Влияние инновационных сахароснижающих препаратов на течение и исход COVID-19 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 марта 2020 г. заявила, что распространение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, достигло стадии пандемии [1]. После трех лет борьбы с заболеванием в связи со стабилизацией обстановки в начале мая 2023 г. ВОЗ объявила, что ситуация с COVID-19 больше не является чрезвычайной в области здравоохранения, имеющей интернациональное значение [2]. Однако, учитывая риск появления новых штаммов вируса (например, EG.5 «Eris» и BA.2.86 «Pirola», которые характеризуются высокой контагиозностью) и перехода инфекции в сезонное заболевание, дальнейшее изучение способов лечения и профилактики COVID-19 остается достаточно актуальной проблемой [3][4].

С первых месяцев пандемии COVID-19 начали поступать отчеты о том, что сахарный диабет 2 типа (СД2) является одним из основных факторов риска тяжелого течения и неблагоприятного исхода заболевания. На сегодня известно, что госпитализированные в связи с COVID-19 пациенты с СД2 в два-три раза чаще попадают в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) по сравнению с лицами, не страдающими СД2, а уровень их смертности увеличивается как минимум вдвое [5–7].

Этот факт спровоцировал инициацию целого ряда исследований проспективного и ретроспективного характера, изучавших влияние амбулаторного (до госпитализации) и стационарного (в ходе госпитализации) применения сахароснижающих препаратов (ССП) на течение и исход COVID-19.

В литературном обзоре представлены данные о влиянии метформина и инновационных ССП (ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1)) на течение и исход COVID-19, опубликованные в 2022–2023 гг. В статье проведен анализ результатов рандомизированных клинических испытаний (РКИ) и метаанализов, поскольку в научном сообществе они рассматриваются как высшая ступень доказательности.

МЕТФОРМИН

В настоящее время метформин является препаратом первой линии в лечении СД2 согласно большинству национальных руководств мира и ежедневно используется более чем 200 миллионами пациентов. На сегодня появилось много исследований, доказывающих противовирусное действие метформина, в том числе в отношении SARS-CoV-2.

Метформин влияет на вирус SARS-CoV-2 посредством различных механизмов. Однако главные роли играют пути подавления мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) посредством передачи сигналов АМФ-активируемой протеинкиназы через активацию гена — супрессора опухоли p53, ингибирование фактора, индуцируемого гипоксией-1α, и снижение количества активных форм кислорода (АФК) [8]. В табл. 1 представлены фундаментальные данные, полученные за последние три года о влиянии метформина на модели инфекции SARS-CoV-2 (in vitro, ex vivo, in vivo).

Проведены 2 крупных РКИ с использованием метформина — COVID-OUT и TOGETHER. В исследовании COVID-OUT изучалось влияние на первичную комбинированную конечную точку (гипоксия, подтвержденная пульсоксиметром (сатурация кислорода <93%), посещение отделения неотложной помощи, госпитализация или смерть) трех препаратов — метформина, ивермектина и флувоксамина. Всего был рандомизирован 1431 пациент, из них получали метформин 663 человека. Скорректированное отношение шансов (ОШ) для первичного события составило 0,84 (95% ДИ=0,66–1,09; р=0,19) для метформина, 1,05 (95% ДИ=0,76–1,45; р=0,78) для ивермектина и 0,94 (95% ДИ=0,66–1,36; р=0,75) для флувоксамина. В заранее определенных вторичных точках скорректированное ОШ обращения в отделение неотложной помощи, госпитализации или смерти составило 0,58 (95% ДИ=0,35–0,94) для метформина, 1,39 (95% ДИ=0,72–2,69) для ивермектина и 1,17 (95% ДИ=0,57–2,40) для флувоксамина. Таким образом, в данном плацебо-контролируемом клиническом исследовании при использовании метформина, ивермектина и флувоксамина для раннего амбулаторного лечения инфекции SARS-CoV-2 ни один из трех препаратов не оказал существенного влияния на составную первичную конечную точку. Однако продемонстрировано влияние метформина на более тяжелые компоненты первичной конечной точки (посещение отделения неотложной помощи, госпитализация или смерть) [17].

