Прогностическое значение показателей перорального глюкозотолерантного теста для течения и исходов беременности у пациенток с гестационным сахарным диабетом

ОБОСНОВАНИЕ

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — осложнение беременности, которое характеризуется гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не достигающей критериев манифестного сахарного диабета (СД) [1]. Многочисленные исследования показали связь ГСД и неблагоприятных исходов беременности, а также долговременных осложнений у потомства и матери [2][3].

Повышение материнского возраста, увеличение частоты ожирения среди женщин репродуктивного возраста, использование вспомогательных репродуктивных технологий приводят к тому, что распространенность ГСД продолжает расти во всем мире [2]. В большинстве случаев диагноз ГСД устанавливается по результатам перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы, который проводится на сроке 24–28 недель гестации всем беременным, имеющим нормальные показатели гликемии на ранних сроках беременности [4]. Исследования уровня гликемии натощак и через 1 и 2 часа после нагрузки глюкозой отражают различные фазы секреции инсулина и, соответственно, группы пациенток, у которых диагноз установлен по уровню гликемии в разных точках теста, также имеют некоторые отличия. Работа посвящена особенностям ведения и изучению перинатальных исходов женщин с выявленным ГСД в этих двух группах.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить влияние показателей ПГТТ с 75 г глюкозы на частоту назначения инсулинотерапии, частоту преэклампсии и результаты родов у пациенток с ГСД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ 200 амбулаторных карт перинатального центра (ПЦ) ГБУЗ «ГКБ №29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ» и историй родов женщин после выявления ГСД за период 2021–2022 гг.

Пациентки были разделены на 2 группы: группа 1 — 102 беременные, у которых ГСД диагностирован только по уровню глюкозы венозной плазмы натощак при проведении ПГТТ на сроке 24–28 недель беременности, группа 2 — 98 беременных, у которых ГСД диагностирован по уровню глюкозы венозной плазмы через 1 и 2 часа после нагрузки глюкозой при проведении ПГТТ (уровень глюкозы венозной плазмы натощак при этом был в норме). До проведения ПГТТ у пациенток, включенных в исследование, повышения уровня глюкозы не отмечалось.

На первом этапе исследования определялись различия между пациентками двух групп по следующим показателям: возраст, масса тела, индекс массы тела (ИМТ) до наступления беременности, общая прибавка массы тела за время беременности, количество беременностей в анамнезе, нарушения функции щитовидной железы, ГСД в анамнезе, прием гормональной поддерживающей терапии (препаратов прогестерона), использование технологий экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

На втором этапе определялись различия в получаемой пациентками терапии по поводу ГСД: частота назначения инсулинотерапии (ИТ); количество пациенток, получающих инсулин короткого или продленного действия, комбинированную (ИТ).

На третьем этапе определялась частота преэклампсии (умеренной и тяжелой степени) у женщин обеих групп и исходы беременности: средний срок родоразрешения, количество родов путем операции кесарева сечения (КС), средние показатели массы тела новорожденного, оценка плода по шкале Апгар (на 1-й и на 5-й минутах после рождения), число новорожденных с признаками диабетической фетопатии (ДФ).

Статистический анализ

Статистический анализ данных проведен с использованием статистической программы «Statistical Package for the Social Sciences» (SPSS, версия IBM SPSS Statistics 22, 2013). Для анализа использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Количественные результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, для межгруппового сравнения количественных показателей использовался U-тест Манна-Уитни, для сравнения качественных показателей — Х-квадрат Пирсона, для изучения взаимосвязи показателей проводился корреляционный анализ с использованием логистической регрессии. Уровень статистической значимости <0,05.

Этическая экспертиза

Этическая экспертиза проведена комитетом по этике медицинского института РУДН. В результате рассмотрения протокола исследования единогласно было принято решение одобрить исследовательскую работу по теме «Прогностическое значение показателей перорального глюкозотолерантного теста для течения и исходов беременности у пациенток с гестационным сахарным диабетом», протокол №14 от 19 января 2024 г. (с учетом ретроспективного дизайна исследования).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Не было выявлено различий между 1 и 2 группами по возрасту — 31,5±5,5 года в группе 1 и 32,8±5,0 лет в группе 2, р=0,08. Женщины группы 1 имели значимо больший вес к моменту наступления беременности (74,5±16,7 кг) и их исходный ИМТ (28,2±6,2 кг/м²) был выше, чем у женщин группы 2: вес — 64,3±13,6 кг, ИМТ — 24,5±4,3 кг/м² (Р<0,001 для обоих параметров). При этом различие в общей прибавке веса (ОПВ) за время беременности в группах оказалось на границе статистической значимости — 10,8±5,7 кг в группе 1 и 9,3±4,7 кг в группе 2, р=0,051 (рис. 1).

