Сравнительное исследование нейропротективных свойств ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

ОБОСНОВАНИЕ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) остается одним из наиболее распространенных и значимых с социально-экономической точки зрения заболеваний. Это связано прежде всего с тем, что выявление СД2 в настоящее время приходится на активный и трудоспособный возраст (45–46 лет) [1]. В структуре смертности пациентов с СД2, согласно базе данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории РФ 2023 года, одну из ведущих позиций продолжает занимать острое нарушение мозгового кровообращения, составляя около 10% причин смерти больных [2]. Хорошо известно, что инсульт при СД2 характеризуется тяжелым течением, высокой степенью инвалидизации и большой частотой летальных исходов [3].

Помимо того, что СД2 является независимым фактором риска развития инсульта, хроническая недостаточность мозгового кровообращения (ХНМК) также встречается с высокой частотой у данной когорты пациентов [4]. В основе патогенеза ХНМК лежит повреждение головного мозга по типу лакунарных инсультов и, реже, микрогеморрагий, которые, не вызывая очаговой или общемозговой симптоматики, приводят к нарушению когнитивного статуса, прогрессирующего вплоть до развития деменции или изменений, подобных таковым при болезни Альцгеймера [5]. Методы нейровизуализации позволяют обнаружить участки гиперинтенсивности белого вещества, церебральной атрофии и уменьшение объема серого вещества, а также собственно очаги ишемических лакунарных инсультов.

Современные российские и зарубежные клинические рекомендации отдают предпочтение сахароснижающим лекарственным средствам с доказанным протективным потенциалом — прежде всего, в отношении сердечно-сосудистой системы и почек [6][7]. Двумя приоритетными классами препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами признаны ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) [8]. Однако их влияние на центральную нервную систему (ЦНС) остается предметом изучения. По данным рандомизированных клинических исследований, только два представителя арГПП-1 способны снижать риск ишемического инсульта [9]. В то же время накапливаются сведения о позитивном влиянии иНГЛТ-2 на течение фибрилляции предсердий, а следовательно, об их возможности снижать риск кардиоэмболического инсульта [10]. При этом данные о способности арГПП-1 и/или иНГЛТ 2 типа улучшать течение ХНМК у пациентов с СД2 крайне немногочисленны. Нами не были обнаружены российские или зарубежные исследования, направленные на прямое сравнение нейропротективного потенциала иНГЛТ-2 и арГПП-1 в условиях ХНМК при СД2.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить и сопоставить влияние иНГЛТ-2 различной селективности и арГПП-1 на биохимические и функциональные параметры повреждения ЦНС у пациентов с СД2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование выполнено на базе НМИЦ им. В.А. Алмазова.

Время исследования. Включение пациентов в исследование и проспективное наблюдение за ними продолжалось с июля 2022 по июнь 2024 гг.

Изучаемые популяции

В исследование были включены мужчины и женщины 40–75 лет с СД2 на монотерапии метформином. Пациенты, имевшие целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c), в соответствии с Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [6], были включены в группу «МЕТ» — у них метформин был продолжен последующие 6 мес. Если HbA_1c превышал целевой уровень не более, чем на 2,5%, то терапия была усилена одним из препаратов: эмпаглифлозином (группа «МЕТ+ЭМПА»), канаглифлозином («МЕТ+КАНА») или одним из арГПП-1: лираглутидом, инъекционной формой семаглутида или дулаглутидом («МЕТ+арГПП-1»). Соответствующая терапия продолжалась 6 мес.

Критерии включения:

• возраст 40–75 лет;
• монотерапия МЕТ не менее 3 мес. до включения в исследование;
• стабильная эффективная антигипертензивная, гиполипидемическая и другая сопутствующая терапия не менее 3 мес. до включения в исследование.

Основные критерии невключения:

• доказанные несосудистые причины когнитивных расстройств;
• хроническая болезнь почек 4 стадии и выше;
• уровень АЛТ, АСТ в крови в 3 и более раз выше верхней границы нормы, уровень билирубина в 2 и более раз выше верхней границы нормы;
• хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса;
• фибрилляция предсердий;
• острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе;
• злокачественные новообразования;
• гастропарез любой этиологии;
• инфекция мочевыводящих путей;
• острый панкреатит в анамнезе или наличие верифицированного хронического панкреатита.

