Клиническая характеристика пациенток с различными подтипами гестационного сахарного диабета: результаты исследований

Обоснование

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — одно из наиболее часто встречающихся осложнений, возникающих во время беременности. В 2021 г. примерно каждые 6-е роды происходили у женщины на фоне гипергликемии, в подавляющем большинстве — вследствие ГСД. Согласно прогнозам, число таких пациенток будет драматически увеличиваться во всем мире, как и число больных другими типами сахарного диабета (СД) [1].

Поскольку ГСД протекает преимущественно бессимптомно и связан с риском множества неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов [2][3], у всех беременных проводится скрининг на ГСД, который заключается в определении глюкозы венозной плазмы натощак (ГПН) при первом визите к врачу и, в случае значения менее 5,1 ммоль/л, проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы и определением ГПН на 60-й и 120-й минутах теста [4].

На сегодняшний день хорошо известны осложнения неконтролируемой гипергликемии во время беременности, среди которых — преэклампсия, преждевременные роды, ускоренный рост плода и макросомия, кесарево сечение, родовые травмы, дистоция плечиков плода, неонатальная гипогликемия, гипербилирубинемия, респираторный дистресс-синдром новорожденных и необходимость в госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных [2][3]. Помимо краткосрочных исходов, известно об отдаленных рисках. Так, женщины, перенесшие ГСД, имеют повышенные риски развития сахарного диабета 2 типа (СД2) в будущем. Дети, подвергшиеся гипергликемии внутриутробно, склонны к избыточной массе тела, ожирению и развитию нарушений углеводного обмена [3].

Гипергликемия, развивающаяся во время беременности и проходящая после родов, известна уже более 50 лет, но до сих пор факторы риска ГСД и патогенез остаются активно изучаемыми вопросами ввиду своего многообразия [5][6].

Согласно имеющимся данным, не все беременные с ГСД имеют одинаковые риски развития краткосрочных осложнений [7]. Первые упоминания о гетерогенности ГСД появились примерно 30 лет назад, когда были выделены две группы пациенток на основании их веса. Cheney C. et al. продемонстрировали, что женщины с ИМТ >27 кг/м² рожали более крупных детей, у которых чаще развивалась гипогликемия в сравнении с женщинами с более низким ИМТ [8]. За последние несколько лет появились исследования, более подробно изучающие неоднородность таких пациенток на основании патогенетических звеньев, лежащих в основе развития гипергликемии [9], которая определялась с применением расчетных индексов [12]. Благодаря уже проведенным ранее исследованиям удалось продемонстрировать, что существует несколько подтипов ГСД: подтип с выраженной инсулинорезистентностью (ИР), подтип с дисфункцией β-клеток поджелудочной железы и, по данным некоторых авторов, смешанный подтип, при котором выражены оба патогенетических механизма [10][11][13–15]. Согласно данным, патогенетическая неоднородность сопровождается фенотипическими, биохимическими различиями, а также влияет на риски краткосрочных осложнений [9]. Так, по результатам исследования, проведенного в 2019 г., беременные с ГСД и выраженной ИР имели больший риск развития неблагоприятных исходов беременности. Относительно долгосрочных осложнений, а именно развития СД2 в ближайшем будущем, риски у пациенток с различными подтипами схожие [16].

Предотвращение быстрых темпов роста плода и развития других осложнений беременности является основной терапевтической целью при лечении гипергликемии во время беременности. На сегодняшний день терапевтический подход к пациенткам с ГСД универсален и осуществляется методом подбора терапии: диетотерапия, увеличение физической активности и самоконтроль глюкозы (не менее четырех измерений в сутки), которые в большинстве случаев достаточны для достижения и поддержания уровня глюкозы в целевом диапазоне. У 30% пациенток с ГСД есть потребность в дополнительном медикаментозном лечении [17]. Однако, учитывая данные, указывающие на наличие явной неоднородности пациенток с ГСД, вероятно, есть возможность для оказания персонализированной медицинской помощи на основании подтипа ГСД, а не только методом подбора. Кроме того, выделение пациенток с ГСД и повышенным риском развития осложнений может оказаться необходимым с учетом неуклонного роста количества таких пациенток во всем мире. Потребность в более детальном изучении подтипов ГСД, определении методов диагностики пациенток с высоким риском осложнений легла в основу текущего исследования.