Первичной конечной точкой исследования TOGETHER стала госпитализация, определяемая как пребывание участников в отделениях неотложной помощи по поводу COVID-19 более 6 часов или направление на стационарное лечение в течение 28 дней после рандомизации. В исследование включили 215 человек, получавших метформин, и 203 пациента, получавших плацебо. На основании байесовской бета-биномиальной модели не было обнаружено преимуществ применения метформина по сравнению с плацебо на первичную конечную точку [18].

В табл. 2 представлены результаты крупных метаанализов, оценивающих использование метформина у пациентов с СД2 и COVID-19.

Таким образом, во всех представленных исследованиях амбулаторный прием метформина снижал риск смерти от COVID-19, но благоприятное влияние стационарного применения выявлено лишь в одном метаанализе из трех. В соответствии с вышеизложенным, к 2023 г. накоплено большое количество научных данных, доказывающих положительный эффект применения метформина на смертность при COVID-19.

ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-ГО ТИПА

ИНГЛТ-2 представляют собой класс сахароснижающих препаратов, которые преимущественно действуют на почечном уровне, ингибируя реабсорбцию глюкозы и натрия. Учитывая результаты проведенных исследований по влиянию иНГЛТ-2 на сердечно-сосудистый исход, доказанный нефро- и кардиопротективный эффекты, класс широко применяется не только у пациентов с СД2, но и у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и хронической болезнью почек (ХБП) [26][27]. На сегодня механизмы, обуславливающие кардио- и нефропротективное действие, широко изучаются. Наиболее известными из них являются: снижение нагрузки на миокард за счет натрийуреза и влияния на ионные транспортеры, уменьшение внутриклубочкового давления в связи с сужением приносящей артериолы клубочка и сдвиг обмена в сторону использования энергоемких жиров [28]. В литературе описаны множественные плейотропные эффекты иНГЛТ-2, такие как улучшение эндотелиальной функции и влияние на воспалительные маркеры (ИЛ-6, ферритин и С-реактивный белок (СРБ)), что может приводить к снижению интенсивности цитокинового шторма и вероятности развития тромбоэмболических осложнений COVID-19 [29]. При использовании иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 и COVID-19 следует учитывать как положительные, так и отрицательные эффекты данного класса препаратов.

Положительным эффектом является вышеописанное противовоспалительное действие, доказанное не только в исследованиях на мышах, но и на людях. В исследованиях наблюдается снижение уровня воспалительных клеток на уровне артериальных бляшек, снижение экспрессии мРНК в СРБ и моноцитарном хемоаттрактантном протеине-1, а также ИЛ-6, ферритина и фактора некроза опухоли (ФНО) [30][31]. Одним из главных механизмов улучшения эндотелиальной функции является снижение окислительного стресса — происходит не только ингибирование реабсорбции глюкозы, но и сдвиг метаболизма в сторону окисления липидов и ограничения процесса гликолиза [32].

Однако к отрицательным аспектам применения иНГЛТ-2 относятся повышенный риск генитальных инфекций, кетоацидоза, острого повреждения почек, что в контексте COVID-19 вызывает особые опасения их назначения в период острого заболевания [30].

В сентябре 2021 г. в журнале Lancet Diabetes опубликованы данные РКИ DARE-19. Согласно результатам исследования, из 625 пациентов, получавших дапаглифлозин, у 70 (11,2%) наблюдалось появление/ухудшение органной дисфункции или смерть, а в группе плацебо — у 86 пациентов из 625 (13,8%) (ОР=0,80; 95% ДИ=0,58–1,10; р=0,17). Что касается основного исхода выздоровления, то у 547 пациентов (87,5%) в группе дапаглифлозина и у 532 (85,1%) в группе плацебо наблюдалось улучшение клинического состояния, хотя разница была статистически незначимой. В группе дапаглифлозина развился 41 летальный исход (6,6%), а в группе плацебо — 54 (8,6%) (ОР=0,77; 95% ДИ=0,52–1,16). Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 65 (10,6%) из 613 пациентов, принимавших дапаглифлозин, и у 82 (13,3%) из 616 пациентов, принимавших плацебо. В связи с чем сделан вывод о том, что у пациентов с кардиометаболическими факторами риска, госпитализированных по поводу COVID-19, лечение дапаглифлозином являлось безопасным и не приводило к статистически значимому снижению риска органной дисфункции/смерти или улучшению клинического выздоровления [33].

