Хроническая болезнь почек при сахарном диабете 2 типа: тренды в распространенности, клинические фенотипы, исходы

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — одна из ведущих причин хронической болезни почек (ХБП) [1]. В данном обзоре обобщены результаты исследований распространенности, клинических фенотипов и исходов ХБП при СД2. Поиск источников проведен в базах данных Medline/PubMed, ClinicalTrials.gov и eLibrary. Представлены результаты оригинальных исследований и метаанализов, опубликованных преимущественно в период 2019–2023 гг. Для оценки динамики эпидемиологических показателей также анализировались более ранние работы. В некоторых случаях нами проводился дополнительный расчет статистических параметров на основе числовых данных источников. Если не указано иное, под ХБП понимается снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин×1,73 м² и/или увеличение экскреции альбумина с мочой [2].

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ХБП У БОЛЬНЫХ СД2

Согласно оценкам экспертов Международного общества нефрологов (ISN), каждый десятый житель Земли имеет ХБП [3][4]. По данным Международного исследования заболеваний (Global Burden of Disease Study, GBD), в 2017 г. число людей с ХБП в мире составило 697,5 млн человек (9,1% популяции), или 8,7 тыс. случаев на 100 тыс. населения. Глобальная распространенность ХБП увеличилась с 1990 г. на 29,3% [1]. Распространенность ХБП в России, по данным выборочных эпидемиологических исследований, проведенных в отдельных городах в 2017–2020 гг., составляла от 4 до 11,5% [5–7].

Эпидемия СД вносит несомненный вклад в увеличение глобальной распространенности ХБП. По оценкам экспертов Международной федерации диабета (IDF), число больных СД в возрастной группе 20–79 лет с 2000 по 2021 гг. увеличилось с 151 до 537 млн человек, или с 4,6 до 10,5% всей мировой популяции данного возраста; на долю СД2 приходится более 90% случаев заболевания [8]. В России с 2010 по 2022 гг. распространенность выявленного СД2 увеличилась с 2,0 до 3,2 тыс. больных на 100 тыс. населения [9]. По обобщенным данным, глобальная распространенность сочетания ХБП и СД2 возросла с 66,5 случая на 100 тыс. населения в 1990 г. до 129,6 случая на 100 тыс. населения в 2019 г. [10].

Данные о распространенности ХБП у больных СД2 в различных странах сильно варьируют в зависимости от популяции и дизайна исследований (табл. 1). По результатам анализа регистра амбулаторных больных MarketScan (США), распространенность ХБП среди больных СД2 увеличилась в 1,83 раза с 4,67 до 8,63% за период с 2013 по 2018 гг. при оценке по обращаемости [11]. При исследовании групп пациентов с СД2, обратившихся за специализированной амбулаторной диабетологической помощью либо госпитализированных в стационары по неотложной помощи, распространенность ХБП достигает 53 [12] и даже 97% [13]. Очевидными ограничениями исследований по обращаемости является смещение выборки в пользу больных с неудовлетворительным гликемическим контролем и другими факторами риска ХБП, а также сложность оценки длительности изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о патологии почек.

Большие базы данных (регистры), содержащие результаты мониторинга пациентов, могут быть важным источником информации о динамике распространенности ХБП среди больных СД2. Согласно результатам анализа данных Информационной системы по заболеваниям почек в США (the United States Renal Data System, USRDS), распространенность ХБП среди пациентов с СД2 составила 41% в 2005–2008 гг. и 39,4% в 2017–2020 гг. [14]. Анализ канадского регистра ХБП у лиц с СД (CREDO) показал несколько более высокое значение распространенности ХБП среди больных СД2 в 2019–2020 гг.: 47,9%. Однако в этом исследовании в качестве одного из признаков ХБП учитывали значения альбумин/креатинин мочи (АКМ) ≥2,0 мг/ммоль, при общепринятом «отрезном» значении АКМ≥3,0 мг/ммоль [15]. Результаты исследований, проведенных в США, Китае и других странах с использованием регистров амбулаторных больных, оценивают распространенность ХБП у больных СД2 в диапазонах 24,1–31,6% в 2013–2016 гг. [16][17] и 30–40% в 2017–2023 гг. [10][18][19].