Цель

Целью нашего исследования было определение анамнестических, фенотипических и биохимических характеристик различных подтипов ГСД с возможностью дальнейшей разработки методов их диагностики и своевременного лечения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн, место и время проведения исследования

Описанное одноцентровое наблюдательное проспективное исследование было выполнено на базе кафедры внутренних болезней №3 ФГБОУ ВО Ростовского государственного медицинского университета Минздрава Российской Федерации в период с апреля 2021-го по август 2022 гг.

В исследование были включены 130 беременных женщин, прошедших обследование на ГСД (ГПН или ПГТТ с 75 г глюкозы при ГПН менее 5,1 ммоль/л ранее), давших согласие на участие в исследовании и заполнивших анкеты.

Критерии соответствия

Критерии включения: беременные совершеннолетние женщины, давшие добровольное письменное согласие на участие в данном исследовании.

Критерии исключения: наличие прегестационного СД и манифестного СД, наличие других хронических некомпенсированных заболеваний, прием глюкокортикоидов. Участие в проспективном исследовании прекращалось по желанию пациентки, при невозможности очного наблюдения (в случае смены места жительства), прерывании беременности.

Описание медицинского вмешательства

Беременным женщинам, давшим согласие на участие в данном исследовании, на сроке 24–28 недель проводился ПГТТ с 75 г глюкозы по стандартной методике, описанной в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [4].

Помимо уровня глюкозы, в рамках теста оценивались уровни инсулина (натощак, через 60 минут и 120 минут после выпитого раствора глюкозы), а также проводился забор крови натощак для определения уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина А, аполипопротеина В, адипонектина, лептина и оментина, гликированного гемоглобина (HbA_1c), С-реактивного белка (СРБ).

Определение всех изучаемых лабораторных показателей проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории Ростовского государственного медицинского университета с помощью Wallac 1420 Multilaber Counter (Victor 2) — ИФА-анализатора. Определение глюкозы, общего холестерина, ТГ, ЛПНП, ЛПВП проводилось с использованием реагентов «Ольвекс Диагностикум», Россия. Для исследования аполипротеинов-А, B использовались реагенты фирмы «HUMAN», Германия. Определение оментина — с использованием реагентов «RayBiotech», США, лептина — «Оргентек Диагностика ГмбХ», Германия. Для исследования СРБ, инсулина и HbA_1c были использованы реагенты отечественного производства фирмы «Вектор-Бест».

Все участницы исследования были осмотрены эндокринологом, прошли сбор анамнеза и физикальный осмотр с оценкой ИМТ, артериального давления (АД), признаков acanthosis nigricans, а также анкетирование. Специально разработанная для исследования анкета включала вопросы по репродуктивному анамнезу, наследственности, особенностям настоящей беременности (оценивались прегравидарная подготовка, факт и длительность приема лекарственных препаратов и биологически активных добавок). Особое внимание в рамках анкетирования уделялось характеристикам образа жизни: уровню физической активности до и после наступления беременности (с помощью вопросов, адаптированных из International Physical Activity Questionnaire), а также питанию (оценивались частота и количество употребления овощей, фруктов, молочных продуктов, мяса, продуктов из переработанного мяса, рыбы и морепродуктов, кондитерских изделий, цельнозерновых продуктов).

Методы

На основании результатов ПГТТ были выделены 2 основные группы наблюдения: пациентки с ГСД и участницы без выявленных нарушений углеводного обмена. Диагноз «ГСД» устанавливался по критериям [4]. При обнаружении уровней глюкозы, соответствующих манифестному диабету (глюкоза венозной плазмы натощак 7,0 ммоль/л и выше или через 2 часа после выпитого раствора глюкозы 11,1 ммоль/л и более), беременные направлялись на повторное определение глюкозы крови натощак и уровня HbA_1c с целью исключения явного СД.