В табл. 3 представлены результаты метаанализов, опубликованных в 2022–2023 гг., оценивающих влияние использования иНГЛТ-2 при COVID-19.

Таким образом, шесть метаанализов доказали положительное влияние применения иНГЛТ-2 на исходы COVID-19, два — нейтральный эффект.

ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4

Дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) представляет собой фермент, расщепляющий инкретины (глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид), которые являются эндогенными гормонами, участвующими в регуляции секреции инсулина β-клетками и глюкагона α-клетками поджелудочной железы в ответ на изменение глюкозы в крови [37]. При применении иДПП-4 блокируется деградация инкретинов и, таким образом, пролонгируется стимуляция выработки инсулина в ответ на повышенную концентрацию глюкозы в крови. Известно, что при использовании иДПП-4 понижается риск гипогликемии, особенно опасной в ходе острой COVID-19. Помимо роли в регуляции уровня глюкозы, ДПП-4 экспрессируется на иммунных клетках и, как полагают, связана с поддержанием состава и функции лимфоцитов, активацией и костимуляцией Т-клеток, образованием Т-клеток памяти, модуляцией цитокинов, хемокинов и пептидных гормонов [38][39].

Иммунный ответ на SARS-CoV-2 можно разделить на две фазы: раннюю фазу адаптивного иммунитета для уничтожения вируса и позднюю фазу воспаления, вызванного повреждением альвеолярных клеток [40]. Острый респираторный дистресс-синдром, развивающийся при COVID-19, может быть связан с поздней иммунной фазой, и снижение воспаления на этом этапе уменьшает повреждение легких. ИДПП-4 потенциально могут играть роль в модуляции сверхактивной иммунной реакции и предотвращении разрушительного повреждения легких [39].

Известно, что ДПП-4 является входным рецептором MERS-CoV и может также участвовать в патогенезе SARS-CoV-2, несмотря на то, что не является его основным входным рецептором. У SARS-CoV-2 обнаружены мутации в рецептор-связывающем домене шиповидного белка, который отвечает за облегчение проникновения вируса. После проведения филогенетического сетевого анализа обнаружены три центральных варианта SARS-CoV-2, различающихся аминокислотными заменами. Эти данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 может постоянно мутировать, адаптируясь к изменениям в окружающей среде и типу клеток для проникновения. Существует вероятность того, что SARS-CoV-2 может также мутировать в другой новый коронавирус, который проникает в клетку посредством соединения с ДПП-4 [41]. Использование иДПП-4 в ходе COVID-19 показало диаметрально противоположное влияние на исходы заболевания в различных исследованиях.

В декабре 2021 г. опубликованы результаты израильского открытого проспективного РКИ, изучавшего влияние применения линаглиптина на время наступления клинического улучшения в течение 28 дней после рандомизации (определяемое как снижение на 2 балла по порядковой шкале от 0 (выписка без заболевания) до 8 (смерть) по сравнению со стандартной терапией). В исследование включены всего 64 пациента (по 32 в каждой группе). Так, медианное время до клинического улучшения составило 7 дней (интерквартильный размах (ИКР) 3,5–15) в группе линаглиптина по сравнению с 8 днями (ИКР 3,5–28) в группе стандартного лечения (ОР=1,22; 95% ДИ=0,70–2,15; p=0,49). Внутрибольничная смертность составила 5 (15,6%) и 8 (25,0%) человек в группе, получавшей линаглиптин, и в группе стандартного лечения соответственно (ОШ=0,56; 95% ДИ=0,16–1,93). Исследование было досрочно прекращено из-за контроля над вспышкой COVID-19 в Израиле. Таким образом, терапия линаглиптином не оказывала существенного влияния на течение и исходы COVID-19 [42].

