Система прогнозирования ремиссии сахарного диабета 2 типа после бариатрической хирургии DRAMS

Обоснование

В настоящее время во всем мире наблюдается эпидемия сахарного диабета 2 типа (СД2). К 2045 г. Международная диабетическая федерация прогнозирует рост заболеваемости СД2 на 46%, то есть достигнет примерно 783 миллионов человек (каждый восьмой взрослый человек) будет страдать СД2 [1].

Значимый вклад в достижении ремиссии СД2 и улучшении показателей углеводного обмена у пациентов с ожирением доказала бариатрическая хирургия, что позволило внести данный метод лечения в международные и национальные клинические рекомендации по терапии СД2 [2][3].

Для прогнозирования наступления ремиссии СД2 после выполнения бариатрических операций были разработаны несколько математических моделей (DiaRem, Аd-DiaRem, ABCD, IMS, DiaBetter), позволяющих оценить соотношение риска и пользы при планировании бариатрического лечения [4][5].

Ранее авторами данной статьи была оценена прогностическая ценность шкал DiaRem, Аd-DiaRem, ABCD, IMS в наступлении ремиссии СД2 у пациентов после бариатрической операции. В ходе исследования был проведен ретроспективный анализ результатов бариатрических операций у 38 пациентов с СД2 (17 мужчин и 21 женщина, медиана ИМТ 46,4 (интервал Q1, Q3 [ 41,38, 56,28], межквартильный размах — 14,9) кг/м²). Каждый пациент был валидирован по шкалам DiaRem, Ad-DiaRem, ABCD, IMS с использованием суммы баллов по исходным переменным. По результатам исследования установлено, что при сравнении 4 шкал лучшей прогностической ценностью обладают Ad-DiaRem и ABCD. Данные шкалы учитывают факторы, отражающие эндокринную функцию поджелудочной железы (уровень С-пептида, длительность СД2, количество принимаемых сахароснижающих препаратов, возраст пациента), и факторы, отражающие больший потенциал к снижению инсулинорезистентности после бариатрической хирургии (ИМТ), которые, наиболее вероятно, играют основную прогностическую роль в наступлении ремиссии СД2 [6][7].

Цель ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования являлось создание собственной шкалы предоперационного прогнозирования ремиссии СД2 у пациентов российской популяции с ожирением, перенесших бариатрическое вмешательство (продольная резекция желудка (ПРЖ) или гастрошунтирование (ГШ)).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Данное исследование проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ФБГУЗ «Санкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наук», ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России», Санкт-Петербург.

Время исследования. Ретроспективный анализ проводился в 2023 г.

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное многоцентровое когортное исследование, в ходе которого осуществлен анализ исходных характеристик и послеоперационных результатов у пациентов с СД2, перенесших оперативное лечение ожирения и его метаболических осложнений. В данное исследование были включены пациенты, которым проводилось бариатрическое вмешательство через лапароскопический доступ в объеме ПРЖ или ГШ в период с 2018 по 2022 гг. Оперативное лечение осуществлялось группой хирургов, имеющих высокую квалификацию и большой практический опыт выполнения бариатрических операций. Решение о необходимости выполнения бариатрического вмешательства принималось мультидисциплинарной командой в соответствии с существовавшими на тот момент клиническими рекомендациями [8]. Критерии постановки диагноза СД2 соответствовали актуальным клиническим рекомендациям [8][9].

Методы

На момент начала исследования были использованы критерии ремиссии СД2, указанные в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2021 г. В данном официальном источнике приведены следующие определения: полная ремиссия СД2 — это поддержание уровня гликированного гемоглобина (HbA_1с)<6,0% на протяжении, по крайней мере, 1 года после операции в отсутствие фармакотерапии; частичная ремиссия — это поддержание уровня HbA_1c<6,5% на протяжении, по крайней мере, 1 года после операции в отсутствие фармакотерапии [8]. Согласно последним Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД от 2023 г., определение ремиссии СД2 звучит как поддержание HbA_1c≤6,5% не менее, чем 3 месяца на фоне полной отмены сахароснижающей терапии [9]. Принимая во внимание некую несогласованность актуальных в настоящий день клинических рекомендаций и тех клинических рекомендаций, которые существовали на момент начала данного исследования, во избежание некорректности собранных данных было принято решение об определении ремиссии как поддержание уровня HbA_1c<6,5% в течение не менее 1 года на фоне отсутствия сахароснижающей терапии.

На первом этапе исследования были отобраны 230 пациентов. Пациенты были приглашены в клинику с целью оценки результатов бариатрической хирургии (динамика веса, уровень HbA_1с, объем сахароснижающей терапии). При невозможности присутствовать на очном приеме в клинике с пациентом проводился телефонный опрос с возможностью предоставления результатов анализа крови на HbA_1с, выполненного не ранее, чем через 1 год после бариатрического вмешательства.