Пациентки с ГСД были классифицированы на две разные группы с помощью индекса Matsuda. Индекс Matsuda был выбран благодаря тому, что результаты соответствуют гиперинсулинемическому эугликемическиму клэмпу, который является наиболее точным методом определения ИР, но его применение в клинической практике невозможно по ряду причин [12].

Расчет индекса Matsuda проводился на основании ГПН, уровня инсулина натощак, а также средних значений уровня глюкозы и инсулина в ходе ПГТТ. При получении значения индекса Matsuda >50-го процентиля в сравнении с значениями беременных без нарушений углеводного обмена мы классифицировали пациентку как имеющую ГСД с преобладающей дисфункцией β-клеток. Если значение индекса Matsuda составляло <50-го процентиля, мы относили пациентку в группу ГСД с преобладающей ИР. Решение принять за точку отсечения 50-й процентиль было принято, поскольку он позволяет выделить два подтипа, исключая смешанные варианты и «серые зоны», которые были описаны в других исследованиях, где использовался 25-й процентиль.

Все пациентки с выявленным ГСД проходили дальнейшее лечение и наблюдение у эндокринологов и акушеров-гинекологов клиники ФГБОУ ВО РостГМУ.

Макросомия определялась как рождение ребенка весом более 4000 г при доношенной беременности или более 90-го процентиля по таблицам роста плода для гестационного срока (в соответствии с клиническими рекомендациями «Гестационный сахарный диабет», проект 2020 г.).

Статистический анализ

Проверка количественных данных на подчиненность нормальному закону распределения проверялась с помощью теста Шапиро-Уилка, описательные статистики представлены в виде медианы (интерквартильного размаха). Сравнение количественных показателей в группах проведены при помощи теста Краскела-Уоллиса (попарные апостериорные сравнения — с помощью метода Неменьи), частот — с помощью точного теста Фишера с поправкой на множественные сравнения по Холму. Расчеты выполнены с помощью языка программирования R для статистического анализа данных (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (Протокол №5/21 от 11 марта 2021 г.).

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование было включено 130 пациенток. Медиана возраста включенных в исследование женщин составила 30,2 года (27; 33), у 88 пациенток был выявлен ГСД. Все пациентки с ГСД были распределены в группы в зависимости от преобладающего патогенетического фактора на основании индекса Matsuda: в группу I (ГСД и нарушение функции β-клеток поджелудочной железы) вошли 43 пациентки, в группу II (ГСД и выраженная ИР) вошли 45 пациенток. У 42 пациенток, по результатам ПГТТ с 75 г глюкозы, не было выявлено нарушений углеводного обмена на момент обследования, следовательно, они составили группу контроля (группа III).

Объективные данные, анамнез

Беременные из группы I были значимо моложе пациенток из группы II и практически не отличались по возрасту от участниц из группы контроля (группа III). Выявлены и другие интересные особенности, подробнее в табл. 1.

Не было выявлено различий по уровням АД, наследственности по СД. При анализе репродуктивного анамнеза различия обнаружены по признаку регулярности менструального цикла (пациентки из группы контроля с нормальной толерантностью к глюкозе реже имели регулярный менструальный цикл, чем беременные с ГСД из I и II групп наблюдения [ 71% против 96%, p=0,009 и 71% против 93%, p=0,02 соответственно). Полученные данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они собраны путем анкетирования, в ходе которого пациентки также сообщали о наличии у них хронических заболеваний: все пациентки до наступления беременности не имели хронических заболеваний, в том числе гинекологических. При этом частота нарушений менструального цикла не отличалась при сравнении беременных с разными подтипами ГСД. По остальным признакам (возраст наступления менархе, длительность менструального цикла, количество беременностей и родов в анамнезе, вес предыдущих детей при рождении) различий выявлено не было. При анализе предыдущих родов было выявлено, что у беременных с ГСД и ИР (II группа) были более крупные дети при первых родах на сроке 39–40 недель, чем у женщин с нормальной толерантностью к глюкозе (3500 г против 3100 г, p=0,05). Различий с группой I по этому признаку выявлено не было. При этом частота ГСД в анамнезе у пациенток из разных групп не различалась.

