Влияние циркадных ритмов на углеводный обмен в норме и при сахарном диабете

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является серьезной социальной медицинской проблемой вследствие высокой распространенности и повышенного риска развития кардио-ренальной патологии. Ожирение и метаболический синдром значительно увеличивают риск развития СД2 [1]. Изучение факторов, лежащих в основе развития ожирения, метаболического синдрома и СД2, является важнейшей задачей современной науки, так как выяснение их роли может раскрыть новые возможности в профилактике и лечении СД2. В последнее время значительный интерес вызывает участие циркадной системы в развитии метаболических нарушений, которая является основным регулятором большинства физиологических процессов в организме человека. В настоящее время появляется все больше доказательств, связывающих нарушения циркадного ритма не только с ключевыми компонентами метаболического синдрома, но и с его основными сопутствующими заболеваниями, включая нарушения сна, депрессию, стеатогепатит и когнитивную дисфункцию. Исходя из этого, в 2019 г. группа ученых (Zimmet P., Alberti K.G.M.M., Stern N., Bilu C., El-Osta A., Einat H., Kronfeld-Schor N.) предложила переименовать метаболический синдром в «циркадный синдром», обосновывая это важностью нарушений циркадного ритма в качестве этиологического фактора, лежащего в основе метаболического синдрома [2]. Исследование на китайской популяции показало, что циркадный синдром является лучшим предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, чем метаболический [3].

ФИЗИОЛОГИЯ ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ

Практически все физиологические процессы в организме подчинены циркадным ритмам, около 24-часовым биологическим колебаниям, которые поддерживают течение физиологических процессов в синхронизации с внешней средой — геофизическим временем [4]. Не являются исключением процессы, обеспечивающие определенный уровень глюкозы крови: глюконеогенез в печени и почках [5].

Организм человека использует экзогенные сигналы — так называемые зейтгеберы, в переводе с немецкого — «дающие время», благодаря которым различные физиологические процессы соотносятся с циркадными ритмами. Степень освещенности является основным, но не единственным зейтгебером. Также к экзогенным стимулам, регулирующим циркадные ритмы, относятся прием пищи, температура окружающей среды, физические упражнения, социальное взаимодействие, медикаментозные препараты и обучение [6][7]. В нормальных физиологических условиях все зейтгеберы тесно взаимосвязаны. Но существует и эндогенная регуляция — внутренние биологические часы, хорошо скоординированная система обратной связи, поддерживающая циркадную регуляцию. Она включает в себя контроль над экспрессией мРНК, стабильностью белка, состоянием хроматина, а также синтеза и действия метаболитов для соблюдения циркадных ритмов. К центральным биологическим (циркадным) часам относится СЯГ. Это координационный «часовой» центр, который служит для обработки информации от сигналов внешней и внутренней среды, и для оповещения о времени суток для периферических клеток [8]. Свет попадает на сетчатку глаза, где во внутренних слоях находятся светочувствительные ганглиозные клетки сетчатки. Они генерирует сигнал об уровне освещенности, который поступает на вентромедиальную группу нейронов в СЯГ, которое синхронизирует свои собственные нейронные клеточные часы. В СЯГ возникает циркадная ритмичность — эндогенное колебание активности различных функций с почти 24-часовым периодом [9]. Циркадные часы контролируют уровень глюкокортикоидов через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГГНО), что обуславливает непосредственное влияние на углеводный обмен [10].

На периферии в каждой клетке имеется свой часовой механизм, сопряженный с главными часами в СЯГ. Эти периферические ритмы имеют уникальную фазовую связь с основными часами, которая координируется через нейронные пути, нейропептиды и гормоны [11]. Биологические часы представляют из себя группы молекул в клетках, распределенных по всему организму [12]. Циркадный ритм передается в другие области мозга и на периферию через прямые нейронные связи с другими частями гипоталамуса, а также через симпатическую нервную систему и ряд гормональных сигналов. Периферические часы интегрируют сигналы СЯГ с факторами окружающей среды, образом жизни и собственными автономными ритмами, тем самым поддерживают циркадный ритм энергетического обмена организма [13]. Центральные часы связаны с периферическими посредством эндокринной системы [14].