Статистический анализ

Следующим этапом исследования стало проведение математического анализа дооперационных клинических критериев, ассоциированных с течением ожирения и СД, для поиска независимых предикторов ремиссии СД2: возраст, ИМТ, длительности СД2, количество сахароснижающих препаратов, терапия препаратами бигуанидов, терапия препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), инсулинотерапия, предоперационный уровень HbA_1с, уровень С-пептида, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, повышение уровня печеночных трансаминаз (отдельно рассматривалось повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)), гиперурикемия, уровень общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), уровень витамина D.

Анализ проводился с помощью KNIME Analytics Platform (версия 5.1, KNIME AG, Zurich, Switzerland) и jamovi (версия 2.4, Sydney, Australia).

Для построения прогностической модели использовалось конформное прогнозирование (градиентный бустинг в качестве базового алгоритма).

С целью оценки важности отдельных факторов для конкретного пациента применялась техника, построенная на основе кросс-валидации.

Кластерный анализ был выполнен на основе алгоритма Self-Organizing Map, также выполнялся тест Брунера-Мюнцеля для оценки различий групп, полученных в результате кластерного анализа. Для разделения на классы высокой и низкой вероятности ремиссии СД2 был рассчитан пороговый уровень с помощью Cohen’s kappa [10].

Дизайн онлайн-калькулятора разработан на основе общедоступной онлайн-платформы FORMDESIGNER.

Этическая экспертиза

В ходе ретроспективного исследования этическая экспертиза не проводилась. Пациенты подписывали информированное добровольное согласие на обработку персональных данных.

Результаты

По результатам полученных послеоперационных данных в исследование удалось включить 112 пациентов. Основными критериями исключения пациентов из исследования являлись ряд факторов: менее 1 года с момента оперативного лечения, отсутствие актуальных контактных данных, невозможность присутствовать в клинике или предоставить результаты лабораторного исследования, отсутствие полного анамнеза течения СД2 и ожирения.

Среди 112 пациентов было 75 женщин и 37 мужчин, средний возраст — 46,25±9,29 года, средний ИМТ — 48,71±7,66 кг/м². Более подробная характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Согласно результатам исследования ремиссия СД2 была зарегистрирована у 85 пациентов (75,9%), отсутствие ремиссии СД2 наблюдалось у 27 пациентов (24,1%).

Поскольку данное исследование является ретроспективным и многоцентровым, у ряда пациентов отсутствовала часть данных о некоторых возможных предикторах ремиссии СД2, что обусловлено отличающимися стандартами предоперационной подготовки в разных клиниках. Ввиду этого факта, одной из основных задач математического анализа являлась возможность разработать наиболее эффективную тактику восполнения этого недостатка.

Для определения относительной важности факторов использовались два метода. Первый метод был основан на построении прогностической модели. В качестве метода было выбрано конформное прогнозирование с применением в качестве основного алгоритма градиентного бустинга. Конформное прогнозирование не обладает свойством интерпретируемости, соответственно, невозможно извлечь процедуру принятия решения по отнесению пациента к тому или иному классу непосредственно на основе построенной модели.

Для вычисления относительной важности использовалась кросс-валидация с последовательным удалением одного из полей. В качестве метрики, на основе которой строилась относительная важность, была выбрана ошибка кросс-валидации (доля неправильно классифицированных записей при анализируемом разбиении). В результате в качестве основных факторов выделены: инсулинотерапия, терапия ПСМ, повышение АСТ, общий ХС, повышение ТГ, ЛПВП, снижение ЛПВП, уровень витамина D, HOMA-IR (рис. 1).

Так как результаты прогнозирования нельзя трактовать как отличные, был предложен алгоритм, основанный на кластеризации исходного набора данных.

Предварительно набор данных был очищен от недостаточно заполненных полей. Кластерный анализ был выполнен на основе алгоритма Self-Organizing Map с выделением трех кластеров (групп). Деление на два кластера было выбрано в соответствии с лучшим значением среднего силуэта кластера (в этом случае оно равно 0.249).

Данный метод позволяет достигнуть статистически значимого по отношению к результату (тест Фишера, p=0,004, ОШ 4,13, 95% ДИ [ 1,51, 11,3], размер эффекта Cramer’s V=0.274) разделение по результату на основе набора анализируемых факторов.

Относительная важность факторов была рассчитана на основе среднего силуэта кластеров, с использованием все той же методики удаления одного поля и кластеризации с теми же параметрами. Наиболее важными факторами стали: стаж СД2, возраст, HOMA-IR, HbA_1с и ИМТ (рис. 2).