Подробная характеристика пациенток из разных групп наблюдения представлена в табл. 1.

Медикаментозная терапия

При оценке особенностей текущей беременности было выявлено, что пациентки, у которых в последующем были выявлены нарушения углеводного обмена, чаще проводили прегравидарную подготовку (консультация акушера-гинеколога, прием фолиевой кислоты, калия йодида и др). Достоверно чаще беременные из группы I в сравнении с группой II получали фолиевую кислоту, разница по этому признаку выявлена и при сравнении с группой контроля, однако она не оказалась достаточно выраженной. При анализе частоты приема других лекарственных препаратов на этапе планирования и во время беременности различий выявлено не было (табл. 2).

Особенности течения I триместра беременности

При оценке выраженности тошноты, слабости и утомляемости, изменения пищевых предпочтений, а также анемии в первом триместре беременности различий между подтипами ГСД выявлено не было (табл. 3). Пациентки с ГСД и ИР (II группа) реже, чем беременные из других групп наблюдения, отмечали изменение пищевых привычек в начале беременности. Подробнее особенности питания обсуждаются в разделе «Образ жизни: питание».

Образ жизни: физическая активность

По данным проведенного анкетирования, пациентки из группы II (с преобладающей ИР) чаще характеризовали свой уровень физической активности до наступления беременности как низкий (преимущественно сидячий образ жизни) в сравнении с пациентками из группы ГСД I (p<0,001). В то же время у пациенток из группы ГСД I был более высокий уровень физической активности до наступления беременности по сравнению с контрольной группой (p=0,02). Уровень физической активности расценивался как достаточный при регулярных нагрузках средней интенсивности не менее 150 минут в неделю, высокой интенсивности — не менее 75 минут в неделю) (табл. 4).

Образ жизни: питание

Особое значение в рамках исследования было уделено питанию пациенток из групп наблюдения. Анкетирование проводилось до верификации диагноза ГСД и консультирования по питанию.

Согласно полученным результатам, было установлено, что беременные из группы ГСД II значительно больше употребляли фруктов и ягод в сравнении с группой контроля (p=0,03). При этом разницы между беременными с разными подтипами выявлено не было.

При оценке потребления овощей обнаружено, что беременные с ГСД, независимо от подтипа, характеризовались более частым потреблением при сравнении с группой контроля (p=0,02). Выявлены и другие значимые различия (рис. 1) в особенностях питания у пациенток из разных подгрупп. Подробнее — в табл. 5.

Биохимические различия

При исследовании биохимических показателей был выявлен ряд различий между подгруппами наблюдения (табл. 6). У пациенток с ГСД и ИР (группа II) были значительно более высокие уровни ТГ в сравнении с беременными из группы I и пациентками без выявленных нарушений углеводного обмена (3,2 ммоль/л против 2,55 ммоль/л (p=0,01) и против 2,15 ммоль/л (р<0,001) соответственно). Аполипопротеин-А был значительно выше у пациенток с ГСД при сравнении с группой контроля (в обоих случаях р<0,001), но не различался среди подгрупп с ГСД. Аполипопротеин-B был наивысшим у пациенток с ГСД и ИР при сравнении с группой ГСД и дисфункцией β-клеток и группой контроля. Уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП статистически значимо не различались.

СРБ был значимо выше у беременных с ГСД и ИР (группа II) в сравнении с остальными группами наблюдения и не отличался у беременных с ГСД из группы I и группы контроля на момент включения в исследование. Уровни HbA_1c были значительно выше у пациенток с ГСД по сравнению с беременными из группы контроля, но не различались среди подгрупп ГСД.