ЦИРКАДНЫЙ РИТМ НА МОЛЕКУЛЯРНОМ УРОВНЕ

Циркадная регуляция на молекулярном уровне осуществляется за счет двух петель обратной связи [15], которые находятся под контролем часовых генов. Часовые гены играют определяющую роль в работе как отдельных клеток, так и всего организма. К важным часовым генам относят:

- гены периода (PER1, PER2, PER3);

- гены криптохрома (CRY1, CRY2);

- ген TIM (TIMELESS);

- ген мозгового и мышечного аналога ядерного транслокатора ариловых углеводородов brain and muscle aryl hydrocarbon nuclear translocator (BMAL1 или ARNTL);

- ген циркадных локомоторных выходных циклов circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK);

- гены reverse strand of ERBA REV-ERBα и β (член суперсемейства ядерных рецепторов лиганд-регулируемых факторов транскрипции);

- ген ROR — ретиноид-связанные орфанные рецепторы, участвует в метаболических процессах.

Двумя наиболее изученными белками, продуцируемыми часовыми генами, у млекопитающих являются белки CLOCK и BMAL1, которые связываются друг с другом, накапливаются в цитоплазме, потом переходят в ядро клетки и там прикрепляются к специальному участку на дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) под названием E-box [16][17]. К началу темного времени суток их концентрация достигает максимума. Белки BMAL1 и CLOCK активируют транскрипцию и трансляцию генов PER 1-3, CRY, что происходит рано утром. К полудню образуется максимальное количество белков PER и CRY. К вечеру белки PER и CRY транслоцируются в ядро и взаимодействуют с BMAL1 и CLOCK, тем самым подавляя их активность. Потом PER и CRY постепенно распадаются, высвобождаются молекулы BMAL1 и CLOCK, чтобы начать новый суточный цикл. Это образует первую петлю обратной связи.

Во второй петле обратной связи гены REV-ERBα и REV-ERBβ, ROR подавляют BMAL1 (рис. 1) [18]. REV-ERBα участвует в метаболизме липидов и глюкозы, термогенезе, дифференцировке адипоцитов и мышц, а также в биогенезе митохондрий. Недавние исследования в области циркадных ритмов и метаболизма обнаружили, что ген REV-ERBα является важным элементом в регуляции циркадных ритмов и метаболизма у животных и у человека. Этот ген отвечает за функции как центральных, так и периферийных часовых систем организма. У людей несколько полиморфизмов REV-ERBα связаны с увеличением риска ожирения и метаболического синдрома. Особенно важная его роль проявляется в тканях поджелудочной железы, где он регулирует секрецию глюкагона и инсулина, регулирует пролиферацию β-клеток поджелудочной железы и гены, участвующие в метаболизме липидов. Таким образом, REV-ERBα играет ключевую роль в нескольких процессах, связанных с физиологией α и β-клеток поджелудочной железы.

1 петля обратной связи показывает, что белки — активаторы CLOCK и BMAL1 прикрепляются к участку E-box и активируют транскрипцию и трансляцию генов PER и CRY, что происходит рано утром. К вечеру эти гены транслоцируются в ядро и взаимодействуют с BMAL1 и CLOCK, подавляя их активность.

2 петля обратной связи показывает, что CLOCK и BMAL1 связываются с E-box и с генами REV-ERB и ROR. ROR способствует активации транскрипции гена BMAL1 и подавлению REV-ERB. REV-ERB и ROR подавляют BMAL1.

ЗАВИСИМОСТЬ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ ОТ ЦИРКАДНОЙ РЕГУЛЯЦИИ

Циркадные часы влияют на метаболизм глюкозы, холестерина, секрецию инсулина, глюкагона и лептина. Центры в супрахиазматических ядрах гипоталамуса осуществляют циркадную регуляцию через нейроэндокринную и вегетативную систему [19], поэтому секреция многих гормонов и нейромедиаторов подчинена суточным колебаниям (рис. 2).

ЦИРКАДНЫЕ КОЛЕБАНИЯ ГЛЮКОЗЫ У ЛИЦ С НОРМОГЛИКЕМИЕЙ

Толерантность к глюкозе изменяется в течение суток, причем у лиц без нарушений углеводного обмена утром толерантность к глюкозе выше, чем вечером [20]. При нормогликемии постпрандиальный пик после одинакового по составу приема пищи выше в ужин, чем в завтрак, поскольку чувствительность к инсулину достигает максимума в утренние часы [21]. Это отличие не зависит от времени сна и бодрствования [22]. Концентрации инсулина, С-пептида и глюкагона меняются в зависимости от времени суток. Так, инсулин в постпрандиальном периоде ниже в ужин, С-пептид выше после обеда, а глюкагон выше после завтрака [23]. Во многом суточный ритм толерантности к глюкозе определяется изменениями в чувствительности тканей к инсулину и в чувствительности к глюкозе β-клеток поджелудочной железы (то есть глюкозоиндуцированной секреции инсулина поджелудочной железой).