Участие пациентов в исследовании прекращалось при развитии некупируемых нежелательных эффектов исследуемых препаратов (непереносимости), основные из которых рвота на фоне терапии арГПП-1, мочевые инфекции на фоне терапии иНГЛТ-2.

Дополнительно была создана группа здорового контроля («Контроль») — мужчины и женщины 40–75 лет без СД2, с неотягощенным сердечно-сосудистым анамнезом и не имеющие других значимых патологий.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Выборка формировалась путем распределения больных в группы терапевтического вмешательства.

Дизайн исследования

Исследование представляло собой проспективное сравнительное интервенционное исследование.

В группах «Контроль» и «МЕТ» однократно, а в группах «МЕТ+ЭМПА», «МЕТ+КАНА» и «МЕТ+арГПП-1» исходно, через 3 мес. и 6 мес. выполнялись следующие исследования:

• сбор и анализ жалоб и данных анамнеза, осмотр, оценка антропометрических параметров;
• анализ крови на HbA_1c;
• анализ крови на маркеры нейронального повреждения: нейрон-специфическую енолазу (НСЕ), легкие цепи нейрофиламента (ЛЦН);
• исследование когнитивного статуса с помощью валидизированных международных шкал (Монреальская шкала когнитивной оценки (MOCA), Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), Батарея лобных тестов, Тест рисования часов, Таблицы Шульте).

Описание медицинского вмешательства

В случае, если исходный уровень HbA_1c превышал целевой не более, чем на 2,5%, терапия была усилена вторым сахароснижающим препаратом:

• группа «МЕТ+ЭМПА» — таб. эмпаглифлозин (Джардинс, Берингер Ингельхайм Фарма, Германия) в дозе 10 мг per os 1 раз в день;
• группа «МЕТ+КАНА» — таб. канаглифлозин (Инвокана, Янссен Орто ЛЛС, США) 100 мг per os 1 раз в день;
• группа «МЕТ+арГПП-1»:
  • раствор лираглутид (Виктоза, НовоНордиск, Дания) 0,6 мг п/к 1 раз в день в течение 7 дней, затем 1,2 мг мг п/к 1 раз в день;
  • раствор семагутид (Оземпик, НовоНордиск, Дания) 0,25 мг п/к 1 раз в 7 дней в течение 1 месяца, затем 0,5 мг п/к 1 раз в 7 дней;
  • раствор дулаглутид (Трулисити, Эли Лилли энд Компани, США) 0,75 мг п/к 1 раз в 7 дней.

Через 3 мес. повторно оценивался HbA_1c; если на фоне терапии целевой уровень был достигнут, дозы препаратов оставляли прежними. В случае недостижения целевого уровня HbA_1с через 3 мес. дозы препаратов увеличивали согласно инструкции — эмпаглифлозина до 25 мг, канаглифлозина до 300 мг, лираглутида до 1,8 мг, семаглутида до 1,0 мг и дулаглутида до 1,5 мг. Помимо этого, с пациентами осуществлялся дистанционный контакт для оценки эффективности терапии и приверженности к лечению. В случае если, по данным самоконтроля гликемии, пациент описывал недостижение целевых показателей, он приглашался на внеочередной визит для коррекции дозы препаратов.

Через 6 мес. пациентам, имевшим удовлетворительный контроль гликемии, было рекомендовано продолжить проводимую терапию. При недостижении целевого HbA_1c или снижении концентрации HbA_1c менее, чем на 1,0% за 6 мес., терапия корректировалась, в том числе с добавлением третьего препарата.

Методы

Концентрации НСЕ и ЛЦН определялись в сыворотке крови иммуноферментным методом на анализаторе Cobas Roche с использованием наборов NSE Elycsis (Roche) и Bio-Techne соответственно.

Когнитивный статус исследовался при помощи валидизированных шкал: MOCA (норма — 26–30 баллов), MMSE (норма — 28–30 баллов, умеренные когнитивные нарушения — 25–27 баллов, легкая деменция — 20–24 балла, умеренная деменция — 11–19 баллов, тяжелая деменция — 0–10 баллов), Батареи лобных тестов (норма — 16–18 баллов, умеренная лобная дисфункция — 12–15 баллов, деменция лобного типа — менее 11 баллов), Теста рисования часов (норма — 10 баллов), Таблиц Шульте (норма — 25–30 сек).