Не было выявлено различий между группами по количеству первородящих и повторнородящих женщин; количеству женщин, имеющих отягощенный семейный анамнез по СД. Количество женщин, имеющих сниженную функцию щитовидной железы (ЩЖ) или получающих поддерживающую терапию препаратами прогестерона во время беременности, достоверно не различались. В группе 1 количество пациенток, использующих ЭКО, было достоверно ниже (2,9%) по сравнению с группой 2 (5,1%), р <0,001.

Пациенткам обеих групп с ИМТ более 25 кг/м² потребовалось назначение ИТ в 2,25 раза чаще, чем пациенткам с нормальной массой тела (21,6% против 9,6%), р=0,03. Отмечена недостоверная тенденция к более частому назначению ИТ пациенткам группы 1, вероятно, связанная с тем, что женщины этой группы имели значимо больший вес и ИМТ (20,6% против 11,3%).

В группе 1 в равной степени использовались инсулин длительного действия (32,3%), инсулин короткого действия (33,2%) и комбинация инсулинов — 34,5%. У пациенток группы 2 монотерапия инсулином длительного действия не использовалась; 81,8% получали инсулин короткого действия, 18,2% — комбинированную схему ИТ (рис. 2).

Частота преэклампсии (умеренной и тяжелой степени) в группах была различной и значимо преобладала в группе 1 — 37,3% женщин, в группе 2 преэклампсия диагностирована у 21,6% женщин, ОШ (95% ДИ) 2,3 (1,2; 4,2), р=0,008. В связи с тем, что женщины первой группы имели значимо больший исходный ИМТ, для оценки вклада этого фактора в развитие преэклампсии была построена двухфакторная модель логистической регрессии. Для «ИМТ» было получено отношение шансов (ОШ), равное 1,07 (1,01; 1,13), p=0,018, а для фактора «Группа» (1 или 2) — 1,7 (0,9; 3,4), р=0,09. Мы видим, что величина ОШ для фактора «Группа» в двухфакторной модели сохраняет значения выше 1, и делаем из этого вывод, что женщин с гипергликемией натощак имеют более высокие риски преэклампсии. Отсутствие статистической значимости в двухфакторной модели мы связываем с падением уровня мощности при включении дополнительного фактора.

Вес новорожденных в группе 1 был достоверно выше, чем в группе 2 (р<0,001), что может быть обусловлено более высоким исходным весом и ИМТ женщин группы 1 (рис. 3). Частота родов крупным плодом (вес ≥4000 г, более 90 перцентиля) была в 2,4 раза выше в группе 1 (19,6% против 8,2%, р=0,02) (рис. 4). В данном случае мы также провели регрессионный анализ, который не показал значимого влияния исходного ИМТ и общей прибавки в весе за период беременности на частоту родов крупным плодом: ОШ 1,05 (0,9; 1,1), р=0,12 для фактора «ИМТ», ОШ 1,0 (0,9; 1,0), р=0,9 для фактора «ОПВ». Сроки родоразрешения не имели значимых различий между группами, как и количество родов путем КС. Оценка по шкале Апгар в среднем была одинаковой для детей, рожденных от матерей групп 1 и 2. В 1-й группе у трех новорожденных была диагностирована ДФ (2,94%), в группе 2 — у 1 новорожденного (1,02%), р=0,3 (табл. 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

В физиологических условиях в течение дня нормальный уровень гликемии поддерживается действием инсулина, который обеспечивает поглощение глюкозы клеткой и действием контринсулярных гормонов: глюкагона и катехоламинов, активизирующих распад гликогена в печени, соматотропного гормона и адреналина, стимулирующих липолиз и β-окисление жирных кислот, а также адренокортикотропного гормона и глюкокортикоидов, стимулирующих катаболизм белка и процесс глюконеогенеза [5].

Нормальный уровень гликемии натощак (ночное голодание 8–12 часов) обеспечивается продукцией глюкозы печенью, образующейся за счет процессов гликогенолиза и глюконеогенеза. В постпрандиальном периоде нормогликемия поддерживается за счет инсулинопосредованного захвата глюкозы в основном скелетными мышцами. Для обеспечения этих процессов секреция инсулина поддерживается в двух режимах: даже при низком уровне глюкозы плазмы крови — постоянная базальная секреция инсулина и стимулированная в ответ на прием пищи, что позволяет обеспечить нормогликемию в течение дня [6].

Во время беременности развивается физиологическая инсулинорезистентность: чувствительность тканей к инсулину снижается за счет увеличения концентрации контринсулярных гормонов фетоплацентарного комплекса (плацентарный лактоген и прогестерон) и матери (кортизол, эстрогены, пролактин), повышения массы тела и снижения физической активности, а также вследствие повышенного синтеза глюкозы печенью. Поддержание нормогликемии в такой ситуации обеспечивается снижением почечного порога для глюкозы и увеличением скорости экскреции глюкозы с мочой, потерей глюкозы через плаценту (феномен «ускоренного голодания»), а также повышением продукции эндогенного инсулина и снижением клиренса инсулина. Таким образом, несмотря на указанные физиологические изменения, уровень глюкозы в крови остается в норме и колеблется незначительно 3,0–5,0 ммоль/л [7].