По основным характеристикам разбиение статистически значимо в разрезе кластеров (согласно тесту Брунера-Мюнцеля), что представлено в табл. 2.

Характеристики наиболее важных предикторов представлены на рис. 3.

Был принят следующий вариант расчета риска на основе относительных коэффициентов важности, умноженных на 10 и нормированных значений (приведение к диапазону 0–1 путем деления на соответствующую степень 10) переменных, имеющих наибольший вес.

На основе полученных значений относительной важности может быть предложена следующая формула для вычисления вероятности ремиссии СД2 после бариатрической операции (рис. 4).

В формуле используются значения, требующие указания точного численного значения (длительность СД2, возраст, HOMA-IR, HbA_1с, ИМТ, ОХС), и показатели, которые оцениваются как 1 балл, если событие произошло, и 0 баллов, если событие не произошло. Например, 1 балл будет выставляться и суммироваться к общей формуле, если пациент получает терапию метформином и/или пациент получает инсулинотерапию и/или пациент получает терапию ПСМ и/или имеет место повышение уровня АСТ более, чем в 2 раза от верхней границы нормы и/или имеет место повышение уровня АЛТ более, чем в 2 раза от верхней границы нормы. Если данные критерии не соответствуют действительности, то выставляется 0 баллов.

Чем выше ранг, тем выше вероятность отсутствия ремиссии (рис. 5).

Пороговый уровень был получен за счет оптимизации результата бинарной класификации по Cohen’s kappa, он равен 13,37 (13,37–13,41), Cohen’s kappa = 0,234.

Прочие показатели качества классификации представлены в табл. 3, 4, 5.

В результате математического анализа получен следующий вывод, что накопленный в настоящий момент набор характеристик дает возможность для построения качественной шкалы «высокий риск»/«низкий риск». Любая другая конструируемая шкала с большим количеством вариантов исходов дает достаточно значимую ошибку.

Для упрощения использования в клинической практике на основании полученной формулы и порогового уровня был разработан онлайн-калькулятор DRAMS (Diabetes Remission After Metabolic Surgery). Одной из основных задач в формировании калькулятора являлась простота использования и возможность применения данного калькулятора в условиях ограниченного времени амбулаторного приема. При введении основных параметров калькулятор позволяет отнести пациента в одну из двух групп: группа высокой вероятности ремиссии СД2 и группа низкой вероятности ремиссии СД2. Доступ к онлайн-калькулятору DRAMS представлен по ссылке: https://formdesigner.ru/form/view/207858.

Обсуждение

Длительность СД2 и возраст пациента являются важными предикторами ремиссии СД2, поскольку отражают функциональный резерв бета-клеток поджелудочной железы. Меньшая длительность СД2 и более молодой возраст пациента ассоциированы с более высокой вероятностью ремиссии СД2.

HbA_1с — фактор, отражающий степень компенсации и тяжесть течения СД2. Более низкий уровень предоперационного HbA_1с ассоциирован с более высокой вероятностью ремиссии СД2. В то же время более высокий уровень HbA_1с свидетельствует о неудовлетворительной компенсации СД2 на дооперационном этапе, что отражает более тяжелое течение СД2, вероятно, обусловленное дисфункцией бета-клеток поджелудочной железы и наиболее выраженной инсулинорезистентностью.

Уровень С-пептида является одним из ключевых факторов ремиссии СД2, поскольку напрямую отражает функциональную активность бета-клеток поджелудочной железы. Однако, как указано выше, данное исследование является ретроспективным и многоцентровым, в результате чего у многих пациентов отсутствовали данные о предоперационном уровне С-пептида, поскольку этот показатель не входил в стандартный протокол предоперационной подготовки в некоторых центрах.

Принимая во внимание вышеизложенное, было принято решение обратить внимание на фактор, отражающий выраженность инсулинорезистентности, которая является основным патогенетическим фактором развития СД2 у пациентов с ожирением. Наиболее известный лабораторный параметр, отражающий наличие инсулинорезистентности, — индекс HOMA-IR, представляющий расчетную формулу: HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5. Согласно некоторым данным, более высокий уровень HOMA-IR ассоциирован с большей вероятностью послеоперационной ремиссии СД2 [11]. В настоящем исследовании было выявлено, что при более высоких значениях HOMA-IR реже отмечалась ремиссия СД2. Вероятно, данные результаты обусловлены тем, что HOMA-IR является расчетным фактором, учитывающим не только уровень инсулина, но и уровень гликемии. Более высокий уровень гликемии может отражать более тяжелое течение СД2, что само по себе является прогностическим фактором отсутствия ремиссии СД2. Аналогичные результаты были описаны в ходе исследования Salman и соавт. Группа авторов обосновала полученные данные тем, что при СД2, связанном с ожирением, периферическая инсулинорезистентность является первым звеном патогенеза, вследствие чего возникает гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность с калорической перегрузкой приводит к стеатозу печени, вызывающему печеночную резистентность к инсулину, что приводит к более выраженной гипергликемии и более тяжелому течению СД2 [12].

