Оценка распространенности хронической сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, госпитализированных в многопрофильные стационары: результаты проспективного наблюдательного многоцентрового исследования (КРЕДО)

АКТУАЛЬНОСТЬ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) и сердечная недостаточность (СН) — тяжелые патологические состояния, которые оказывают взаимное отрицательное влияние. В РФ основными причинами СН являются артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС); их комбинация встречается у половины пациентов [1].

СН — одна из основных причин госпитализации пациентов, особенно старшего возраста, которая сопровождается высокой смертностью и нередко приводит к инвалидизации [2][3]. У пациентов с СД2, по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010–2022 гг., основной причиной смерти остаются болезни системы кровообращения, среди которых первое место принадлежит хронической СН — 24,2% [4].

За период с 2010 до 2022 гг. зарегистрирован прирост распространенности СН у данной когорты пациентов с 0,46 до 3,13%, т.е. в 6,8 раза [4].

СД2 является самостоятельным фактором риска СН, не зависимым от других сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с СД2 возраст, длительность нарушений углеводного обмена, применение инсулина, наличие ИБС, АГ, ожирения, а также повышение уровня сывороточного креатинина рассматриваются как независимые факторы риска развития СН. Неудовлетворительный контроль гликемии связан с повышенным риском развития СН: на каждый 1% повышения уровня HbA_1c риск развития СН повышается на 8–36% [5]. В свою очередь СН у пациентов с СД2 протекает в более тяжелой клинической форме, чем у людей без СД даже при сходных показателях геометрии сердца [6]. Пациенты с СД2 и СН как с сохраненной, так и с низкой фракцией выброса (ФВ) имеют более высокий функциональный класс по классификации NYHA по сравнению с людьми без СД даже при одинаковой ФВ [7].

В рамках одноцентрового проспективного исследования по изучению частоты СН, ее фенотипов и клинико-лабораторной характеристики у пациентов с СД2 по данным госпитального регистра было показано, что среди пациентов с СН и СД2 по сравнению с пациентами без СН чаще встречались сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в частности АГ, ИБС, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) и фибрилляция/трепетание предсердий. У большей части пациентов была диагностирована СН с сохраненной ФВ (47,2%), а пациенты с СН с умеренно низкой и низкой ФВ были представлены в равном соотношении (26,5 и 26,2% соответственно). Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² и анемия статистически значимо чаще встречались в группе пациентов с СН вне зависимости от ее фенотипа по сравнению с группой пациентов без СН, а у больных СН с сохраненной ФВ чаще встречался перенесенный ИМ, но не ИБС [8].

За последние годы, с появлением новых классов сахароснижающих препаратов, принципиально изменились подходы к ведению пациентов с СД2. При выборе сахароснижающих средств, определении целей гликемического контроля врач руководствуется доминирующей клинической проблемой. В частности, основываясь на результатах ряда крупных исследований, для пациентов с СД2 и СН терапией выбора будут служить препараты группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2): дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, эртуглифлозин [5].

Трудность ведения пациентов с СД2 и СН связана с гетерогенностью популяции пациентов. В ряде случаев СН у пациентов с СД2 остается недиагностированной, а данные о фенотипах СН при СД2 в российской госпитальной практике немногочисленны [9][10].

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить кардио-ренальные диабетические осложнения (КРЕДО), распространенность СН, клинико-демографические характеристики и профиль терапии у пациентов с СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное наблюдательное многоцентровое исследование на базе городских клинических больниц Департамента здравоохранения города Москвы. За период с августа 2022 по апрель 2023 гг. проанализированы данные 445 пациентов с СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары. Причиной госпитализации было выраженное ухудшение контроля СД, необходимость в коррекции получаемой сахароснижающей терапии. Сбор данных осуществлялся на одном визите. Дизайн исследования не предполагал каких-либо вмешательств в рутинную клиническую практику, в том числе выбор метода диагностики или лечения.

Критерии включения в исследование

Основные: СД2, возраст ≥50 лет, длительность СД2 >3 лет.

