Роль канаглифлозина в профилактике инсульта и хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: резолюция совета экспертов

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смертности и инвалидности при сахарном диабете 2 типа (СД2) [1][2]. В последние годы удалось достичь существенного прогресса в понимании подходов к профилактике кардиоваскулярных осложнений СД2 благодаря появлению ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2). В ходе исследований прием данных препаратов сопровождался более низкой частотой общей смерти и смерти от сердечно-сосудистых причин, госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, а также прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [3][4].

Однако, помимо вышеупомянутых состояний, существуют и другие научные проблемы осложнений СД2, требующие тщательного изучения и поиска решений. В настоящей статье мы рассмотрим влияние представителя иНГЛТ-2 канаглифлозина на риски развития инсульта и на состояние почечного фильтрационного аппарата, особенности действия препарата, данные об его эффективности и перспективы применения в клинической практике.

РОЛЬ КАНАГЛИФЛОЗИНА В ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) является третьей по частоте встречаемости причиной смерти у пациентов с СД2 [2]. К сожалению, указанная тенденция сохраняется и у молодых представителей данной когорты (в возрасте 40–59 лет) [5]. Наличие СД2 удваивает вероятность возникновения инсульта, поэтому является одним из основных факторов риска ОНМК [6][7]. Через 3–6 мес после инсульта когнитивные функции пациентов с СД2 оказываются ниже, чем при нормогликемии [7]. По данным post hoc анализа исследования POINT (Platelet Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke), СД2 увеличивает на 50% вероятность повторного ОНМК, на которую статистически значимо не влияет назначение двойной антиагрегантной терапии [8]. Инсульт — лидирующая причина инвалидности населения: почти каждый третий пациент после инсульта нуждается в посторонней помощи, каждый пятый — не может самостоятельно ходить [9]. Только 8% человек, перенесших ОНМК, смогли вернуться к прежней работе [9]. Вплоть до 54% случаев инсульта приводят к ухудшению отношений пациента с родственниками [10].

ОНМК при СД2 протекает по ишемическому (77,5% случаев) и геморрагическому (8,5%) типу [11].

Впервые положительное влияние канаглифлозина на основные сердечно-сосудистые неблагоприятные исходы (MACE) было продемонстрировано в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) CANVAS (The CANagliflozin cardioVascular Assessment Study) [12]. В нем участвовали 10 142 пациента с СД2 и исходным уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) в пределах ≥7,0% и ≤10,5%. В исследование набирали участников с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м² в возрасте ≥30 лет (при наличии атеросклеротического ССЗ) либо ≥50 лет при наличии ≥2 факторов риска развития ССЗ (длительность СД2 ≥10 лет, курение, микро- или макроальбуминурия, холестерин липопротеинов высокой плотности <1 ммоль/л или систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст., несмотря на прием ≥1 антигипертензивного средства). На момент включения у 65% из них имелись ССЗ, у остальных — факторы риска развития ССЗ. В основной ветви исследования пациенты были рандомизированы в группы получения канаглифлозина 300 мг в сутки, 100 мг в сутки и плацебо в соотношении 1:1:1. В почечной «ветви» исследования CANVAS-R (CANVAS-Renal) рандомизация проводилась в группы плацебо и канаглифлозина 100 мг в сутки (1:1) с возможностью повышения дозы до 300 мг в сутки.

За период наблюдения (3,6 года в среднем) в группе канаглифлозина частота наступления MACE (включающей совокупность таких событий, как смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) была ниже на 14% по сравнению с плацебо (р=0,02). Стоит отметить, что по каждому из компонентов МАСЕ наблюдалась тенденция к снижению риска возникновения, в том числе, и нефатального инсульта.

Последующее крупное РКИ с участием канаглифлозина было названо CREDENCE (The Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation trial) [13]. В него был включен 4401 пациент с СД2, с рСКФ >30 мл/мин/1,73 м² и исходным альбумин-креатининовым соотношением (АКС) в разовой порции мочи в пределах от >300 до ≤5000 мг/г. Участники прошли рандомизацию в группы получения канаглифлозина 100 мг/сут и плацебо в соотношении 1:1. В конце исследования, в среднем через 2,62 года, у принимающих канаглифлозин риск наступления MACE (смерть от сердечно-сосудистых причин, или нефатальный инфаркт миокарда, или нефатальный инсульт) был на 20% меньше, чем в группе контроля (р=0,01). Post hoc анализ CREDENCE помог уточнить, что канаглифлозин способствовал снижению риска наступления первичного сердечно-сосудистого осложнения (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии) на 27% (р<0,001) и подобных событий в целом — на 29% (р<0,001) [14]. Изучение объединенных данных CANVAS и CREDENCE подтвердило позитивный сердечно-сосудистый эффект, который был сопоставимым при первичной и вторичной профилактике [15].