Инсулин и циркадные ритмы влияют друг на друга. Между циркадными часами и циркадными вариациями секреции инсулина существует двунаправленная связь. Благодаря циркадной регуляции секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы достигает максимума с полудня до 18:00 и снижается между полуночью и 06:00 [24]. Инсулинорезистентность также регулируется циркадными часами. У лиц без сахарного диабета чувствительность к инсулину максимальна в утренние часы и минимальна вечером [20]. Циркадные часы определяют изменения в секреции кортизола, мелатонина и гормона роста, каждый из этих гормонов может оказывать влияние на чувствительность к инсулину. Следовательно, усиление или ослабление их секреции может изменять и степень инсулинорезистентности.

Кортизол влияет на показатели гликемии, липолиз, гликолиз, активность автономной нервной и иммунной систем, сердечно-сосудистую систему, головной мозг, настроение, сон и бодрствование [25]. Кортизол воздействует на сигнальные пути инсулина, ухудшает чувствительность к инсулину в ряде тканей, снижая поглощение глюкозы и способствуя развитию инсулинорезистентности [26]. Синтез кортизола имеет 24-часовой циркадный ритм. Максимальная концентрация кортизола приходится на ранние утренние часы на 07:00–08:00, более низкие значения кортизола отмечаются в 02:00–04:00. Суточные колебания уровня кортизола стабильны, но изменения окружающей среды могут повлиять на уровень кортизола, например, острый или хронический стресс способствуют повышению его уровня. В свою очередь кортизол выполняет важную роль в регуляции циркадного ритма, он участвует в передаче циркадного сигнала из СЯГ в периферические ткани. Так, концентрация кортизола способна изменять биологические ритмы жировой ткани человека [27]. Нарушения циркадной регуляции кортизола могут повлиять на центральные и периферические часы. Кортизол воздействует на экспрессию часовых генов через рецепторы глюкокортикоидов в цитоплазме клеток-мишеней, активирует неактивное комплексное состояние цитоплазматического рецептора и подвергает его структурным изменениям. Глюкокортикоидный ответ регулирует экспрессию нескольких генов, в том числе PER1, PER2, NPAS2 и REV-ERBβ [28].

Прием пищи ассоциирован с изменением в уровне кортизола [29]. Ограничение приема пищи, который включает в себя пропуск ужина, может обеспечить лучшее чувство бодрости утром, так как более низкий уровень кортизола ночью может улучшить качество сна, а более высокий утренний кортизол повышает бодрствование [30].

Мелатонин является еще одним гормоном, секреция которого тесно связана с циркадными ритмами. Усиление секреции мелатонина в темное время суток приводит к снижению чувствительности к инсулину. Мелатонин передает сигнал из СЯГ в периферические часы. Основным зейтгебером в секреции мелатонина является свет-темнота. На синтез мелатонина влияет как дневной естественный свет, так и искусственное освещение в ночное время. Концентрация мелатонина изменяется от воздействия света, сменной работы, проживания в близости полюсов Земли. Главной функцией этого гормона в организме является стимулирование сна, модуляция гормонов гипофиза и надпочечников, регуляция уровня глюкозы также участвует в иммунном ответе. Мелатонин влияет на качество сна, колебания его концентраций влияют на состояние бодрствования. Высокая световая волна подавляет мелатонин в крови. Длительное регулярное воздействие света может смещать циркадный ритм мелатонина [31]. Мелатонин имеет рецепторы в СЯГ и в β-клетках поджелудочной железы, способен блокировать секрецию инсулина, которая стимулируется глюкозой [32]. Отсутствие мелатонина у крыс приводило развитию устойчивой резистентности к лептину и развитию избыточной массы тела, а лечение мелатонином снизило потребление пищи, массу тела и ожирение [33].