При ГСД физиологическая инсулинорезистентность трансформируется в патологическую в результате дисфункции бета-клеток, при которой повышение продукции эндогенного инсулина становится недостаточным для поддержания нормогликемии. При этом уровень постпрандиальной гликемии достаточно эффективно корректируется с помощью диеты и физической активности [8][9][10][11]. Гипергликемия натощак возникает в результате увеличения продукции глюкозы печенью, снижения чувствительности печени к инсулину, в результате суточных изменений секреции кортизола и гормона роста. Изменение образа жизни мало влияет на эти факторы [12][13][14].

Именно эти особенности объясняют большую частоту назначения ИТ женщинам 1 группы с установленным диагнозом ГСД по гипергликемии натощак и использование инсулина продленного действия для коррекции гликемии натощак либо в качестве монотерапии, либо в составе базис-болюсной терапии большинству пациенток, которым потребовалось лечение.

Несмотря на более частое назначение ИТ для коррекции гипергликемии, частота родов крупным плодом была в 2,4 раза выше у женщин 1-й группы по сравнению со 2-й. Такие результаты подтверждаются и работами других исследователей, в которых было показано, что масса тела новорожденного имеет прямую корреляцию с массой тела матери до беременности [7], а в нашем исследовании женщины 1-й группы имели значимо больший вес и исходный ИМТ, чем женщины 2-й группы.

Похожие результаты продемонстрировало проведенное недавно исследование в Германии, которое показало существенные отличия перинатальных исходов, частоты назначения ИТ среди беременных с ГСД, выявленном по различным показателям ПГТТ с 75 г глюкозы. Исследователи выявили существование различных метаболических фенотипов у женщин с ГСД на основании показателей ПГТТ с 75 г глюкозы. Женщины, у которых ГСД был установлен по уровню глюкозы венозной плазмы натощак, имели худшие перинатальные исходы и более высокую частоту назначения ИТ [15, 16]. Исследование Коцаэриди также показало, что беременные с ГСД, выявленным по уровню глюкозы венозной плазмы натощак, имели худший метаболический профиль и более высокую частоту назначения ИТ [17].

Гипергликемия при любом типе СД, в том числе при ГСД, связана с развитием эндотелиальной дисфункции. Ранее проведенные экспериментальные исследования показывают, что гипергликемия при ГСД связана с ангиогенезом, сужением сосудов и повышением проницаемости их стенок [18]. Такие изменения сосудов плаценты приводят к нарушению сосудистой системы матери и плода и лежат в основе механизма развития преэклампсии у пациенток с ГСД [19][20]. Увеличение частоты преэклампсии у пациенток с ГСД отмечается многими исследователями. Обзор результатов восьми исследований, проведенных в Юго-Восточной Азии, подтверждает корреляцию между ГСД и преэклампсией. Отмечается роль гипергликемии, инсулинорезистентности как основы гипертензивных расстройств [21][22].

Вместе с тем сосудистые изменения, приводящие к эндотелиальной дисфункции, характерны в целом для пациентов с ожирением [18]. Жировая ткань в качестве эндокринного органа способствует развитию системных воспалительных и иммунных реакций посредством высвобождения провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (TNF-альфа) и интерлейкина-6 (IL-6) и других ангиогенных факторов, что также способствует развитию материнской гипертензии [19][20][23].

Таким образом, высокая частота выявления преэклампсии у женщин группы 1, возможно, связана с суммарным патологическим действием на сосудистое русло как цитокинов жировой ткани, так и гипергликемии в связи с большей распространенностью избыточного веса и ожирения среди этих пациенток.

Нужно отметить, что в роддоме ГКБ 29 им. Н.Э. Баумана, который специализируется на родах женщин с эндокринной патологией, распространенность ДФ среди новорожденных от матерей с СД, наблюдающихся во время беременности в различных женских консультациях, в среднем составляет 6,5% [24]. В нашем исследовании проведена случайная выборка беременных с диагностированным ГСД. Частота развития ДФ у новорожденных в когорте женщин 1-й и 2-й групп составила 2,94% и 1,02% соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гипергликемия натощак при проведении ПГТТ ассоциирована с исходно избыточной массой тела или ожирением у беременных женщин и избыточной прибавкой в весе к моменту проведения исследования.

Женщины с ГСД с избыточной массой тела или ожирением чаще нуждаются в назначении ИТ вне зависимости от точки, в которой было отмечено повышение уровня глюкозы венозной плазмы при проведении ПГГТ (натощак или после нагрузки глюкозой).

Женщины с ГСД, установленным по уровню гликемии натощак, имеют более высокие риски преэклампсии и рождения детей с весом 4000 г и более.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Бунак И.В. — получение, анализ данных и интерпретация результатов, написание статьи; Свиридова М.И. — разработка концепции исследования, получение и анализ данных, написание статьи, внесение в рукопись правок с целью повышения научной ценности статьи; Старцева Н.М. — разработка концепции исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Хамоева Ю.А. — получение и анализ данных, написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.