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных данных производилась при помощи программного пакета IBM SPSS Statistics-26 (разработчик — IBM Corporation). Статистический анализ производился при помощи непараметрических методов. Значимость различий между группами оценивалась с помощью непараметрического критерия Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни для независимых выборок с применением непараметрического дисперсионного анализа (апостериорное попарное сравнение групп при помощи критерия Данна), внутри группы — с помощью критерия Фридмана и Вилкоксона с введением поправки Бонферрони c false discovery rate. Все показатели представлены в виде «медиана [ 25%; 75%]». Значения p меньше 0,05 рассматривались как значимые.

Этическая экспертиза

Пациентам разъяснялась суть исследования и осуществлялось подписание информированного согласия. Исследование одобрено этическим комитетом НМИЦ им. В.А. Алмазова 04.07.2022 г. (протокол №07-22-01С).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные характеристики

В исследование были включены 23 здоровых добровольца, составившие группу «Контроль», и 197 пациентов с СД2 на монотерапии МЕТ, из которых 43 человека имели удовлетворительный контроль гликемии и были включены в группу «МЕТ», а 154 человека были распределены на группы «МЕТ+ЭМПА» (n=47), «МЕТ+КАНА» (n=41) и «МЕТ+арГПП-1» (n=66). Среди пациентов группы «МЕТ+арГПП-1» 6 человек получали лираглутид, 26 — семаглутид и 34 — дулаглутид.

Пациенты групп «МЕТ+ЭМПА», «МЕТ+КАНА» и «МЕТ+арГПП-1» значимо не различались по анамнестическим и лабораторным параметрам, в том числе по возрасту, уровню HbA_1c, длительности СД2. Кроме того, пациенты с нецелевым уровнем гликемии также не отличались от пациентов группы «МЕТ» по длительности анамнеза СД2, наличию и длительности анамнеза гипертонической болезни (ГБ), а также по основным антропометрическим характеристикам — массе тела, индексу массы тела (ИМТ) (табл. 1).

Оценка эффективности и переносимости терапии. Влияние исследуемых препаратов на гликемический профиль и антропометрические показатели

Применение всех препаратов привело к улучшению гликемического профиля через 3 мес. и в большинстве случаев сохранению удовлетворительного контроля гликемии. При этом уровень HbA_1c в группе «МЕТ+КАНА» был ниже такового в группе «МЕТ+ЭМПА» через 3 и через 6 мес. терапии (табл. 2). В то же время через 6 мес. у 3 пациентов группы «МЕТ+ЭМПА», 1 пациента группы «МЕТ+КАНА» и 5 пациентов группы «МЕТ+арГПП-1» (1 на терапии лираглутидом, 2 на терапии дулаглутидом, 2 на терапии семаглутидом) уровень HbA_1c не соответствовал целевому, в связи с чем терапия была интенсифицирована третьим препаратом.

Одна пациентка из группы «МЕТ+ЭМПА» и один пациент из группы «МЕТ+КАНА» прекратили участие в исследовании на ранних сроках в связи с развитием побочной реакции со стороны мочеполовой системы; их данные не были включены в анализ. В остальном переносимость исследуемых препаратов была удовлетворительной во всех группах.

Исходная масса тела во всех группах пациентов с СД2 была больше таковой в контрольной группе (табл. 3). Все исследуемые препараты вызвали снижение массы тела через 3 мес., причем масса тела и ИМТ в группе «МЕТ+КАНА» через 3 и 6 мес. были ниже, чем в группе «МЕТ+ЭМПА». Терапия обоими иНГЛТ-2 привела к значимому снижению массы тела в течение первых трех месяцев с момента ее инициации, а в дальнейшем наблюдалась стабилизация массы тела, в то время как терапия арГПП-1 сопровождалась проградиентным снижением массы тела в течение 6 мес. наблюдения. Все исследуемые препараты вызвали уменьшение окружности талии, то есть оказали положительное влияние на выраженность абдоминального ожирения (табл. 3).