Гормон роста, секреция которого также подвержена циркадной регуляции через контроль цикла «сон-бодрствование», является контринсулярным гормоном и препятствует действию инсулина в печени и мышцах. Нарушения циркадных механизмов, в частности в ритме BMAL1, могут провоцировать изменения в секреции гормона роста и половых гормонов, что способствует инсулинорезистентности. Депривация сна, поздний хронотип, социальный джетлаг и сменная работа связаны с прогрессированием инсулинорезистентности. Полиморфизмы гена CLOCK также тесно связаны с инсулинорезистентностью. Циркадный ритм концентрации циркулирующего инсулина, в свою очередь, играет важную роль в синхронизирующем действии некоторых часовых генов, в частности PER1 и PER2. Гормон роста секретируется соматотрофами гипофиза. Максимальная концентрация приходится на ночное время и минимальная — перед пробуждением. Суточный ритм гормона роста регулируется СЯГ и соматотрофами. Гормон роста увеличивает липолиз и влияет на толерантность к глюкозе. Повышение гормона роста во время раннего сна может повышать толерантность к глюкозе в середине сна у лиц с нормогликемией, в то время как повышение его до пробуждения может ухудшать толерантность к глюкозе [34].

Синтез глюкагона также подвержен циркадным колебаниям: секреция инсулина в ночное время суток снижается, а глюкагона — увеличивается, чтобы стимулировать глюкозу в печени и поддерживать ее уровень. Ежедневные колебания в плазме гормонов поджелудочной железы также могут поддерживаться независимо от поведения при голодании или приеме пищи.

Лептин — еще один важный маркер циркадного ритма. Лептин вырабатывается в адипоцитах и имеет рецепторы в гипоталамусе, пик концентрации достигается в ночное время. Этот гормон регулирует метаболизм, увеличивает термогенез за счет активации тиреоидных гормонов и активизирует симпатическую нервную систему, что приводит к усилению потребления энергии. Лептин ингибирует синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях, что способствует потреблению энергии в виде тепла. Нарушение циркадного ритма может повлиять на секрецию лептина, термогенез и энергетический гомеостаз [35][36].

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦИРКАДНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Время приема пищи (поздний завтрак и поздний ужин)

Изменения времени приема пищи могут нарушить хорошо построенную координацию и, как следствие, также изменить циркадную ритмичность многих гормонов, участвующих в метаболизме, таких как инсулин, глюкагон, адипонектин, кортикостерон, лептин, липокаин и висфатин [37]. По данным исследований, поздний первый прием пищи ассоциирован с развитием СД2 [38], а пропуск ужина связан с более низкими рисками прибавки массы тела и развитием ожирения [23]. Пропуск завтрака и поздний первый прием пищи могут способствовать увеличению уровня глюкозы в течение 24 часов и нарушать реакцию инсулина на глюкозу, что, в свою очередь, увеличивает риск развития СД2 [39].

Прием пищи незадолго до сна может приводить к дополнительному подъему гликемии по сравнению с более ранним приемом пищи. Мелатонин блокирует секрецию инсулина, которая стимулируется глюкозой после приема пищи [40]. Это может провоцировать неадекватный инсулиновый ответ после позднего ужина и постпрандиальную гипергликемию.

Ночной прием пищи может приводить к десинхронизации между периферическими и центральными часами, так как постоянные изменения во времени приема пищи могут нарушить циркадные ритмы, что в свою очередь может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья [41].

Западная диета

Рацион является еще одним важным фактором, который влияет на циркадные ритмы. Исследования показали, что диета с высоким содержанием жиров у мышей влияет на их активность, меняя время, когда они наиболее активны. Это также связано с изменениями в работе генов, которые отвечают за циркадные ритмы, а также с ядерными рецепторами, которые регулируют факторы, управляющие этими ритмами. Эти изменения затрагивают гены, участвующие в использовании энергии в гипоталамусе, печени и жировых клетках [42][29]. Анализ 10 486 взрослых (когорта NHANЕS), средний возраст которых составил 50 лет, показал практически двукратное возрастание риска циркадного синдрома у приверженных западной диете, и снижение риска его развития на так называемой «разумной» диете [43]. Западный тип питания характеризовался высоким потреблением рафинированных зерен, твердых жиров, сыра, сахаров, копченого мяса, красного мяса, томатов и томатных продуктов, яиц и заменителей яиц, а также белого картофеля. В то же время люди, придерживающиеся «разумной» диеты, потребляли много овощей (красных, оранжевых, темно-зеленых и других), масла, орехи и семена, цельного зерна, фруктов, йогурта, морепродуктов и соевых продуктов. Циркадные нарушения у приверженцев западной диеты могут быть спровоцированы употреблением большого количества жиров. Протекторный эффект «разумной» диеты на циркадную регуляцию можно частично объяснить наличием в продуктах питания мелатонина и его предшественника триптофана, поскольку мелатонин является регулятором циркадных ритмов [44].

