Модель клинического прогнозирования сахарного диабета MODY типа у детей

ОБОСНОВАНИЕ

MODY (акроним названия maturity-onset diabetes of the young — диабет взрослого типа у молодых лиц) — редкая моногенная форма сахарного диабета (СД), в основе которой лежат гетерозиготные мутации различных генов, ассоциированных с секрецией и/или действием инсулина, закладкой и развитием поджелудочной железы [1]. Правильный диагноз MODY имеет существенное значение для лечения пациента: некоторые формы MODY требуют проведения интенсифицированной инсулинотерапии, в то время как другие могут получать другие сахароснижающие препараты или вообще обходиться без лечения. Кроме того, верный диагноз MODY определяет прогноз заболевания и риск развития диабета у членов семьи. «Золотым стандартом» диагностики MODY является выявление мутаций в генах, ответственных за развитие данной формы диабета, которое требует существенных экономических и временных затрат. Критерии диагностики MODY хорошо известны, к ним относятся: отягощенная наследственность по СД, возраст диагностики диабета до 25 лет, отсутствие ожирения и инсулинорезистентности, отсутствие потребности в инсулине, однако только половина пациентов с подтвержденным генетически MODY соответствуют всем критериям данного заболевания [2]. Принятие решения о необходимости проведения молекулярно-генетического исследования должно приниматься на основании комплексного анализа клинических и лабораторных данных и быть направлено, с одной стороны, на выявление всех случаев MODY, с другой стороны — не приводить к необоснованному направлению на данное исследование. Таким образом, создание системы поддержки принятия врачебных решений, которая позволила бы врачу на основании клинических данных определить показания для проведения генетического исследования, является актуальным.

Искусственные нейронные сети (НС) как подкласс машинного обучения представляют собой адаптивные, обучающие и вычислительные функции, которые имитируют структуру и поведение нейронов в человеческом мозге [3]. Этот алгоритм может быть обучен различать и классифицировать сложные закономерности заболеваний с помощью интерактивного процесса обучения. После надлежащего обучения НС могут прогнозировать с большей точностью, чем традиционные статистические модели. Благодаря способности выявлять многогранные нелинейные отношения между предикторами и исходами НС нашли эффективное применение в системах поддержки принятия врачебных решений (СППВР) [4].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данной работы является разработка наиболее эффективного алгоритма прогнозирования MODY у детей на основании доступных клинических показателей 1710 пациентов с СД в возрасте до 18 лет с использованием многослойной НС прямого распространения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для разработки модели был проведен ретроспективный анализ клинических данных пациентов с СД 1 типа (СД1) и СД MODY в возрасте от 0 до 18 лет независимо от длительности заболевания, которые были обследованы в детском отделении сахарного диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Предикторы и прогнозируемые показатели

В качестве предикторов исходно были отобраны 7 показателей, продемонстрировавших взаимосвязь с типом СД в ранее проведенных исследованиях [5][6]: пол, паспортный возраст, возраст на момент манифестации СД, гликированный гемоглобин (HbA_1c), SDS индекса массы тела (ИМТ), отягощенная наследственность по СД (наличие СД у одного из родителей), получаемое лечение. Прогнозируемым, выходным показателем являлся тип СД: СД1 или MODY.

Подготовка данных

Для достижения максимальной производительности и более простой реализации модели исходный массив данных был предварительно обработан, т.е. проведено:

1. удаление выбросов и исключение из анализа данных пациентов, у которых более 30% значений отсутствуют;
2. приведение числовых значений переменных к одинаковой области их изменения с использованием алгоритма минимакс-нормализации;
3. подстановка (замена) отсутствующих значений (для случаев, у которых отсутствует менее 30% данных), используя метод k-ближайших соседей или kNN с евклидовым расстоянием k=√N, где N — размер выборки;
4. отбор наиболее значимых признаков с использованием критерия Хи-квадрат для бинарных признаков и однофакторный дисперсионный анализ ANOVA для непрерывных признаков.

Реализация искусственной нейронной сети

НС представляет собой абстракцию структуры человеческого мозга и пытается имитировать его работу [7]. НС состоит из одного входного и выходного слоя, а также одного или нескольких скрытых слоев (рис. 1).

