уровень NT-proBNP (пг/мл) был самым высоким. Можно предположить, что вклад таких факторов, как НУО, «стрессорная гипергликемия», женский пол, повышенный индекс массы тела, наличие АГ оказало решающее воздействие на течение ХСН среди пациентов с НУО и стрессорной гипергликемией [18]. Неблагоприятное влияние СД и других нарушений углеводного обмена на прогноз пациентов с ОДСН — подтвержденный факт. Наличие СД2 можно рассматривать как причину развития ХСН в результате диабетической кардиомиопатии и потенцированием различных форм ИБС [22]. В настоящем исследовании различий в частоте уставленной в анамнезе ИБС, а также ПИКС между пациентами 3 группы и остальными не получено, что может указывать на еще большее влияние диабетической кардиомиопатии и стрессорной гипергликемии на течение СН.

Наибольший интерес в настоящем исследовании вызывает установленный факт наименее благоприятного прогноза пациентов с гипергликемией (группа 2) по сравнению с группой без НУО (группа 3) и группой с НУО в анамнезе (группа 1). Если оценивать отдельно группу 2 и 3, то обе они представлены в основном мужчинами. При попарном сравнении, помимо перечисленных выше различий в показателях ЭХО-КГ и уровнях NT-proBNP при госпитализации, следует отметить, что в группе пациентов с гипергликемией реже была диагностирована ХБП. Дополнительно можно отметить больший размер ЛП и более высокое систолическое давление в легочной артерии у пациентов с гипергликемией. Из этого можно сделать вывод, что «стрессорная гипергликемия» оказывает неблагоприятное влияние на годовой прогноз пациентов. Данное влияние можно объяснить патогенезом возникновения гипергликемии в результате усиления глюконеогенеза из гликогена в печени на фоне инсулинорезистентности. Адреналин и катехоламины способны ускорять, а наблюдаемая во время острого состояния инсулинорезистентность снижает способность инсулина подавлять глюконеогенез. Кроме того, в критическом состоянии повышается концентрация провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли α), в свою очередь усиливающих инсулинорезистентность путем замедления пострецепторной сигнализации инсулина [23]. Гипергликемия способствует эскалации синтеза цитокинов, оксидативному стрессу, что в свою очередь приводит к дальнейшему повышению уровня глюкозы крови [23].

Среди значимых отличий данных группы пациентов с НУО и пациентов со стрессорной гипергликемией следует отметить, что среди пациентов с НУО было значимо больше женщин, эти больные чаще имели ПИКС, ИБС, чаще страдали АГ и ХБП, а также были старше. Женский пол, более старший возраст, ХБП являются «традиционными» факторами риска смерти и/или повторной госпитализации с ОДСН для долгосрочного прогноза [18]. Известно, что СД у женщин чаще приводит к развитию кардиомиопатии и СН [24], в свою очередь мужской пол определяется как предиктор развития стрессорной гипергликемии [25]. Несмотря на перечисленные выше факторы, прогноз в отношении повторной ОДСН в группах 1 и 2 был сопоставим в первые 6,5 месяца, а начиная с 200‑го по 365‑й день (7–12 месяцев наблюдения), пациенты с гипергликемией значимо чаще госпитализировались с повторной ОДСН.

Можно предположить, что причинами худшего прогноза данной категории больных является колебание уровня глюкозы крови, которое имеет большее значение в развитии оксидативного стресса, ухудшении функции эндотелия, чем хроническая гипергликемия [26][27]. По результатам ранее проведенных исследований, пациенты со стрессорной гипергликемией имели более высокий уровень провоспалительных цитокинов [28]. В течение первых шести месяцев негативный эффект вышеперечисленных факторов накапливался и способствовал ухудшению течения СН. Кроме того, по литературным данным [10], более чем у половины пациентов (до 60%), имевших эпизоды гипергликемии в критическом состоянии (вне зависимости от причины госпитализации), в первые шесть месяцев после стабилизации диагностируется СД. При наблюдении за пациентами после выписки из стационара не получено информации об установлении диагноза СД или других НУО. Можно предположить развитие НУО у лиц со стрессорной гипергликемией, оставшейся без внимания лечащего врача на амбулаторном этапе в отсутствии надлежащей терапии, могло негативно повлиять на течение СН.

Ограничения исследования

Связь стрессорной гипергликемии и повторных госпитализаций с ОДСН носит лишь предположительный характер, так как не проводилась оценка полноты диагностики и лечения НУО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стрессорная гипергликемия у пациентов с ОДСН является важным фактором риска ухудшения прогноза сердечной недостаточности. Пациенты с гипергликемией при ОДСН нуждаются в более тщательном наблюдении и контроле показателей углеводного обмена в течение года после госпитализации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках фундаментального научного исследования (тема №0419-2022-0002) «Разработка инновационных моделей управления риском развития болезней системы кровообращения с учетом коморбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемиологических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири» (научный руководитель — академик РАН О.Л. Барбараш).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Ложкина О.А. — сбор материала исследования, статистическая обработка, написание главы результаты, участие в обсуждении статьи; Шмидт Е.А. — формулировка и описание результатов, обсуждение результатов статьи; Каретникова В.Н. — разработка концепции исследования, обсуждение результатов и финальное утверждение статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.