Согласно некоторым клиническим исследованиям, было выявлено, что более высокий ИМТ является хорошим прогностическим признаком ремиссии СД2, поскольку снижение массы тела путем бариатрической хирургии устраняет основную причину СД2 у данной группы пациентов. В настоящем исследовании согласно математическому анализу получены обратные данные, которые свидетельствуют о том, что медиана ИМТ выше в группе отсутствия ремиссии. Вероятно, это обусловлено неоднородностью по типу оперативного лечения группы пациентов, включенных в данное исследование: части пациентам была выполнена ПРЖ, другой — ГШ. При этом, численно преобладала группа пациентов после ГШ (соотношение количества пациентов из групп ГШ и ПРЖ составляет примерно 3:1). Наиболее вероятно, что у пациентов с ГШ основной сахароснижающий механизм обусловлен не устранением периферической инсулинорезистентности в результате снижения массы тела, а именно инкретиновым эффектом. Тогда как у пациентов с ПРЖ именно устранение периферической инсулинорезистентности за счет снижения массы тела оказывает основное регуляторное влияние на углеводный обмен. ИМТ как предиктор ремиссии СД2 требует дальнейшего изучения, возможно, более точный результат будет получен в ходе изучения этого фактора в раздельных группах по типу оперативного лечения.

Несомненный вклад в прогнозирование ремиссии СД2 вносит характер сахароснижающей терапии. В рамках данной работы рассмотрены три основных группы препаратов, которые могут оказывать влияние на послеоперационное течение СД2: метформин, ПСМ и инсулинотерапия. Однако стоит отметить, что в клинической практике также часто встречаются ситуации, которые могут усложнить статистический анализ данного параметра. Это касается случаев, когда имеет место необоснованное назначение инсулинотерапии или недостаточная пероральная сахароснижающая терапия с неудовлетворительными показателями гликемии, ввиду чего, к сожалению, данный фактор также не может быть ключевым в прогнозировании ремиссии СД2.

Также в ходе математического анализа было установлено, что чем больше и чем тяжелее протекают метаболические осложнения ожирения, тем меньше вероятность ремиссии СД2 после бариатрического лечения. В рамках настоящего исследования выявлена связь повышения АСТ и АЛТ более, чем в 2 раза от верхней границы нормы, а также гиперхолестеринемии с меньшей вероятностью ремиссии СД2.

В ходе настоящего исследования проводился статистический анализ следующих параметров в рамках поиска возможных независимых предикторов ремиссии СД2: повышение ТГ, снижение ЛПВП, витамин 25(ОН)D, которые на первых этапах математического анализа показали удовлетворительную прогностическую ценность. В дальнейшем эти выявленные возможные предикторы ремиссии СД2 могут послужить основой для последующего клинического исследования на большей выборке пациентов.

Заключение

В ходе настоящего исследования установлено, что наиболее важными прогностическими факторами наступления ремиссии СД2 после оперативного лечения стали: длительность СД2, возраст, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, уровень HbA_1с, ИМТ, терапия метформином, ПСМ, инсулинотерапия, повышение уровня печеночных трансаминаз, уровень общего холестерина.

Ряд выявленных в рамках настоящего исследования предикторов, не вошедших в итоговый вариант формулы, требуют дальнейшего исследования на больших выборках пациентов.

По результатам проведенного математического анализа был вычислен относительный коэффициент важности каждого из параметров, в результате чего была разработана формула, позволяющая прогнозировать вероятность ремиссии СД2 после бариатрического лечения. Накопленный в настоящий момент набор характеристик дает возможность для построения качественной шкалы «высокий риск»/«низкий риск». Для удобства применения в клинической практике на основании разработанной формулы был предложен онлайн-калькулятор.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет средств государственного задания № 121031000362-3.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Неймарк А.Е. — концепция и дизайн исследования, написание статьи, внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Молоткова М.А., Лапшина С.Е., Макарова Е.О., Афонин С.В., Шолохов Г.В., Мациевская А.Ю. — получение, анализ данных и интерпретация результатов, написание статьи; Гальченко М.И. — статистический анализ и подготовка к публикации.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Группа авторов выражает благодарность заведующему хирургическим отделением «Санкт-Петербургская клиническая больница Российской академии наук», к.м.н., Черепанову Дмитрию Феликсовичу и врачу-хирургу ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России», к.м.н., доценту кафедры факультетской хирургии СПбГУ, Шмидт Елене Викторовне за помощь c систематизацией исходной информации и предоставление технической помощи в осуществлении данного исследования.