Клинический случай артифициальной гипогликемии у пациентки с сахарным диабетом 1 типа

АКТУАЛЬНОСТЬ

Артифициальная гипогликемия — это преднамеренное снижение уровня глюкозы крови до гипогликемического диапазона с использованием препаратов инсулина или средств, стимулирующих его секрецию (производные сульфонилмочевины, меглитиниды) [1]. Патология представляет собой одну из форм симулятивного расстройства личности — синдрома Мюнхгаузена. При симулятивных расстройствах симптомы болезни возникают в результате намеренных действий пациента. Больные не упоминают о них при обращении за медицинской помощью и могут их отрицать, даже когда имеются неопровержимые доказательства. Такие пациенты, как правило, проходят через многоступенчатые этапы диагностики, тогда как истинная причина расстройства длительное время остается нераспознанной [2]. По данным Kyriacou H. и соавт., выделено несколько факторов риска артифициальной гипогликемии, спровоцированной экзогенным введением инсулина: молодой возраст (33,7 (±13,5 лет)), женский пол (соотношение женщин и мужчин 4,3:1), сахарный диабет (СД) (53%), психические заболевания (41%), профессиональная принадлежность к медицине (38%) [3]. В другой работе также отмечено, что 87% пациентов были безработными и у 73% пациентов родственники болели СД [4]. Искусственная гипогликемия зачастую является диагнозом исключения.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Н., 28 лет, поступила в отделение терапии диабета Института диабета ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с жалобами на колебания показателей гликемии от 1,8 до 20 ммоль/л в течение суток, ежедневные легкие гипогликемии, неоднократные эпизоды тяжелых гипогликемий.

СД 1 типа (СД1) диагностирован в 2002 г., длительность заболевания — 21 год. В дебюте заболевания инициирована интенсифицированная инсулинотерапия человеческими инсулинами. С 2008 г. переведена на базис-болюсную инсулинотерапию аналогами генно-инженерных инсулинов человека (аспарт и гларгин 100 Ед/мл). Ухудшение состояния отмечает с лета 2021 г., когда после перенесенной новой коронавирусной инфекции появились жалобы на эпизоды частых неконтролируемых гипогликемий, преимущественно в ночное время, со снижением уровня глюкозы менее 1,8 ммоль/л.

В марте 2023 г. госпитализирована в областную больницу по месту жительства с обострением хронического пиелонефрита, где проводились попытки отмены инсулинотерапии в связи с ежедневными гипогликемическими состояниями, в том числе тяжелыми. Ввиду сохраняющихся спонтанных гипогликемий, чередующихся с высокими показателями гликемии, вводился только инсулин ультракороткого действия по потребности при показателях гликемии выше 15 ммоль/л (рис. 1). Самостоятельное введение инсулина пациентка отрицала.

Пациентка была переведена в эндокринологическое отделение, где проводился диагностический поиск возможных причин гипогликемического синдрома. По лабораторным данным: инсулин — 75,0 мкМЕ/мл, С-пептид — 0,84 нг/мл. Выполнена компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и малого таза (без контрастного усиления): клинически значимая патология на момент исследования не выявлена. МРТ головного мозга: данных относительно наличия изменений очагового и диффузного характера в веществе мозга не выявлено. УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения паренхимы печени, невыраженный фиброз ткани поджелудочной железы. В выписном эпикризе рекомендована следующая сахароснижающая терапия: инсулин глулизин — 3 Ед перед завтраком и обедом, 2 Ед — перед ужином, инсулин детемир — 3 Eд утром.

В июле 2023 г. на момент поступления в отделение терапии диабета пациентка получала инсулин глулизин из расчета по углеводному коэффициенту 0,5 Ед/ХЕ перед приемами пищи, инсулин детемир — 3 Eд утром. Гликированный гемоглобин от 13.04.2023 г. — 8,9%. Отмечается нарушение распознавания гипогликемии ночью, в дневное время ощущает характерные клинические симптомы предвестников гипогликемии, купирует легкоусвояемыми углеводами. Из анамнеза известно об эпизоде гипогликемической комы от 04.01.2022 г. Тяжелые гипогликемии с дезориентацией без потери сознания с 2021 г. ежемесячно с вызовом бригад скорой медицинской помощи. Легкие гипогликемии отмечает ежедневно, несколько раз в сутки.

Из поздних осложнений СД: в 2020 г. выявлена пролиферативная диабетическая ретинопатия. В ноябре 2022 г. проведен сеанс лазерной коагуляции сетчатки. Во время госпитализации подтверждена диабетическая нефропатия, стадия хронической болезни почек С3аАх: креатинин — 128 мкмоль/л, рСКФ по EPI — 49 мл/мин/1,73 м². Со слов пациентки, в 2008 г. диагностированы диабетическая дистальная полинейропатия и автономная нейропатия (нарушение распознавания гипогликемий).

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследований

При поступлении: общее состояние удовлетворительное, сознание ясное, в контакт вступает легко, эмоциональная лабильность не выражена, масса тела 76 кг, рост 160 см, индекс массы тела (ИМТ) 29,7 кг/м² (избыточная масса тела). По органам и системам — без особенностей.

По данным клинико-лабораторного исследования, гликированный гемоглобин — 8,6%. Исключена эндогенная секреция инсулина: уровень базального С-пептида — 0,01 нг/мл. Выполнены дополнительные гормональные исследования: ИФР-1 — 85,82 нг/мл (низконормальные показатели, наиболее вероятно, обусловлены наличием СД1 и снижением почечной функции [5][6]), кортизол — 599,4 нмоль/л (исключена надпочечниковая недостаточность), ТТГ — 2,21 мМЕ/л (исключена дисфункция щитовидной железы).