Поздний хронотип

Время пика физической и умственной активности в течение дня несколько отличается. И на основании этих отличий определяется хронотип человека. Также разделение на хронотипы проводят на основании временной точки — середины ночного сна (СНС):

• •поздний (СНС≥04:00);
• средний (СНС от 02:30 до 04:00);
• •ранний (СНС<02:30).

Люди с поздним хронотипом имеют повышенный риск развития СД2, а также больший вес и окружность талии. J.H.P. van der Velde и его коллеги из Медицинского центра Лейденского университета (Нидерланды) определили хронотип у 5026 человек и оценили риск развития СД2. В течение периода наблюдения в 6,5 года у лиц с поздним хронотипом на 46% чаще развивался СД2, был больший процент висцерального жира и на 14% больше жира в печени [45].

Повышение риска СД2 у лиц с поздним хронотипом может быть вызвано несколькими причинами. Ранний хронотип ассоциируется с более выраженным пиком в секреции кортизола в утренние часы, который менее выражен у лиц с поздним хронотипом [46]. Изменения в ритмах секреции кортизола ведут к нарушениям метаболизма глюкозы, увеличению продукции глюкозы печенью, развитию инсулинорезистентности и могут приводить к СД2 [28].

В силу ряда причин у лиц с утренним и промежуточным хронотипом время приема пищи также может сдвигаться на более поздние часы, что может быть ассоциировано с худшими показателями метаболизма по сравнению с более ранним приемом пищи, соответствующим данным хронотипам [47].

Ночные смены

Образ жизни играет важную роль в поддержании биологических ритмов. Сменная работа способна нарушать биоритм, так как бодрствование в ночные часы смещает пики в уровне мелатонина, кортизола, изменяется работа периферических циркадных генов. Нарушения этих ритмов могут иметь негативные последствия для метаболического здоровья [48]. В исследованиях у людей со сменной работой наблюдали повышенный уровень артериального давления, триглицеридов и глюкозы, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и висцеральное ожирение [49]. Соответственно, у людей со сменной работой имеются повышенные риски развития СД2 и метаболического синдрома [50]. Эти изменения обусловлены тем, что поздний отход ко сну или сокращение времени сна приводят к повышению уровня грелина, снижению уровня лептина, развитию инсулинорезистентности и к увеличению индекса массы тела [14]. Также есть данные, что длительная сменная работа может приводить к различным изменениям в метилировании ДНК и ускорению старения. Существует ассоциация между длительной сменной работой и изменениями в метилировании ДНК гена ZFHX3, который кодирует белок, участвующий в циркадных ритмах [51]. Описано исследование, где выявили, что острая потеря сна у здоровых людей приводит к изменениям метилирования ДНК в жировой ткани по всему геному [52].

Мутации часовых генов

Результаты исследования показывают значительную связь между развитием СД2 и нарушениями в «часовых» генах. [53]. Так, на экспериментальных моделях было показано, что мутации в часовых генах приводили к развитию СД2: мыши с дефицитом или мутацией в генах BMAL1, CLOCK, PER2, CRY имели измененный метаболизм глюкозы и инсулина, что приводит к развитию инсулинорезистентности и ожирению [10].

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ ЦИРКАДНЫХ НАРУШЕНИЙ

Немедикаментозные методы

В рамках ограничения калорийности важно учитывать циркадные ритмы, поскольку пропуск завтрака и употребление позднего ужина могут негативно сказаться на метаболическом здоровье даже при условии сокращения суточной калорийности. Прием завтрака способствует снижению общего потребления пищи в течение дня, улучшает постпрандиальную гипергликемию (ППГ), чувствительность к инсулину и секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в последующие приемы пищи. Рекомендации по ограничению калорийности должны учитывать не только суточный расход энергии, но и биологические часы приема пищи, а именно употребление раннего завтрака и раннего ужина [54]. Так как толерантность к инсулину подвержена циркадным ритмам, лицам с нормогликемией необходимо рекомендовать не перегружать ужин углеводами в связи с инсулинорезистентностью в вечернее время. Это позволит улучшить показатели постпрандиального ответа глюкозы и лучше скорректировать массу тела [21].

Изменения в циркадной регуляции глюкозы у пациентов с СД2 должны быть учтены при составлении суточного рациона. Лицам с СД2 необходимо рекомендовать увеличивать количество потребляемой клетчатки и белка на завтрак, расширение физической активности после завтрака, подбирать сахароснижающую терапию с учетом больших подъемов ППГ в утреннее время. При этом рекомендуется употребление более калорийной пищи в первой половине дня, что улучшает постпрандиальные реакции глюкозы и показывает лучшее снижение веса у пациентов с СД2, что играет важную роль в предотвращении развития осложнений СД2 [55].