Влияние исследуемых препаратов на концентрацию маркеров нейронального повреждения

Во всех группах пациентов с СД2 исходный уровень НСЕ был выше, чем у здоровых добровольцев, при этом в группах «МЕТ+КАНА» и «МЕТ+арГПП-1» концентрация НСЕ была выше, чем в группе «МЕТ» (р=0,000 и р=0,026, соответственно). Добавление к терапии иНГЛТ-2 привело к снижению НСЕ по сравнению с исходным уровнем. В группе «МЕТ+ЭМПА» уровень НСЕ не отличался от такового в группе «Контроль» уже через 3 мес., в группе «МЕТ+КАНА» — через 6 мес. В то же время в группе «МЕТ+арГПП-1» данный показатель оставался выше, чем в контрольной группе, все время наблюдения (рис. 1А).

Исходно концентрация ЛЦН в сыворотке крови была наибольшей в группах пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии. Все исследуемые препараты вызвали снижение ЛЦН по сравнению с исходным уровнем, при этом через 3 мес. уровень ЛЦН в группах «МЕТ+ЭМПА» и «МЕТ+КАНА» был достоверно ниже, чем в группе «МЕТ+арГПП-1», различий между иНГЛТ-2 не было. Через 6 мес. терапии концентрация ЛЦН во всех группах терапии не отличалась от контрольной группы (рис. 1Б).

Мы выявили 14 случаев (6 в группе «МЕТ+ЭМПА», 5 в группе «МЕТ+КАНА» и 3 в группе «МЕТ+арГПП-1») нарастания уровня НСЕ через 3 мес. с дальнейшим снижением через 6 мес. Так, исходный уровень НСЕ у этих пациентов был 6,19 [ 3,16; 10,42] нг/мл, а через 3 мес. — 8,92 [ 3,77; 11,50] нг/мл (р=0,023). При этом подобной тенденции в отношении уровня ЛЦН у данных больных не наблюдалось. Мы сравнили исходные ключевые характеристики пациентов, имевших нарастание НСЕ, с характеристиками остальных пациентов исследуемых групп и не выявили различий в возрасте, уровне HbA_1c, длительности СД2, массе тела и ИМТ. В то же время пациенты, демонстрировавшие транзиторное нарастание НСЕ, имели выраженный положительный ответ на проводимую сахароснижающую терапию, а следовательно, более значительное снижение уровня HbA_1c за первые 3 мес. терапии. Так, дельта снижения HbA_1c за первые три мес. составила 0,5 [ 0,3; 1,5], 0,5 [ 0,4; 0,8] и 1,1 [ 0,5; 1,8]% в группах «МЕТ+ЭМПА», «МЕТ+КАНА» и «МЕТ+арГПП-1» соответственно, и 1,60 [ 0,70; 2,10] % в группе пациентов с нарастанием НСЕ (р<0,05, по сравнению со всеми группами).

Влияние исследуемых препаратов на когнитивную функцию

Большинство пациентов с СД2 имели когнитивную дисфункцию, при оценке по шкалам МОСА и MMSE. Выраженность когнитивного дефицита достоверно не различалась у пациентов группы «МЕТ» и групп «МЕТ+ЭМПА», «МЕТ+КАНА» и «МЕТ+арГПП-1». Терапия эмпаглифлозином вызвала нарастание количества баллов по шкале МОСА через 3 мес. и сохранение данного уровня через 6 мес. (рис. 2А), однако в течение всего периода наблюдения когнитивный статус в этой группе оставался хуже, чем в группе здорового контроля. Применение канаглифлозина привело к уменьшению когнитивного дефицита через 3 мес. и сохранению данного показателя через 6 мес., когнитивный статус в группе «МЕТ+КАНА» не отличался от такового в группе «Контроль», по данным обеих шкал (рис. 2А, 2Б). В то же время в группе арГПП-1 было отмечено более медленное нарастание числа баллов (рис. 2А, 2Б).

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем ЛЦН и количеством баллов по MMSE (r=-0,321, p=0,012), что может отражать патогенетическую взаимосвязь между биохимическими и функциональными параметрами.

У 14 пациентов, имевших нарастание НСЕ, не наблюдалось одновременного ухудшения когнитивного статуса по шкалам МОСА и MMSE. Так, эти пациенты имели исходно 24,0 [ 23,0; 26,0] и 26,0 [ 24,0; 27,25] баллов по шкалам МОСА и MMSE соответственно, 26,0 [ 24,5; 27,0] и 28,0 [ 27,5; 28,5] баллов через 3 мес.