Среди всех исследуемых гормонов значимые различия получены при оценке уровней адипонектина, который был наивысшим у пациенток с нормальной толерантностью к углеводам (группа контроля), а самые низкие значения были выявлены у пациенток с ГСД и ИР. При этом различий между группами ГСД I и контроля обнаружено не было (рис. 2).

ОБСУЖДЕНИЕ

На основании расчета индекса Matsuda удалось выявить разные подтипы ГСД. Расчет индекса Matsuda проводился на основании данных, полученных в ходе ПГТТ. При получении значения индекса Matsuda >50-го процентиля в сравнении со значениями беременных без нарушений углеводного обмена мы классифицировали пациентку как имеющую ГСД с преобладающей дисфункцией β-клеток. Если значение индекса Matsuda составляло <50-го процентиля, мы относили пациентку в группу ГСД с преобладающей ИР. Ряд исследователей (Powe, 2016 г., Liu, 2018 г.) в своих работах использовали меньшее значение процентиля — 25, что в последующем подвергалось критике. Решение принять за точку отсечения 50-й процентиль принято потому, что он позволяет выделить два подтипа без смешанных вариантов и так называемых серых зон, описанных в других исследованиях [10].

Полученные данные продемонстрировали, что беременные с различными подтипами ГСД имели ряд анамнестических, фенотипических, биохимический различий. В первую очередь отличались возраст и антропометрические данные. В частности, беременные с выраженной ИР были старше, имели больший рост и вес до наступления беременности, большую прибавку веса с момента зачатия и до конца второго триместра, чаще имели признаки acanthosis nigricans в сравнении с пациентками с ГСД и дисфункцией β-клеток. Полученные данные соответствуют ранее проведенному исследованию [10]. В исследовании Benhalima K. и соавт., 2019 г., также были выявлены различия по уровню АД у пациенток с различными подтипами, а также наследственности по СД, которые не были обнаружены в нашем исследовании, что может быть связано с меньшим количеством включенных в исследование пациенток, а также с более молодым возрастом участниц.

При анализе анамнеза предыдущих родов было выявлено, что пациентки с ГСД и ИР имели более крупных первенцев при рождении, вес которых не соответствовал макросомии, в сравнении с пациентками из группы контроля и пациентками с ГСД и дисфункцией β-клеток (однако статистически значимых различий при сравнении пациенток из первых двух групп наблюдения с ГСД выявлено не было). Вместе с этим данные по весу вторых детей, общей прибавки веса за период каждой предыдущей беременности и наличию ГСД в анамнезе не отличались между всеми группами наблюдения. Эти данные могут быть объяснены в первую очередь тем, что вес пациенток с ГСД и ИР был значимо больше, в сравнении с пациентками из других групп, а избыточная масса тела и ожирение являются факторами, способствующими рождению более крупных детей [18].

Достоверно чаще беременные из группы I указывали факт приема фолиевой кислоты во время текущей на момент исследования беременности в сравнении с пациентками из двух других групп наблюдения. Однако интерпретировать эти данные следует с осторожностью, поскольку прием комбинированных витаминных препаратов (поливитаминов) не различался между всеми группами наблюдения, а большинство назначаемых во время беременности препаратов содержат фолиевую кислоту, о чем пациентки могут не быть осведомлены. В то же время данные о взаимосвязи фолиевой кислоты и ГСД противоречивы [19], а прием фолиевой кислоты показан для профилактики развития дефектов нервной трубки плода [20].

Беременные с ГСД и ИР из группы II реже отмечали изменение пищевых привычек в начале беременности, что, вероятно, нашло отражение в динамике веса (имели большую прибавку веса на момент обследования) при сравнении с пациентками из других групп.

Влияние факторов образа жизни, а именно питания и физической активности на ГСД активно изучаются отечественными и зарубежными исследователями. В нашем исследовании беременные с ГСД и ИР достоверно чаще имели низкую физическую активность при сравнении с другими группами, в то время как пациентки с ГСД и дисфункцией β-клеток наоборот имели более высокую физическую активность по сравнению с контрольной группой.