Национальное исследование здоровья и питания NHANES (the National Health and Nutrition Examination Survey) продемонстрировало стабильную распространенность ХБП у больных СД2 в период с 1988 по 2014 гг. в США. Участники исследования были отобраны на основе вероятностной выборки среди лиц, не находящихся в условиях организованных коллективов. Распространенность стойких лабораторных признаков ХБП среди людей с СД2 составила 28,4% в 1988–1994 гг. и 26,2% в 2009–2014 гг. [20]. Близкое значение распространенности — 27% установлено в метаанализе 20 исследований, проведенных в 13 странах Азии, Африки, Европы, Северной Америки и Австралии [21]. В медико-статистическом исследовании болезней, травм и факторов риска (The Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study, GBD), в котором анализировалась информация из открытых источников из 204 стран мира, глобальная распространенность ХБП у больных СД2 составила 31,3% в 1990 г. и 29,6% в 2019 г. [10].

По данным Базы данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории Российской Федерации, распространенность ХБП среди пациентов с СД2 в период 2010–2022 гг. увеличилась с 5,2 до 19,1%, или в 3,7 раза. Зафиксировано также увеличение заболеваемости ХБП с 0,64 тыс. до 2,1 тыс. случаев на 100 тыс. взрослых СД2 [22]. Учитывая исходно низкие значения показателей, можно предположить, что тренд на увеличение распространенности и заболеваемости ХБП может быть следствием улучшения диагностики. Действительно, при анализе случайной выборки больных СД2 из 20 регионов России (N=3728), проведенном в 2009 г. сотрудниками Эндокринологического научного центра (Москва), распространенность ХБП составила 48,6%¹. В этом исследовании повышенная альбуминурия встречалась у 46,3% участников исследования, снижение рСКФ — у 6,5% [23]. По результатам работы мобильного диабетологического центра в Новосибирской области, ХБП диагностирована у 40,4% больных СД2 в 2010 г. (N=360) и у 36,9% больных в 2017 г. (N=2000) [24][25].

При исследовании «госпитальных» выборок величины встречаемости ХБП в России оказываются более высокими. В исследовании КРЕДО (Кардио-РЕнальные Диабетические Осложнения), включавшем больных СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары Москвы, распространенность ХБП составила 90%. При этом у 50% больных ХБП регистрировалась ранее, в остальных случаях диагноз ХБП был установлен впервые [26]. Таким образом, можно предполагать, что значительная часть случаев ХБП у пациентов с СД2 по-прежнему остается не выявленной.

ВАРИАНТЫ ХБП У БОЛЬНЫХ СД2

Гетерогенность этиологии ХБП при СД2

Морфологические исследования указывают на гетерогенность изменений в почках при СД2. Для многих больных СД2 характерны более выраженные изменения тубулоинтерстиция и артериол при минимальных либо умеренных изменениях клубочков [27][28]. Недиабетические изменения в почках выявляются у 17–50% больных СД2, подвергнутых нефробиопсии [29–32]. В качестве причин недиабетической ХБП преобладают мембранозная нефропатия, IgA-нефропатия, фокальный сегментальный гломерулосклероз и гипертензивный нефроангиосклероз [32][33]. При исследовании биопсийного материала, полученного от 103 больных СД2 в Москве, проявления диабетической нефропатии выявлены в 50,5% случаев, в 22,3% биоптатов обнаружено сочетание диабетической нефропатии и иной патологии почек, в 27,2% диагностирована иная патология без признаков диабетической нефропатии. Среди недиабетической патологии наиболее часто встречались фокальный сегментарный гломерулосклероз, IgA-нефропатия, мембранозная нефропатия, экстракапиллярный гломерулонефрит и болезнь минимальных изменений [34]. Заметим, что при интерпретации высокой частоты недиабетических поражений почек по данным морфологических исследований необходимо учитывать вероятное смещение выборок при отборе пациентов на нефробиопсию. Хороший контроль гликемии и отсутствие диабетической ретинопатии повышают вероятность недиабетического генеза ХБП у больных СД2 [33].