По данным Батареи лобных тестов, мы выявили исходное снижение количества баллов в группе «МЕТ+ЭМПА» (15,5 [ 14,0; 17,0]) по сравнению с группами «Контроль» (17,0 [ 17,0; 18,0]) и «МЕТ» (17,0 [ 15,0; 18,0] баллов) и постепенное нарастание количества баллов в данной группе. В то же время выявленные изменения представляются клинически незначимыми, так как медиана во всех группах находилась в пределах нормальных значений во всех точках измерения (кроме исходного значения в группе «МЕТ+ЭМПА»).

В соответствии с Тестом рисования часов, все пациенты с СД2 демонстрировали когнитивные нарушения по сравнению со здоровыми людьми, без значимых различий между группами. Так, количество баллов составило 10,0 [ 9,0; 10,0] в группе «Контроль», 9,0 [ 4,5; 10,0], 9,0 [ 4,0; 9,5], 8,0 [ 4,5; 9,0], 8,0 [ 4,5; 9,0 баллов] в группах «МЕТ», «МЕТ+ЭМПА», «МЕТ+КАНА» и «МЕТ+арГПП-1» соответственно. Характер назначенной терапии не повлиял на данный показатель.

Исходно все пациенты с СД2 имели замедление скорости реакции, определенной при помощи таблиц Шульте; достоверных различий между группами не было. Так, скорость поиска чисел составила 40,0 [ 39,5; 48,5] сек. в группе «Контроль», 47,0 [ 35,0; 59,75], 46,0 [ 38,5; 58,5], 44,0 [ 38,25; 55,0], 45,0 [ 40,0; 57,0] сек. в группах «МЕТ», «МЕТ+ЭМПА», «МЕТ+КАНА» и «МЕТ+арГПП-1» соответственно. В группе «МЕТ+ЭМПА» отсутствовала динамика показателей. В группе «МЕТ+КАНА» через 6 мес. терапии было обнаружено значимое улучшение скорости реакции (42,0 [ 40,0; 43,0] сек.), последняя не отличалась от группы контроля и была лучше, чем в группе «МЕТ+ЭМПА» (51,0 [ 48,0; 79,0] сек.). На фоне терапии арГПП-1 наблюдалось транзиторное улучшение показателей через 3 мес. (37,0 [ 31,75; 60,0] сек.) и возвращение к исходному уровню через 6 мес. (48,0 [ 34,0; 60,0] сек.).

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Используемые выборки представляются репрезентативными, так как включают пациентов с СД2 и классическим спектром сопутствующих патологий, таких как ГБ, ожирение, без значимого ограничения по спектру получаемой сопутствующей терапии.

Сопоставление с другими публикациями

Наше исследование показало, что СД2 характеризуется повреждением ЦНС, что отражается в повышении маркеров нейронального повреждения и в нарушении когнитивного статуса. Указанные изменения мы наблюдали даже у пациентов, имевших удовлетворительный контроль гликемии, что подтверждает гипотезу о том, что СД2 характеризуется повреждением ЦНС вне прямой зависимости от уровня гликемии. Вероятно, негативную роль может оказывать длительная экспозиция неудовлетворительного контроля гликемии в анамнезе, так называемая негативная «метаболическая память» [11].

Полученные нами данные соотносятся с данными других исследователей. Так, Varghese SМ с соавт. показали, что СД2, а также предиабет являются независимыми факторами риска как развития когнитивной дисфункции, так и ее прогрессирования до деменции, подчеркивая тем самым, что даже незначительное повышение гликемии, не соответствующее диагнозу СД2, ассоциировано с повреждением ЦНС. При этом авторы показали, что наиболее выраженное негативное влияние оказывает сочетание нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний [12].

В рамках настоящего исследования мы впервые провели прямое сравнение влияния иНГЛТ-2 с различной селективностью и арГПП-1 в отношении метаболических параметров и повреждения ЦНС в условиях ХНМК.