Каждый слой НС включает несколько нейронов, которые выполняют разные задачи. Входной слой получает данные и при необходимости преобразует их в нормализованные фрагменты, подходящие для математических вычислений. Процесс вычисления происходит в скрытых слоях, которые имеют наибольшее количество нейронов и выполняют операцию вычисления на основании межнейронных связей — весов. Выходное значение нейрона определяется функцией активации в зависимости от результата взвешенной суммы входов и порогового значения. В выходном слое нейроны получают результаты вычислений слоя обработки и представляют их пользователю.

В этом исследовании, с использованием открытой библиотеки Keras 2.9.0 (https://keras.io/), на языке программирования Python 3.10.2, была реализована НС прямого распространения — многослойный перцептрон. Keras — это API глубокого обучения, написанный на Python и работающий поверх платформы машинного обучения TensorFlow.

В качестве функции активации нейронов скрытых слоев использовалась функция ReLu (rectified linear unit). Для коррекции весов нейронов НС при обучении модели использовался оптимизированный метод стохастического градиентного спуска Adam — ADAptive Momentum. В качестве функции потерь использовалась категориальная перекрестная энтропия.

Гиперпараметры НС подбирались эмпирически до получения наилучшей конфигурации НС, с учетом оптимальной скорости обучения и производительности. Для сравнения различных конфигураций использовалась площадь под ROC кривой (AUC-ROC) и показатели матрицы несоответствий (таблицы кросс-табуляции).

СППВР

Финальная математическая модель НС была реализована в виде программы для ЭВМ (IBM PC-совместимый ПК), в качестве СППВР для определения вероятности у пациента MODY диабета. Программа реализована на языке программирования Python 3.10.2 с использованием открытых библиотек PySimpleGUI 4.60.3 (https://www.pysimplegui.org/) и Keras 2.9.0 (https://keras.io/).

Оценка производительности НС

Для построения модели и оценки ее качества общая выборка разделена на тренировочную и тестовую в соотношении 80:20%. При обучении НС тренировочная выборка была также разделена на непосредственно тренировочную и валидационную в соотношении 80:20%.

Для оценки конфигурации НС были проанализированы показатели матрицы несоответствий (таблицы кросс-табуляции):

• Специфичность: TN / (TN + FP).
• Чувствительность или полнота (recall): TP / (TP + FN).
• Прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) или точность (precision) с поправкой на преваленс: Чувствительность · Частота MODY/[Чувствительность · Частота MODY + (1 — Специфичность) · (1 — Частота MODY)].
• Прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) с поправкой на преваленс: Специфичность · (1 — Частота MODY)/[Специфичность · (1 — Частота MODY)+(1 — Чувствительность) · Частота MODY].
• Доля правильных ответов или общая точность (accuracy): (TP + TN) / (TP + TN + FP + FN).

Где истинно положительные (TP) и истинно отрицательные (TN) — случаи MODY и СД1, правильно, а ложноотрицательные (FN) и ложноположительные (FP) — неправильно классифицированные моделью.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным комитетом по этике ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава
России (выписка из протокола №17 от 23.10.2019). Родители пациентов дали добровольное согласие на их участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

После исключения не соответствующих и/или неполных записей (при отсутствии более 30% предикторных значений) итоговая выборка составила 1710 детей в возрасте до 18 лет с СД1 (78%) и MODY (22%). В группу пациентов с MODY были включены 308 пациентов с мутациями в гене GCK, 45 — в гене HNF1A, 7 — в гене ABCC8, 6 — в гене HNF4β, 4 — в гене HNF4A, 4 — в гене RFX6, 3 — в гене INSR. Среди включенных пациентов 1613 не имели пропущенных значений признаков, 92 имели 1 пропущенное значение и 5 — 2 пропущенных значения. Таким образом, общее количество пропущенных значений в отношении которых проведена подстановка (замена), составило 0,85%.

Характеристики выборок пациентов, использованных для обучения и тестирования модели, представлены в таблице 1.