Дополнительные (необходимо наличие минимум двух дополнительных критериев): наличие более трех типичных жалоб хронической СН (ХСН), индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м², фибрилляция предсердий любой формы, отклонения на ЭКГ, АГ с приемом двух и более препаратов, наличие анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний (постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), стентирование артерий, коронарное шунтирование (КШ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), транзиторные ишемические атаки (ТИА), заболевание артерий нижних конечностей (ЗАНК) или стеноз артерий более 50% с клиническими симптомами).

Критерии невключения: возраст <50 лет на момент включения в исследование, СД 1 типа.

Исследуемые параметры включали: демографические и антропометрические параметры (возраст, пол, масса тела, ИМТ), анамнез СД2, анамнез СН (категория СН в зависимости от ФВ, функциональный класс по NYHA, стадия СН, ФВ, типичные симптомы и признаки СН), сопутствующие состояния, результаты эхокардиографии [ФВ, E/e’, толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), индекс объема левого предсердия (ИОЛП), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), скорость трикуспидальной регургитации], данные лабораторных исследований: гликированный гемоглобин (HbA_1c), гемоглобин, ХС-ЛПНП, рСКФ, отношение альбумин/креатинин в разовой порции мочи, NT-proBNP (или BNP), результаты диагностики СН (наличие диагноза, категория СН в зависимости от ФВ, функциональный класс по NYHA, стадия СН), данные о назначении лекарственной терапии ХСН при выписке.

Диагноз СН устанавливался в соответствии с алгоритмом, представленным на рис. 1.

При наличии СН с сохранной ФВ проводилась оценка морфо-функциональных параметров сердца с оценкой наличия диастолической дисфункции и уровня биомаркера NT-proBNP. При нормальных морфо-функциональных показателях сердца, отсутствии диастолической дисфункции и NT-proBNP<125 пг/мл диагноз СН с сохранной ФВ считался маловероятным и был снят. Решение вопроса о снятии диагноза СН принималось совместно с кардиологом.

Первичная и вторичные конечные точки

Первичная конечная точка — доля лиц с ХСН среди обследованных с СД2.

Вторичные конечные точки: доля лиц с впервые установленным диагнозом ХСН, доля лиц со снятым диагнозом ХСН, назначенная терапия пациентам с ХСН.

Статистический анализ

Категориальные признаки представлены в виде числа случаев (n) и частот (%). Непрерывные переменные представлены с использованием средних значений, стандартного отклонения (СО), медианы, квартилей и диапазонов значений. Для переменных, обозначаемых как «бинарные», в случае необходимости рассчитаны точные (Clopper-Pearson) 95% доверительные интервалы. Для категориальных переменных с более чем двумя категориями 95% доверительные интервалы рассчитаны с использованием метода Sison CP и Glaz J. Анализ данных производился с помощью специализированного программного обеспечения «The R Project for Statistical Computing» (https://www.r-project.org) версии не ниже 3.6.3. Порогом статистической значимости различий считается значение р<0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования №209 от 7 июля 2022 года был рассмотрен этическим комитетом «БиоЭтика», принято положительное решение.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика пациентов

В исследование включено 445 пациентов в соответствии с основными критериями включения: СД2, возраст старше 50 лет, длительность СД более 3 лет. На момент включения более трех типичных жалоб ХСН выявлено у 60,2% чел. (n=268), ИМТ более 30 кг/м² — у 65,4% чел. (n=291), фибрилляция предсердий любой формы — у 25,6% чел. (n=114), отклонения на ЭКГ — у 63,8% чел. (n=284), АГ с приемом двух и более препаратов — у 84,5% чел. (n=376), наличие анамнеза ССЗ (ПИКС, ЧКВ, КШ, ОНМК, ТИА, ЗАНК или стеноз артерий более 50% с клиническими проявлениями) — у 50,1% чел. (n=223) (табл. 2).

При анализе типичных симптомов и проявлений ХСН наличие одышки было отмечено у 61,12% чел. (n=272), пароксизмальной ночной одышки — у 9,4% чел. (n=42), снижение толерантности к физической нагрузке — у 82% чел. (n=365), отеки голеней и стоп — у 52,6% чел. (n=234), ортопноэ — у 6,1% чел. (n=27), хрипов в легких — у 7,6% чел. (n=34).