Далее в 2022 г. проведено параллельное двойное слепое РКИ с участием госпитализированных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и гипергликемией, рандомизированных для приема 5 мг линаглиптина в комбинации с инсулином (группа LI) или только инсулина (группа I). Основными исходами являлись необходимость ИВЛ и динамика уровня глюкозы во время госпитализации. В общей сложности 73 пациента с COVID-19 и гипергликемией рандомизированы в группу LI (n=35) или группу I (n=38). Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 12±1 против 10±1 дней для групп I и LI соответственно (р=0,343). В группе LI наблюдались более низкие значения уровней глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии по сравнению с группой I (6,78 ммоль/л ± 0,4 против 8,28 ммоль/л ± 0,56, p=0,033 и 7,61 ммоль/л ± 0,4 против 9,61 ммоль/л ± 0,67, p = 0,017 соответственно). Трем пациентам в группе LI и 12 в I группе потребовалась ИВЛ (ОР=0,258; 95% ДИ=0,092–0,719, р=0,009); через 30 дней наблюдения умерли 2 пациента в группе LI и 6 в I группе (р=0,139). Таким образом, комбинация линаглиптина и инсулина у госпитализированных пациентов с COVID-19 и гипергликемией снизила относительный риск потребности в ИВЛ на 74% и улучшила гликемический профиль при более низкой потребности в инсулине [43].

В табл. 4 представлены результаты метаанализов, опубликованных в 2022–2023 гг., оценивающих влияние использования иДПП-4 при COVID-19.

В соответствии с вышеизложенным, три исследования показали положительное влияние применения иДПП-4 на исход и течение COVID-19, два — нейтральный, два — отрицательный в виде повышения риска госпитализации и смертности.

АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1

АрГПП-1 — это класс сахароснижающих препаратов, реализующих свой эффект за счет достижения в кровотоке высокой концентрации ГПП-1 (пептид, секретируемый L-клетками тонкого кишечника в ответ на прием пищи). Супрафизиологическая концентрация ГПП-1 способствует поддержанию уровня гликемии за счет глюкозозависимого усиления выделения инсулина и подавления выработки глюкагона, а также снижению массы тела за счет ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и подавления активности ядер гипоталамуса, регулирующих аппетит [45].

В масштабных РКИ доказано благоприятное влияние арГПП-1 на сердечно-сосудистый исход, в связи с чем данная группа широко используется у пациентов с СД2 и ожирением [26]. Также имеются сведения о множестве плейотропных эффектов класса.

Среди плейотропных эффектов, оказываемых арГПП-1, значимым является противовоспалительный эффект, который в значительной степени опосредован ингибированием высвобождения транскрипционного ядерного фактора-κB-зависимых цитокинов, играющих важную роль в формировании цитокинового шторма [46][47]. Сообщается, что арГПП-1 снижают концентрацию циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и ФНО-α, у пациентов с СД2 и ожирением по сравнению с лицами, получающими стандартную сахароснижающую терапию [48][49]. В статье Banerjee Y. и соавт. подробно описаны потенциальные молекулярные механизмы реализации противовоспалительного эффекта [46].

Помимо явного противовоспалительного эффекта, новые данные указывают на то, что арГПП-1 могут оказывать антиоксидантное действие. В ряде исследований показано, что лираглутид уменьшал гипертрофию миокарда, вызванную гипертензией, и снижал выраженность сосудистого фиброза у мышей, получавших ангиотензин II [50]. Также выявлена способность лираглутида снижать АФК и увеличивать содержание оксида азота в тромбоцитах, что приводит к ингибированию их агрегация. В экспериментах нативный ГПП-1 человека за счет ингибировании НАДФН-оксидазы снижал уровень окислительного стресса, вызванного глюкозой, в клетках эндотелия пупочной вены человека [51][52]. Дополнительно в работах зарубежных авторов имеются данные, что экседин-4 снижает образование АФК за счет ингибирования НАДФН-оксидазы и стимулирует антиоксидантные ферменты — глутатионпероксидазу и супероксиддисмутазу [53].