Все предварительно отобранные признаки статистически значимо (p<0,05) влияли на тип СД (табл. 2) и в дальнейшем были использованы для построения различных конфигураций НС.

Для определения оптимальной конфигурации НС были проанализированы показатели прогностической эффективности нескольких моделей с последовательным включением каждого предиктора на основании более высокой статистической величины. Результаты представлены на рис. 2 и 3.

В целом наиболее значимыми переменными для эффективной работы НС являлись отягощенная наследственность и получаемое лечение, однако включение других значимых признаков также увеличивало качество прогноза. На основании этого для итоговой конфигурации НС было принято решение использовать все предварительно отобранные предикторы. Итоговая архитектура НС представлена на рисунке 1.

На рисунке 3 представлена динамика ошибки — значения функции потерь в процессе обучения НС. Дальнейшее изменение архитектуры НС (увеличение скрытых слоев и количества нейронов в скрытых слоях) не привело к улучшению характеристик НС.

После обучения оценка производительности (качества) НС проводилась на тестовой выборке. В процессе оценки разработанная НС продемонстрировала хорошие прогностические возможности. Так, площадь под ROC (receiver operating characteristics) кривой (AUC) достигла 0,97 (рис. 3).

Для определения наиболее оптимального порогового значения предсказанной вероятности MODY диабета были проанализированы различные показатели матрицы несоответствий, отражающие качество НС (рис. 4).

Наибольшая сумма показателей чувствительности и ПЦПР (1,76), а также чувствительности и специфичности (1,91) была достигнута при пороговом значении 0,40 (предсказанная вероятность MODY диабета — 40%) (рис. 5). При этом пороговом значении чувствительность составила 98%, специфичность — 93%, ПЦПР с коррекцией на преваленс — 78%, а ПЦОР с коррекцией на преваленс — 99%, общая точность модели — 94%.

На основании модели НС была разработана СППВР для определения наличия у пациента MODY диабета, реализованная в виде приложения (рис. 6). После внесения всех необходимых клинических признаков СППВР рассчитывает вероятность и шансы наличия MODY диабета у конкретного пациента. Получено свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ «Калькулятор вероятности MODY» [8].

ОБСУЖДЕНИЕ

Различные технологии искусственного интеллекта в медицине в последнее время получают все более широкое распространение. Их применение позволяет повысить эффективность диагностики и лечения при различных заболеваниях и состояниях.

Генетическое тестирование является высокоспецифичным и чувствительным и представляет собой «золотой стандарт» диагностики MODY. Однако высокая стоимость ограничивает его использование у всех пациентов с подозрением на наличие моногенной формы СД. Решение о проведении теста является клиническим и зависит от вероятности и влияния положительного результата в сопоставлении со стоимостью теста. Использование технологий искусственного интеллекта позволит оптимизировать направление пациентов на генетическое исследование, определив вероятность MODY на основании комбинации клинических признаков, тем самым увеличив частоту положительного результата генетического исследования и снизив затраты. Целью данной работы была разработка наиболее эффективного алгоритма прогнозирования MODY у детей на основании доступных клинических показателей 1710 пациентов с СД в возрасте до 18 лет, в том числе 377 человек с MODY, с использованием многослойной НС прямого распространения. Среди пациентов с MODY преобладали больные GCK-MODY, что характерно для педиатрической популяции.

В настоящее время существует единственная модель прогнозирования вероятности MODY, которая предложена B.M. Shields и соавт. в Великобритании в 2012 г. Для ее разработки в исследование были включены пациенты с СД, диагностированным от 1 года до 35 лет: 594 пробанда с MODY (243 GCK, 296 HNF1A, 55 HNF4A), 278 пациентов с СД1, 319 — с СД 2 типа (СД2). Проводилось сравнение клинических характеристик между MODY и СД1, MODY и СД2. Наиболее сильным предиктором MODY при сравнении с СД1 было наличие сахарного диабета у родителей, вероятность MODY выше в 23 раза у тех пациентов, у которых у одного их родителей диагностирован СД, по сравнению с теми, у кого родители были без нарушений углеводного обмена. Другими предикторами MODY были более низкий уровень HbA_1c, женский пол, более старший возраст диагностики диабета [5]. Практическое внедрение модели прогнозирования вероятности MODY в Великобритании в течение 10 лет позволило в 4 раза увеличить количество пациентов, направленных на молекулярно-генетическое исследование, а также повысить долю выявления патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие MODY с 25 до 33% [9].