Альбуминурический и неальбуминурический варианты ХБП при СД2

Эпидемиологические исследования фиксируют снижение распространенности повышенной альбуминурии у больных СД2 [35][36]. Неальбуминурический фенотип ХБП (НА-ХБП), при котором фильтрация снижается без предшествующего или сопутствующего повышения альбуминурии, становится все более частым (табл. 2). Так, в исследовании NHANES увеличенная альбуминурия была зарегистрирована у 20,8% больных СД2 в 1988–1994 гг. и у 15,9% больных в 2009–2014 гг. Распространенность сниженной рСКФ при этом возросла с 9,2 до 14,1%, распространенность НА-ХБП увеличилась с 7,6 до 10,3% [20]. Распространенность альбуминурии у индейцев Пима с СД2 снизилась с 47,4% в 1980-х гг. до 42,4% в 2000-х гг., доля НА-ХБП среди больных с рСКФ 60 мл/мин/1,73 м² при этом возросла с 35,5 до 70,8% [37]. Тренд на снижение распространенности альбуминурии среди российских пациентов с СД2 можно проследить по данным исследований на основе мобильных диабетологических комплексов [23][25].

Увеличение частоты встречаемости НА-ХБП связывают с широким применением антигипертензивных и сахароснижающих препаратов с нефропротективными свойствами, улучшением качества гликемического контроля, а также отказом от курения [35][36]. По российским данным, НА-ХБП ассоциирована с пожилым возрастом, длительностью СД2>15 лет, женским полом и приемом диуретиков [38][39]. Согласно результатам метаанализа 31 исследования, при сравнении с альбуминурическим вариантом НА-ХБП ассоциирована с более старшим возрастом, женским полом, меньшей продолжительностью СД2, меньшей величиной гликированного гемоглобина А1с (HbA_1c), отсутствием диабетической ретинопатии, меньшими значениями артериального давления и меньшей частотой использования блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [40].

Имеются данные, что больные СД2 с альбуминурией и нормальной рСКФ, в сравнении с больными СД2 без ХБП, характеризуются большими значениями объема ткани почки и почечной паренхимы, оцененной с помощью ультразвукового исследования, в то время как уменьшение объема ткани почки и почечной паренхимы ассоциировано со сниженной рСКФ [41]. В исследовании с нефробиопсией, включавшем больных СД2 со сниженной рСКФ (среднее значение 35 мл/мин/1,73 м²), показано, что типичные изменения почечных клубочков, характерные для диабетической нефропатии, значительно чаще встречаются у больных с альбуминурическим фенотипом ХБП, чем у пациентов с СД2 и НА-ХБП. Объем мезангиума клубочков коррелировал с альбуминурией, при этом у большинства больных СД2 с НА-ХБП наблюдался артериолосклероз различной степени выраженности [42]. С другой стороны, в исследовании аутопсийного материала, полученного от больных СД2, не обнаружено различий по встречаемости изменений клубочков, тубулоинтертиция и кровеносных сосудов между больными СД2 со сниженной рСКФ и альбуминурией и больными СД2 без альбуминурии [43].

До настоящего времени в клинические исследования препаратов с защитным действием на почки включались в основном пациенты с альбуминурическими вариантами ХБП. Растущая доля НА-ХБП в структуре патологии почек при СД2 ставит вопрос о необходимости проведения специальных исследований по профилактике и лечению данного варианта.

ИСХОДЫ ХБП ПРИ СД2

Согласно отчету GBD за 2017 г., в мире ХБП была непосредственно ассоциирована с 1,2 млн смертей и в 1,4 млн случаев послужила фактором, повлиявшим на наступление смерти от сердечно-сосудистых причин [1].