На фоне всех вариантов сахароснижающей терапии удалось достичь удовлетворительного контроля гликемии, что позволяет рассматривать эффекты исследуемых препаратов в отношении ЦНС как самостоятельные, не обусловленные исключительно влиянием на гликемический профиль. Все препараты вызвали уменьшение массы тела, причем выраженность данного эффекта на фоне применения иНГЛТ-2 не уступала таковой на фоне терапии арГПП-1, что идет несколько вразрез с имеющимися литературными данными о более выраженном анорексигенном эффекте арГПП-1 [13]. Эффект канаглифлозина в отношении массы тела превосходил таковой у эмпаглифлозина, что, наиболее вероятно, связано со способностью канаглифлозина дополнительно ингибировать натрий-глюкозный котранспортер (НГЛТ) 1 типа, локализующийся в кишечнике, тем самым уменьшая всасывание глюкозы [14].

Мы продемонстрировали, что как иНГЛТ-2, так и арГПП-1 обладают защитным эффектом в отношении ЦНС в условиях ХНМК при СД2. Ранее мы изучали нейропротективный потенциал эмпаглифлозина у больных с СД2 и показали, что данный препарат способен снижать уровень ЛЦН, а также улучшать когнитивный статус [15]. В условиях эксперимента мы выяснили, что защитное действие эмпаглифлозина при ХНМК на фоне СД2 реализуется как путем прямого положительного влияния на нейроны [15], так и путем снижения патологической гиперактивации микроглии [16].

В ходе настоящего исследования мы провели прямое сравнение нейротропного эффекта иНГЛТ-2 с различной селективностью и показали, что низкоселективный канаглифлозин имеет преимущества над высокоселективным эмпаглифлозином. Терапия обоими иНГЛТ-2 была ассоциирована со снижением концентрации маркеров нейронального повреждения НСЕ и ЛЦН, однако влияние канаглифлозина на функциональные параметры, а именно на когнитивный статус, определенный при помощи шкал когнитивной оценки МОСА, MMSE и таблиц Шульте, превосходило таковое у эмпаглифлозина.

Приоритет канаглифлозина по сравнению с эмпаглифлозином, наиболее вероятно, обусловлен способностью канаглифлозина дополнительно ингибировать НГЛТ 1 типа, который широко представлен в ткани головного мозга: в пирамидальных клетках коры, клетках Пуркинье мозжечка, пирамидальных и гранулярных клетках гиппокампа [17].

Предположительно, именно активация 1 типа НГЛТ может являться звеном патогенеза повреждения ЦНС в условиях острой и хронической ишемии. Так, НГЛТ-1 оказывается вовлечен в развитие и прогрессирование асептического воспаления, усиление ишемического-реперфузионного повреждения с последующей гибелью нейронов, и, как следствие, нарастание когнитивной дисфункции [17].

Клинические данные о влиянии иНГЛТ-2 на течение ХНМК и когнитивную дисфункцию на настоящий момент немногочисленны. В августе 2024 г. опубликованы результаты исследования эффекта иНГЛТ-2 по сравнению с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) в отношении развития деменции у пациентов с СД2 [18]. Было показано, что иНГЛТ-2 имеют преимущества, причем прежде всего у пациентов старше 60 лет, у которых они снижают риск развития как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера.

По результатам нашего исследования, терапия арГПП-1 также продемонстрировала нейропротективный потенциал при СД2, однако менее выраженный, чем низкоселективный иНГЛТ-2 канаглифлозин. Так, применение арГПП-1 практически не оказало влияния на уровень НСЕ, а снижение концентрации ЛЦН было медленнее, чем в группе терапии канаглифлозином. Аналогично улучшение когнитивного статуса в группе терапии арГПП-1 происходило медленнее, нормализация была достигнута через 6 мес.

Как известно, именно арГПП-1 представляют собой класс сахароснижающих препаратов с доказанными нейропротективными свойствами, однако они касаются прежде всего способности этих препаратов уменьшать риск инсульта [8], что описано для арГПП-1 пролонгированного действия дулаглутида и семаглутида [9].