Клинико-демографическая и лабораторная характеристика, данные анамнеза пациентов, включенных в исследование представлены в табл. 2.

Характеристика пациентов с СД2 в зависимости от фенотипов ФВ ЛЖ, функционального класса по NYHA и стадии ХСН при поступлении представлены в табл. 3.

Из 445 пациентов исходно диагноз ХСН был указан в медицинской документации у 204 чел. (45,8%), ФВ отмечена у 108 чел. (24,3%). В ходе госпитализации среди обследованных больных доля пациентов с подтвержденным диагнозом ХСН составила 48,8% (n=217), с впервые выявленным диагнозом ХСН — 27,9% (n=124), со снятым диагнозом ХСН — 12,6% (n=56).

Первичная конечная точка: доля лиц с ХСН среди госпитализированных с СД2

Среди пациентов с СД2 доля лиц с подтвержденным, впервые выявленным и снятым диагнозом ХСН представлены на рис. 2.

Вторичные конечные точки

Уровень гликированного гемоглобина в подгруппах пациентов (HbA_1c) в зависимости от наличия/отсутствия ХСН составил: у пациентов с подтвержденной ХСН 9,2±2,1% (n=212), с впервые выявленной ХСН — 8,8±2,0% (n=124), со снятым диагнозом ХСН — 9,3±2,1% (n=56), без ХСН — 9,4±2,0% (n=48). Статистически значимых отличий по уровню HbA_1c между группами выявлено не было (р=0,172 между группами).

Отдельно было проанализировано распределение по уровню HbA_1c в этих подгруппах (рис. 3).

Как видно на рис. 2, большинство пациентов, поступивших в стационары, имели уровень HbA_1с≥9,0%, что и стало основной причиной госпитализаций.

Длительность СД2 у пациентов с подтвержденным диагнозом ХСН составила 15,1±8,4 лет (n=217), с впервые выявленной ХСН — 14,4±7,9 лет (n=124), со снятым диагнозом ХСН — 14,7±7,0 лет (n=56), без ХСН — 13,4±6,7 лет (n=48). Статистически значимых отличий по длительности СД2 между подгруппами выявлено не было (р=0,585 между группами).

Индекс массы тела

ИМТ в подгруппах пациентов в зависимости от наличия/отсутствия ХСН составил: у больных с подтвержденной ХСН 32,5±6,3 кг/м² (n=217), с впервые выявленной ХСН — 32,3±5,9 кг/м² (n=124), со снятым диагнозом ХСН — 33,5±6,7 кг/м² (n=56) и у пациентов без ХСН (n=48) — 33,2±7,0. Статистически значимых отличий по ИМТ между группами выявлено не было (р=0,832 между группами). Отдельно было проанализировано распределение по ИМТ в этих подгруппах (рис. 4).

ИМТ>30 кг/м² определялся у большинства пациентов с СД2, госпитализированных в стационары (62,9–69,6%).

Сахароснижающая терапия у пациентов с СД2

Из 445 пациентов с СД2 сахароснижающую терапию на момент госпитализации получали 95,1% (423 чел.). Из всех пациентов препараты сульфонилмочевины (ПСМ) получали 37,7% (168 чел.), ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) — 19,8% (88 чел.), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (арГПП-1) — 7,6% (34 чел.), иНГЛТ-2 — 30,1% (134 чел.), инсулинотерапию — 53,7% (239 чел.), метформин — 26,1% (116 чел.), метформин+глинид — 0,45% (2 чел.) и у 0,67% данных о сахароснижающей терапии не было (3 чел.) (рис. 5).

Была проанализирована сахароснижающая терапия в подгруппах пациентов с впервые выявленным, подтвержденным и снятым диагнозом ХСН (рис. 6).

Таким образом, большинство пациентов с СД2, госпитализированных в стационары, получали инсулинотерапию (48,6–64,3%) или ПСМ (32,1–42,8%). Различий по сахароснижающей терапии в исследуемых подгруппах не выявлено.