При разработке СППВР в качестве предикторов нами предварительно были отобраны различные, доступные без проведения дополнительного обследования, клинические показатели, которые могут быть связанны с СД и прогнозировать тип СД: пол, паспортный возраст и на момент диагностики СД, HbA_1c, SDS ИМТ, наличие нарушений СД у одного из родителей, получаемая терапия. Для определения наиболее значимых переменных был применен критерий хи-квадрат и однофакторный дисперсионный анализ, что позволило подтвердить статистически значимую взаимосвязь отобранных предикторов с типом СД. Исходная база данных была подготовлена и разделена на три выборки: обучающая, валидационная и тестовая, для обучения, настройки и оценки НС соответственно. Архитектура НС последовательно изменялась до достижения наилучших показателей площади под ROC кривой (AUC-ROC) и матрицы несоответствий.

Результаты оценки показали, что разработанная архитектура НС в виде 7-5-5-2 (входной слой-скрытые слои-выходной слой, рис. 1) обладает достаточной общей точностью, составляющей 93% (AUC 97%), при этом чувствительность тестирования достигает 98%, а специфичность 93%.

Вероятность MODY диабета >40%, предсказанная моделью, является основанием для рассмотрения вопроса о проведении молекулярно-генетического тестирования (специфичность — 93%). В модели прогнозирования Shields и соавт. также определено пороговое значение 40% для направления на генетическое исследование, однако специфичность несколько ниже (88%) [4]. В этих случаях дальнейшее исследование уровня С-пептида и островковых аутоантител может быть проведено до генетического тестирования, при этом положительный результат на С-пептид и отрицательный результат на аутоантитела убедительно указывает на MODY по сравнению с СД1 [10–12].

Сильной стороной разработанной модели является достаточная по количеству и качеству выборка пациентов в возрасте до 18 лет. Однако несмотря на проведенную валидацию и проверку модели, необходимо дальнейшее тестирование. Модель должна быть проверена в различных условиях и популяциях, так как распространенность СД1 и MODY диабета может существенно различаться между этническими и возрастными группами.

Включение в модель других характеристик может улучшить ее диагностические возможности. В этой модели использовались только основные клинические характеристики, а данные были ограничены информацией, доступной для всех пациентов. Некоторые важные клинические признаки, которые указывают на MODY, СД1 не были включены. Островковые аутоантитела [13] и показатели секреции эндогенного инсулина, такие как уровень С-пептида, являются высокочувствительными и специфическими биомаркерами СД1, которые хорошо дифференцируют MODY и СД1 [10–12]. Дополнительными прогностическими показателями являются: инсулинорезистентность, стимулированный уровень С-пептида и гликемии. Преимущество использованных в работе клинических критериев заключается в том, что они должны быть рутинно доступны для всех пациентов. Но даже без дополнительных клинических характеристик разработанная модель продемонстрировала превосходное качество распознавания (ROC AUC>0,97), используя только клинические характеристики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработанная в данной работе на базе НС модель клинического прогнозирования неиммунных форм СД использует доступные для каждого пациента клинические показатели для определения вероятности наличия у пациента MODY. Применение в клинической практике СППВР на базе разработанной модели окажет помощь в отборе пациентов для диагностического генетического тестирования на MODY, что позволит эффективно распределить ресурсы здравоохранения, выбрать персонализированное лечение и наблюдение пациента.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания, номер государственного учета 123021000040-9.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Лаптев Д.Н. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание и редактирование текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Сечко Е.А. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание текста; Романенкова Е.М. — набор материала получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Еремина И.А. — набор материала; Безлепкина О.Б. — редактирование текста; Петеркова В.А. — редактирование текста; Мокрышева Н.Г. — редактирование текста, одобрение финальной версии рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.