Риск терминальной почечной недостаточности у больных СД2

Значимость СД как фактора риска терминальной почечной недостаточности (ТПН) возрастает. Анализ ситуации с ТПН в различных странах мира в период с 2000 по 2015 гг. показал увеличение распространенности СД среди больных ТПН с 19 до 29,7%, а также увеличение доли ТПН вследствие СД с 22,1 до 31,3% в структуре заболеваемости [44]. Рост заболеваемости ТПН диабетического генеза в период с 2003 по 2015 гг. отмечен в странах Юго-Восточной Азии (Малайзия, Филиппины, Сингапур), Австралии, Мексике, Республике Корея и ряде других стран. При этом в некоторых европейских странах (Австрия, Бельгия, Финляндия), а также в Китае и в США в тот же период наблюдалось снижение показателя [45]. В российской популяции больных СД2 в динамике с 2010 по 2022 гг. прослеживалось уменьшение заболеваемости ТПН с 0,46 случая на 1000 больных СД2 до 0,2 случая на 1000 больных СД2 в 2022 г.² [9][22].

По данным финского общенационального популяционного когортного исследования, в которое включили 421 тыс. пациентов с СД2, диагностированным с 1990 до 2011 гг., заболеваемость ТПН (потребность в заместительной почечной терапии — (ЗПТ) составила 0,44 случая на 1000 пациенто-лет. Кумулятивная заболеваемость за 10 лет болезни составила 0,29%, за 20 лет — 0,74% [46]. Исследования аналогичного дизайна, проведенные в Китае и Австралии, дают оценки заболеваемости ТПН в 0,41 и 0,7 случая на 1000 пациенто-лет соответственно [47][48].

Исследования, в которые включали больных СД2 с уже развившейся ХБП, закономерно демонстрируют более высокие значения заболеваемости ТПН. По данным популяционного когортного исследования, проведенного в Великобритании (N=8413, средний период наблюдения 3,5 года), заболеваемость ТПН у больных СД2 и ХБП диабетического генеза составила 6,9 случая на 1000 пациенто-лет [49]. В когортном исследовании, проведенном в Гонконге (включено 6330 больных СД2 с рСКФ≥60 мл/мин×1,73 м² и нормо- либо микроальбуминурией, медианный период наблюдения 13 лет), выявлено 5,6 новых случаев ТПН на 1000 пациенто-лет. Кумулятивная заболеваемость ТПН составила 7,2% [50]. В японском мультицентровом проспективном когортном исследовании (N=4904, 21% участников с исходной рСКФ<60 мл/мин×1,73 м², период наблюдения 5 лет), заболеваемость ТПН у больных СД2 составила 4,1 случая на 1000 пациенто-лет. При этом у участников с рСКФ<30 мл/мин×1,73 м² заболеваемость достигла 176,6/1000 пациенто-лет [51].

По данным метаанализа 15 исследований, проведенных в Китае, Франции, США и других странах, факторами риска развития ТПН у больных СД2 являются: мужской пол (RR=1,53, 95% ДИ 1,4–1,67), пожилой возраст (RR=1,11, 95% ДИ 1,01–1,21 на каждые 5–10 лет), длительность СД2 (RR=1,02, 95% ДИ 1,01–1,03 на каждый год болезни), артериальная гипертензия (RR=1,01, 95% ДИ 1,00–1,01 на каждый 1 мм рт.ст. величины систолического артериального давления), гипергликемия (RR=1,10, 95% ДИ 1,08–1,12 на каждый 1% величины HbA_1c) и гипертриглицеридемия (RR=1,75, 95% ДИ 1,34–2,29 на каждый 1 ммоль/л) [52].