В отделении контроль гликемии осуществлялся 8–10 раз в сутки с помощью индивидуального и стационарного глюкометров. По данным гликемического профиля, отмечались ежедневные эпизоды легкой гипогликемии до 3 раз в сутки. С целью определения генеза гипогликемических явлений проведена проба с голоданием на фоне отмены инсулинотерапии за 24 часа до пробы (последние инъекции инсулина 25.07.23 г.: в 08:00 — инсулин детемир 2 Ед, в 17:30 — инсулин глулизин 2 Ед). Проба начата 26.07.24 г. в 08:00, закончена в 15:00 при гликемии 3,7 ммоль/л в связи с выраженным ухудшением самочувствия пациентки: жалобы на тремор, спутанность сознания, заторможенность. Исследованы С-пептид — 0,01 нг/мл, инсулин — 0,02 мкМЕ/мл (набор Roche), глюкоза венозной крови — 3,0 ммоль/л. В последующем определен уровень инсулина тест-системой ARCHITECT Abbott (аналоги человеческого инсулина), получен дважды положительный результат — 108,7/112,6 мкМЕ/мл. Методом тандемной масс-спектрометрии проведен качественный анализ, в результате которого определено наличие в крови аналога инсулина — детемира. Таким образом, клинико-лабораторная картина расценена как артифициальная гипогликемия вследствие введения инсулина детемир. Пациентке предложена консультация психиатра, от которой она категорически отказалась. Больной было разъяснено, что неадекватное введение инсулина может привести не только к гипогликемической коме, но и к летальному исходу.

ОБСУЖДЕНИЕ

Гипогликемия у пациентов с СД1 является распространенным явлением как побочный эффект проводимой инсулинотерапии [7]. При рецидивирующих гипогликемиях на фоне коррекции или полной отмены инсулинотерапии стоит помнить о синдроме Мюнхгаузена как одной из причин в ряду дифференциальной диагностики гипогликемического синдрома у пациентов с СД [8]. По данным зарубежных авторов, эндокринология является медицинской специальностью с самым высоким уровнем зарегистрированных случаев симулятивных расстройств, из которых наиболее частым проявлением является артифициальная гипогликемия [9].

Человеческий инсулин состоит из 2 полипептидных цепей (цепь А и цепь В), которые стабилизированы дисульфидными связями. Конец В-цепи и иммунодоминантная А-цепь являются антигенными детерминантами человеческого инсулина. У аналогов инсулина сохраняется двуцепочечная структура, однако цепи содержат множество модификаций. Например, в молекуле инсулина детемир аминокислота треонин в положении В30 исключена, а к аминокислоте лизин в положении В29 присоединена цепь жирных кислот С14. Ввиду различного профиля иммунореактивности, для диагностики артифициальной гипогликемии часто требуется перекрестное исследование с использованием нескольких систем анализаторов [10].

В представленном клиническом случае при определении содержания инсулина методом электрохемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе Cobas 6000 выявлен низкий уровень инсулина 0,02 мкМЕ/мл. Анализ Roche обладает низкой перекрестной реактивностью с аналогом инсулина детемир, так как разработан для обнаружения эндогенного человеческого инсулина путем нацеливания на неповрежденный карбоксиконец B-цепи [11]. При повторном определении количественного содержания инсулина с помощью иммунохимического анализатора ARCHITECT Abbott отмечен положительный результат — 108,7/112,6 мкМЕ/мл.

Врачам необходимо помнить об ограничениях лабораторных методов обнаружения различных препаратов инсулина. При подозрении на искусственную гипогликемию вследствие введения аналогов инсулина в настоящее время ряд авторов рекомендуют исследование С-пептида и сочетание двух методов количественного определения инсулина в крови с использованием систем анализаторов с разной чувствительностью к гормону [7], а также качественную детекцию препарата с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Однако такими возможностями обладают преимущественно высокоспециализированные медучреждения. В частности, в «НМИЦ эндокринологии» впервые в России были разработаны и внедрены данные методы в клиническую практику [14][15][16].

Прогноз у пациентов с симулятивными расстройствами как правило неблагоприятный [12]. Согласно исследованию, в котором велось наблюдение за десятью пациентами в течение длительного времени после постановки диагноза искусственной гипогликемии, двое из них покончили жизнь самоубийством [13].

Лечение искусственной гипогликемии осуществляется в два этапа. Первый этап заключается в немедленном купировании гипогликемии общепринятыми методами. Второй и гораздо более трудный этап — долгосрочное ведение пациента и предотвращение самоиндуцированных гипогликемий. Эффект лечения лучше всего достигается в сотрудничестве с психиатром, психотерапия остается методом выбора терапии таких пациентов. Однако многие пациенты не соглашаются на консультацию психиатра, даже если признают свой диагноз [13].

Заключение

Осведомленность об артифициальной гипогликемии и знание возможных ограничений лабораторных методов определения экзогенного инсулина могут способствовать более ранней диагностике и вмешательству со стороны медицинских работников. Таким образом, важная роль отводится междисциплинарной команде с участием эндокринологов и врачей клинической лабораторной диагностики для дифференциальной диагностики искусственной гипогликемии, а также психиатров для лечения различных проявлений синдрома Мюнхгаузена.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075 — 15 — 2022 — 310 от 20.04.2022).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Иванова Д.С. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Дзагахова А.В. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Михина М.С. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Ибрагимова Л.И. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Юкина М.Ю. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.