Продукты, содержащие мелатонин и триптофан, могут положительно влиять на цикл «сон-бодрствование». Мелатонин содержится как в продуктах животного, так и в продуктах растительного происхождения. Такие продукты, как яйца, рыба, мясо, молоко, являются источниками мелатонина, причем концентрация мелатонина выше в яйцах и рыбе, чем в мясе. Из растительных продуктов наиболее богаты мелатонином зерновые, такие как кукуруза, бурый и черный рис, пшеница, овес, ячмень, бобовые, орехи (максимальная концентрация в фисташках), фрукты (виноград, вишня, клубника), овощи (помидор, перец), зерновой кофе [56]. Употребление продуктов, обогащенных триптофаном (например, злаков или белковых продуктов, молока), улучшает показатели сна. Однако механизмы, лежащие в основе этих улучшений, требуют дальнейшего изучения [57].

Медикаментозные методы

Циркадная регуляция может явиться новой терапевтической мишенью при СД2. Так, в качестве нового препарата для лечения СД2 предлагается использовать стабилизаторы криптохрома. TW68 подавляет экспрессию генов Pepck1 и глюкозо-6-фосфатазы, играющих важную роль в глюкогенезе, путем стабилизации CRY1/2, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови у мышей, питающихся высокожировой диетой [58].

Интересно, что метформин оказывает влияние на циркадную регуляцию метаболических процессов в печени и мышцах. Прием метформина в вечернее время более эффективен в контроле уровня глюкозы, чем утренний прием. Метформин через активацию аденозин-монофосфат-активированной протеинкиназы (АМПК) приводит к ускорению фазы экспрессии часовых генов и/или метаболических белков в печени и задержке фазы экспрессии в мышцах [59]. Метформин за счет влияния на АМПК может увеличить экспрессию REV-ERBα, который недавно был идентифицирован как внутриклеточный регулятор секреции глюкагона в альфа-клетках [60]. Alex и соавт. исследовали на животных моделях влияние метформина на диабетическую ретинопатию (ДР). Терапия метформином восстанавливала экспрессию часовых генов и Kir4.1 в сетчатке, которые были снижены при ДР [61].

Агонисты PPARγ занимают важную роль в регуляции циркадных часов. Они повышают чувствительность к инсулину и используются для лечения СД2, демонстрируют циркадную экспрессию в печени, жировой ткани и кровеносных сосудах мышей. PPARγ является незаменимым регулятором адипогенеза и может использоваться для лечения метаболических заболеваний. Yang и др. отметили, что пиоглитазон (ПГ) и PPARγ улучшили физиологические параметры и снижали экспрессию генов циркадных часов в печени у мышей с инсулинорезистентностью без ожирения [62]. У мышей прием пиоглитазона в 19:00 был более эффективным, чем в 07:00 у мышей с обратным питанием. Прием ПГ восстановил профиль экспрессии генов часов, снизил уровень NF-κB, p-NF-κB и IL-6, а также увеличил экспрессию Nrf2, Ppar-γ и PPAR-γ. Прием ПГ в 19:00 был более эффективным, чем в 07:00 у мышей с обратным питанием [63].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Циркадные ритмы являются ключевыми компонентами внутреннего хронометра, обеспечивают слаженную работу биологических систем, позволяя организму адаптироваться к изменениям в окружающей среде. Десинхронизация этих ритмов может приводить к различным метаболическим нарушениям, включая СД2 и ожирение, что подчеркивает важность поддержания баланса между экзогенными и эндогенными факторами. Такие факторы, как время приема и состав пищи, продолжительность сна, отход ко сну, характер работы, лекарственные препараты, важны в поддержании гомеостаза глюкозы и метаболических процессов. Для обеспечения лучшего контроля гликемии и оптимальной массы тела необходимо их учитывать.

Традиционные рекомендации лицам с СД2 сосредоточены на количестве и качестве физической активности, потреблении пищи и приеме лекарств, однако экзогенные циркадные факторы, включая время воздействия света, состав и время приема пищи, лекарственных препаратов, режим сна и бодрствования, также могут оказаться важными для профилактики и лечения инсулинорезистентности, ожирения и СД2.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мисникова И.В. — существенный вклад в концепцию и дизайн статьи; написание статьи, итоговое редактирование статьи; Золоева Д.Э. — поиск материала, написание статьи, вклад в дизайн исследования, итоговое редактирование статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.