На сегодня не проведены РКИ с применением арГПП-1 в ходе COVID-19, в связи с чем представляем результаты проведенных метаанализов (табл. 5).

Таким образом, в шести метаанализах из семи выявлено положительное влияние применения арГПП-1 на течение и исходы COVID-19 и только в одном — нейтральный эффект.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СД2 является одной из коморбидных патологий, утяжеляющих течение COVID-19, наряду с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ХСН, ХБП и ожирение. Наличие СД2 приводит к более тяжелому течению COVID-19, повышению риска госпитализации в ОРИТ, перевода на ИВЛ, а также способствует увеличению количества летальных исходов по сравнению с пациентами без СД [54].

С началом пандемии в медицинском сообществе активно обсуждались различные варианты гипогликемизирующей терапии для компенсации углеводного обмена у пациентов с COVID-19. При этом активно изучались и возможные благоприятные плейотропные эффекты, которые бы оказали влияние на течение и исход COVID-19. В начале 2022 г. на территории Российской Федерации разработано консенсусное решение по выбору гипогликемизирующей терапии при различных степенях тяжести COVID-19, согласно которому применение всех сахароснижающих препаратов (кроме тиазолидиндионов) возможно при среднетяжелом течении заболевания, а при тяжелых формах рекомендована монотерапия инсулином [55].

В статье продемонстрированы последние данные о влиянии метформина и инновационных сахароснижающих препаратов на течение и исход COVID-19. К 2023 г. доказано, что амбулаторное применение метформина значительно снижает риск госпитализации, перевода в ОРИТ и летального исхода от COVID-19, а его стационарное использование, согласно мнению исследователей, может носить либо нейтральный, либо положительный эффект.

Учитывая известное кардио- и нефропротективное действие, догоспитальное использование иНГЛТ-2 и арГПП-1, согласно большинству исследований, оказывает благоприятное влияние на течение и исход COVID-19. Стационарное же применение иНГЛТ-2, вероятно, оказывает нейтральный эффект и является достаточно безопасным, а данных о госпитальном использовании арГПП-1 в ходе COVID-19 нет. Нами проведено исследование, продемонстрировавшее положительное влияние инициации терапии арГПП-1 на исход госпитализированных пациентов с СД2 и COVID-19, результаты которого представлены в международных и российских публикациях [56][57].

Наибольшие разногласия в научном сообществе вызывает вопрос об эффективности и безопасности применения иДПП-4. Так, влияние на течение и исход COVID-19, по мнению разных авторов, разнится от положительного — в виде снижения смертности — вплоть до отрицательного — в виде увеличения летальности. Несмотря на схожий инкретиновый эффект между иДПП-4 и арГПП-1, благоприятное влияние на течение COVID-19 последних, вероятно, обусловлено достижением супрафизиологической концентрации ГПП-1 в кровотоке.

Однако при выборе сахароснижающих препаратов у пациентов с COVID-19 стоит помнить и о возможных побочных эффектах и противопоказаниях: у метформина — возникновение лактатацидоза, желудочно-кишечный дискомфорт, у арГПП-1 — желудочно-кишечные расстройства, снижение аппетита, у иНГЛТ-2 — развитие кетоацидоза, дегидратации, острого повреждения почек, урогенитальных инфекций.

Таким образом, выбор гипогликемической терапии у пациентов с СД2 и COVID-19 должен производиться индивидуально, с учетом клинических проявлений инфекционного заболевания, сопутствующей патологии, ожидаемого влияния терапии на течение и исход COVID-19.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Маркова Т.Н. — концепция и дизайн статьи, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Стас М.С. — сбор и обработка материалов, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.