Беременные с ГСД и ИР больше употребляли овощей, фруктов и ягод в сравнении с пациентками из группы контроля и достоверно больше употребляли овощей, чем беременные с ГСД из группы I.

В нашем исследовании не было разделения по типу потребляемых овощей, поэтому нельзя исключить, что потребление овощей у беременных с ГСД и ИР выше за счет представителей, характеризующихся высоким гликемическим индексом, в частности крахмалистых корнеплодов, прошедших термическую обработку (картофель, свекла, морковь, батат). Отмечены и другие различия: в частности беременные с ГСД и ИР потребляли больше мяса, птицы и яиц, чаще употребляли кондитерские изделия и реже — цельнозерновые продукты в сравнении с беременными с ГСД и дисфункций β-клеток.

Физическая активность и питание — признанные и модифицируемые факторы риска ожирения и избыточной массы тела, ГСД [5] и, возможно, имеют значение для развития определенных подтипов ГСД. Так, согласно нашему исследованию, беременные с ГСД и ИР чаще имели низкий уровень физической активности и чаще потребляли продукты, богатые насыщенными жирами (яйца, птицу, мясо), трансжирами (кондитерские изделия).

По результатам исследования J. Layton, беременные с ГСД и преобладающей ИР имели наихудший липидный профиль [15], что согласуется с результатами нашего исследования, однако статически значимые различия получены по уровню триацилглицеридов.

У всех беременных с ГСД были обнаружены высокие уровни аполипопротеинов А и В, при этом уровень апо-В статистически значимо различался у пациенток с разными подтипами ГСД. При анализе потенциально значимых для патогенеза гормонов было выявлено, что беременные с ГСД и ИР имели самые низкий уровень адипонектина в сравнении с беременными с ГСД без выраженной ИР, что также подтверждается данными другого исследования [10].

Ограничения исследования

Данное исследование имеет несколько ограничений.

В клинику, на базе которой проходило обследование пациенток, направляются беременные из Ростовской области, часто имеющие факторы риска развития ГСД или отягощенный акушерский анамнез, в связи с чем распространенность ГСД выше популяционной.

Кроме того, данные анамнеза, особенности физической активности и питания оценивались по результатам анкетирования, в связи с чем нельзя исключить некоторую неточность, связанную с субъективным восприятием некоторых аспектов образа жизни участниц исследования.

Заключение

Мы продемонстрировали клиническую неоднородность у пациенток с различными подтипами ГСД. Такие признаки, как возраст, ИМТ, acanthosis nigricans, различались у пациенток с подтипами ГСД. Выявлены различия при анализе фармакологического анамнеза, а именно в частоте приема фолиевой кислоты. При анализе других данных анамнеза не было выявлено различий между подгруппами с ГСД.

Достоверные различия получены при оценке уровня физической активности и особенностей питания (в частности, различалась частота употребления продуктов, богатых насыщенными жирами: мясо, яйца, птица; кондитерских изделий и цельнозерновых продуктов).

Множественные биохимические различия получены при анализе данных пациенток из разных подгрупп, а именно по уровням ТГ, апо-В, СРБ, адипонектина.

Полученные данные могут стать основой разработки критериев для дифференциальной диагностики подтипов ГСД.

Необходимо продолжать изучение гетерогенности ГСД для улучшения акушерских и перинатальных прогнозов у таких пациенток и их потомства, особенно с учетом прогнозируемого роста числа таких больных.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (тема №21052700088-0 от 27.05.2021 г.).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в написание и подготовку статьи, одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Волкова Н.И. — организация исследования, анализ результатов; Давиденко И.Ю. — дизайн исследования, консультирование пациентов, статистическая обработка и анализ результатов, написание рукописи; Дегтярева Ю.С. — сбор данных, консультирование пациентов, написание текста; Авруцкая В.В. — сбор данных, консультирование пациентов; Сорокина Ю.А. — сбор данных, анализ данных и интерпретация результатов.