Нейропротективные свойства арГПП-1 в условиях ХНМК начинают активно изучаться лишь в последние годы. Было показано позитивное влияние лираглутида на когнитивную дисфункцию у пациентов с предиабетом и недавно выявленным СД2. Лираглутид улучшал ряд когнитивных параметров, в том числе краткосрочную и долгосрочную память [19]. В 2022 г. были обобщены результаты трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, суммарно включавших более 15 000 пациентов, и данные Национального регистра Дании, включавшего более 120 000 пациентов. Было выявлено, что арГПП-1 обладают способностью снижать риск развития деменции по сравнению с плацебо, а также обладают доказанным преимуществом в этом отношении по сравнению с производными сульфонилмочевины, меглитинидами, иДПП-4 и инсулином [20]. Как мы показали ранее, механизм нейропротективного эффекта арГПП-1 при диабет-индуцированном повреждении ЦНС является комплексным и включает прямое воздействие на структуру нейронов и уменьшение активации микроглии [21].

В то же время, насколько нам известно, ранее не выполнялось прямых сравнительных клинических исследований нейропротективных свойств арГПП-1 и иНГЛТ-2.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что как арГПП-1, так и иНГЛТ-2, оказывают нейропротективный эффект при СД2, однако защитное действие низко-селективного иНГЛТ-2 канаглифлозина более выражено, чем эмпаглифлозина, и, вероятно, является более комплексным, чем у арГПП-1, так как проявляется в улучшении как биохимических, так и функциональных показателей.

Необходимо отметить, что у нескольких пациентов наблюдалось парадоксальное нарастание уровня НСЕ через 3 мес. от начала терапии с последующим снижением этого показателя. Указанный феномен не сопровождался негативными функциональными изменениями. Мы выявили, что у этих 14 пациентов с транзиторным подъемом НСЕ имела место быстрая динамика снижения гликемии на фоне инициации терапии иНГЛТ-2 или арГПП-1, несмотря на то, что титрация дозы производилась традиционным путем. Мы полагаем, что данное нарастание маркера повреждения ЦНС может считаться клинически незначимым, так как не сопровождалось отрицательными клиническими проявлениями. В то же время полученные данные позволяют нам рекомендовать избегать быстрых титраций доз препаратов в клинической практике с целью профилактики транзиторной негативной реакции со стороны ЦНС у больных СД2.

Клиническая значимость результатов

СД2, даже при удовлетворительном контроле гликемии, характеризуется повреждением ЦНС, что диктует необходимость назначения ранней эффективной сахароснижающей терапии с дополнительным защитным действием в отношении головного мозга. Такой нейропротективый потенциал, по нашим данным, присутствует у арГПП-1 и иНГЛТ-2, причем наиболее выраженный защитный эффект оказывает низкоселективный иНГЛТ-2 канаглифлозин, в связи с чем он может быть рекомендован в качестве препарата выбора у пациентов с ХНМК на фоне СД2.

Ограничения исследования

Ограничением нашего исследования является применение лишь биохимических и функциональных тестов для оценки выраженности повреждения ЦНС. Предпочтительно проведение дополнительного исследования с использованием методов нейровизуализации.

Направления дальнейших исследований

Изучение нейропротективного потенциала арГПП-1 и иНГЛТ-2 у пациентов после перенесенного ОНМК в анамнезе, то есть имеющих неврологический дефицит как на фоне ХНМК, так и в качестве последствия ОНМК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СД2 может характеризоваться повреждением ЦНС, даже в условиях эугликемии, в случае применения препаратов без дополнительного нейротропного потенциала. Данное повреждение проявляется биохимическими и функциональными изменениями и является потенциально обратимым. Современные классы сахароснижающих препаратов, арГПП-1 и иНГЛТ-2 обладают защитным действием в отношении ЦНС у пациентов с СД2 с признаками ХНМК. Наиболее выраженный нейропротективный потенциал выявлен у низко-селективного иНГЛТ-2 канаглифлозина, так как он проявляется в комплексном улучшении биохимических и функциональных параметров. Нейротропный эффект арГПП-1 и иНГЛТ-2 не обусловлен только их влиянием на гликемический профиль.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации (соглашение № 124021600064-8), Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Гринева Е.Н., Шляхто Е.В. — существенный вклад в концепцию исследования; Каронова Т.Л. — существенный вклад в дизайн исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Мурашева А.В., Фукс О.С., Тимкина Н.В., Федотова А.Д. — существенный вклад в получение, анализ и интерпретацию результатов, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.