Анализ значений NT-ProBNP в подгруппах пациентов выявил следующие (данные представлены в виде медианы и квартилей): у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ уровень NT-ProBNP был 393 пг/мл [ 220; 923] (n=173), с ХСН с умеренно низкой ФВ — был 575 пг/мл [ 305,5; 1199,5] (n=42), с ХСН с низкой ФВ — 1406 пг/мл [ 579,5; 3250] (n=27), в группе пациентов, которым был снят диагноз ХСН — 53,8 пг/мл [ 28,4; 78] (n=44). Отличия по уровню NT-ProBNP между группами были статистически значимыми (р<0,001) (рис. 7). Таким образом, наиболее высокие показатели NT-ProBNP были выявлены в подгруппе пациентов СД 2 с ХСН с низкой ФВ (1406 пг/мл).

При выписке частота назначения препаратов из класса иНГЛТ-2 составила 77,3% (n=344), статинов — 86,7% (n=386), АМКР — 23,1% (n=103), диуретиков — 46,1% (n=205) (рис. 8).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

До недавнего времени ХСН оставалась недооцененным осложнением СД2 [12]. При этом ХСН у пациентов с СД 2 является значимым сопутствующим заболеванием, особенно в условиях старения населения во всем мире [13–15]. Высокая распространенность ранее недиагностированной СН может быть связана с тем, что пациенты с симптомами СН не обращаются к врачу, а эндокринологи не часто спрашивают пациента об этих симптомах. Другая возможная сложность заключается в том, что когда у пациентов действительно появляются симптомы, врачи не распознают СН, так как ее симптомы неспецифичны: одышка, кашель, отеки, быстрая утомляемость. В то же время, пациенты с СД2 имеют в 2–4 раза выше вероятность развития ХСН [16][17], а наличие сопутствующей СН у них сопряжено с плохим прогнозом. Так, по данным ряда исследований, у пациентов с СД2 старше 65 лет сопутствующая СН приводила к 10–кратному увеличению смертности [18].

Проведенное исследование является неинтервенционным, целью которого была оценка распространенности и клинических характеристик ХСН у пациентов с СД2, госпитализированных в многопрофильные стационары. Среди 445 госпитализированных пациентов с СД2 у 48,8% пациентов диагноз ХСН подтвержден, у 27,9% больных был впервые установлен, у 12,6% диагноз снят и у 10,8% диагноз ХСН не был установлен. Таким образом, диагноз ХСН при выписке имело 76,6% больных с СД2. Распространенность ранее недиагностированной СН в нашей работе составила 27,9%, что соответствует данным ряда других исследований. Так, в перекрестном исследовании, выполненном в Нидерландах, частота впервые выявленной СН составила 27,7% [19].

Проведенное исследование акцентировало внимание на группе пациентов, находящихся в зоне повышенного риска развития ХСН: СД2 длительностью более 3 лет, возраст старше 50 лет. Исходя из этого следует рассмотреть возможность проведения скрининга на наличие СН у данной когорты пациентов с учетом высоких показателей распространенности ранее недиагностированной СН. Врачам необходимо уделять внимание признакам и симптомам, указывающим на СН, особенно у пациентов старше 50 лет с СД2 длительностью более 3 лет. Кроме того, эхокардиография и/или ЭКГ, или измерение показателей NT-ProBNP могло бы стать частью ежегодного скрининга пациентов. Однако в настоящее время ежегодное рутинное обследование на наличие СН у больных с СД2 не предусмотрено в клинических руководствах по лечению СД2 [5]. Полученные результаты дают оценку реальных возможностей выявления ХСН и инициации кардиопротективной терапии на госпитальном этапе с использованием стандартных методов клинико-диагностического обследования, что можно использовать в качестве доказательной базы для внесения подобного предложения в клинические рекомендации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Спонсор исследования — компания «АстраЗенека», Россия.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Анциферов М.Б. — научное руководство проводимого исследования, разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных, написание текста статьи и редактирование текста рукописи; Кобалава Ж.Д., Маркова Т.Н., Толкачева В.В., Андреева А.В., Моргунов Л.Ю., Демидова Т.Ю., Пашкова Е.Ю., Хазиахметова М.Р., Самбурова Е.С., Ведяшкина С.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, сбор и анализ полученных данных, редактирование текста рукописи; Петунина Н.А., Мкртумян А.М., Серебров А.Н., Деева Т.М., Караева А.Ю. — финальный анализ результатов и редактирование текста рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.