Риск ТПН и других осложнений при разных вариантах ХБП

Данные о прогностической значимости различных вариантов ХБП у больных СД2 противоречивы. В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, N=10185, длительность наблюдения 5 лет) темпы снижения рСКФ у больных СД2 с альбуминурической ХБП оказались выше (-3,2% в год), чем у пациентов с альбуминурией без снижения функции почек (-2,6% в год), НА-ХБП (-1,1% в год) и без ХБП (-1,24% в год). Риск ТПН возрастал при наличии повышенной альбуминурии и сохранной функции почек в 1,7 раза, а при сочетании альбуминурии со сниженной функцией почек — в 4,5 раза. Наличие НА-ХБП не увеличивало риск ТПН [53]. В проспективном исследовании, проведенном в Индии (N=400, длительность наблюдения 1 год), пациенты с непротеинурической ХБП (суточная экскреция белка <0,5 г/сутки и рСКФ<60 мл/мин/1,73 м²) и протеинурической ХБП не различались по частоте удвоения уровня креатинина сыворотки либо развития ТПН в ходе исследования [54]. В исследовании, проведенном в Японии (N=2953, средний период наблюдения 9,7 года), больные СД2 с альбуминурическим и неальбуминурическим вариантами ХБП характеризовались сравнимыми показателями смертности, сердечно-сосудистых и почечных событий [55]. В гонконгском исследовании (N=19025, средняя продолжительность наблюдения 2 года 10 месяцев) группы больных с различными фенотипами ХБП демонстрировали сравнимые показатели смертности, частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и прогрессии ХБП [56].

В исследовании ACCORD частота смертельных исходов, а также неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт либо смерть от сердечно-сосудистых причин) была существенно выше в группе больных СД2 с альбуминурией и сниженной функцией почек при сравнении с пациентами без ХБП (HR=2,38, 95% ДИ 1,92–2,9, и HR=2,37, 95% ДИ 1,89–2,97 соответственно). У больных СД2 с альбуминурией и нормальной функцией почек риск смерти и сердечно-сосудистых катастроф был повышен в меньшей степени (HR=1,82, 95% ДИ 1,59–2,08, и HR=1,88, 95% ДИ 1,63–2,16 соответственно). Умеренное повышение риска смерти и сердечно-сосудистых событий показали пациенты с НА-ХБП (HR=1,42, 95% ДИ 1,14–1,78 и HR=1,44, 95% ДИ 1,13–1,84 соответственно) [52].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные исследования фиксируют увеличение числа больных с СД2 и ХБП в мире. При этом распространенность ХБП среди больных СД2, по-видимому, остается стабильной и составляет в среднем 25–30%. Данные, поступающие из разных стран, свидетельствуют как об увеличении, так и уменьшении распространенности ХБП среди больных СД2. Отличия данных могут быть связаны с различиями в дизайне исследований, методах оценки рСКФ и альбуминурии, а также с истинными изменениями распространенности ХБП в разных популяциях. По-прежнему актуальна проблема неполного охвата скринингом ХБП у пациентов с СД2.

ХБП у больных СД2 гетерогенна по этиологии, клиническим и морфологическим признакам. В настоящее время наблюдается тренд на снижение распространенности альбуминурии и увеличение распространенности НА-ХБП среди больных СД2. Этот тренд может быть следствием лучшего контроля гипергликемии, артериальной гипертензии и широкого применения блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Дальнейшие исследования необходимы для расшифровки особенностей патогенеза, клинического течения и разработки подходов к лечению НА-ХБП при СД2.

Заболеваемость ТПН у больных СД2 сильно варьирует в разных исследованиях: от 0,41 до 6,9 на 1000 пациенто-лет. Различия данных могут быть связаны с разными исходными характеристиками включаемых пациентов, разной длительностью наблюдения и разной тактикой ведения больных. Альбуминурические варианты ХБП со снижением функции почек, по-видимому, ассоциированы с большим риском развития ТПН и основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с НА-ХБП.

Гетерогенность дизайна проведенных к настоящему времени исследований, небольшое число проспективных исследований на больших выборках пациентов затрудняют объективную оценку динамики распространенности и заболеваемости ХБП у больных СД2. Крайне необходимы качественные проспективные исследования для оценки этих показателей в реальной клинической практике. Данный вопрос приобретает особую актуальность в связи с широким внедрением в практику ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа и других препаратов с защитным действием на почки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет средств государственного задания НИИКЭЛ — филиал ИЦиГ СО РАН.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Корбут А.И. — сбор информации, анализ данных, написание статьи.; Климонтов В.В. — разработка концепции и дизайна, анализ данных, написание статьи. Авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.