Байесовский метаанализ 53 РКИ показал, что только у канаглифлозина по сравнению с другими представителями класса иНГЛТ-2 имеются доказательства снижения риска инсульта (на 29%) [16]. В другом метаанализе пяти РКИ влияние канаглифлозина на риски развития инсульта подтвердилось только для геморрагического подтипа ОНМК — вероятность его возникновения снижалась на 57% (р=0,027) [17]. Стоит отметить, что в данном метаанализе дапаглифлозин и эмпаглифлозин не влияли на риски возникновения геморрагического ОНМК, а также при их использовании наблюдалась тенденция к более частому выявлению ишемического инсульта: отношение рисков составило 1,01 и 1,19 соответственно по сравнению с 0,89–0,96 в исследованиях канаглифлозина. В метаанализе Qiu M. и соавт., включившем 10 РКИ, у канаглифлозина был обнаружен наибольший показатель SUCRA¹ в отношении риска инсульта по сравнению с другими иНГЛТ-2 [18].

Подобные данные, указывающие на возможное преимущество канаглифлозина перед другими иНГЛТ-2 в отношении профилактики инсульта, могут быть обусловлены отличиями в фармакологическом действии препарата. Канаглифлозин обладает низкой селективностью к натрий-глюкозному котранспортеру 2 типа (НГЛТ-2) — всего в 260 раз более сильное сродство, чем к натрий-глюкозному котранспортеру 1 типа (НГЛТ-1) [19]. В то же время другие обладают большей селективностью к НГЛТ-2 по сравнению с НГЛТ-1 (дапаглифлозин — 1200:1, эмпаглифлозин — 2500:1, эртуглифлозин — 2250:1) [19].

Данный феномен может объяснить результаты исследований по профилактике ОНМК при приеме канаглифлозина. В головном мозге НГЛТ представлены в основном транспортерами 1 типа, а роль НГЛТ-2 незначительна (рис. 1) [20].

НГЛТ-1 участвуют в котранспорте глюкозы и натрия, а также кальция в нервную ткань, высвобождении нейротрансмиттеров, ишемическом повреждении [20]. При ОНМК при участии НГЛТ-1 в очаг повреждения с одной молекулой глюкозы транспортируется 2 иона Na+ (в отличие от НГЛТ-2, который котранспортирует глюкозу и Na+ в соотношении 1:1) [21]. Таким образом, в очаге повреждения происходит выраженный приток Na+ через НГЛТ-1, что усиливает реперфузионное/ишемическое повреждение, увеличивает размер отека, воспаления, очага поражения, сопровождающиеся гибелью нейронов и ухудшением когнитивных функций [21]. Напротив, ингибирование НГЛТ-1 ограничивает размеры очага повреждения, гибель нейронов, что способствует большей сохранности когнитивной функции [21].

Результаты исследований подтверждают важность ингибирования НГЛТ-1 при профилактике инсульта. В метаанализе 6 РКИ риск инсульта достоверно снижался при использовании ингибиторов с клинически значимым сродством к НГЛТ-1 (канаглифлозина, сотаглифлозина) — на 26%, в то время как селективные иНГЛТ-2 не оказывали влияния на вероятность возникновения ОНМК [22]. В этом же исследовании была обнаружена прямая взаимосвязь между степенью селективности к НГЛТ-2 и риском развития фатального и нефатального инсульта (р=0,011).

С учетом того, что основной вклад в смертность пациентов с СД2 от ОНМК вносит ишемический тип ОНМК, следует обратиться к патогенезу его развития при метаболическом синдроме (рис. 2).

Канаглифлозин влияет на большинство патогенетических факторов развития ишемического инсульта при СД2:

1. осуществляет эффективный контроль гликемии [23];
2. способствует снижению массы тела, в том числе за счет висцерального жира [24];
3. дозозависимо и достоверно снижает артериальное давление (АД) [25][26];
4. снижает уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, уменьшает накопление липидов в атеросклеротических бляшках и сдерживает их рост, улучшает функцию эндотелия аорты — оказывает атеропротективное действие [27–29];
5. уменьшает жесткость артерий независимо от антигипертензивного действия [25][30];
6. снижает эндотелиальное воспаление через аденозинмонофосфат-активируемую киназу и другие механизмы [28][31].

Кроме того, вторичный анализ CANVAS и CREDENCE продемонстрировал возможное снижение частоты впервые возникших фибрилляции или трепетания предсердий (ФП/ТП) на 24%, и на 26% — их осложнений [32].

Мнение экспертов

В Федеральных клинических рекомендациях «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых» 2021 г. указано следующее: «рекомендуется профилактика и лечение сахарного диабета (СД), так как это заболевание независимо увеличивает риск ишемического инсульта в 1,8–6 раз. Коррекцию уровня глюкозы крови рекомендуется осуществлять изменением образа жизни и назначением индивидуальной фармакотерапии» [9]. Помимо этого, для первичной профилактики ОНМК необходим контроль артериальной гипертензии, коррекция дислипидемии, нормализация массы тела [9].

Таким образом, эксперты констатируют, что канаглифлозин имеет преимущества перед другими селективными иНГЛТ-2 в отношении первичной и вторичной профилактики ишемических инсультов. Во-первых, в РКИ и метаанализах было отмечено его положительное влияние на MACE, и в том числе ОНМК. Во-вторых, по сравнению с более высокоселективными иНГЛТ-2 преимуществом канаглифлозина является его большее сродство к НГЛТ-1 и более выраженный контроль факторов риска инсульта — углеводного обмена, массы тела и АД, а также предпосылки к снижению риска ФП/ТП [33][34]. В медицинской инструкции по применению лекарственного препарата канаглифлозин для пациентов с СД2 и диагностированным ССЗ зарегистрировано показание о ¬применении «с целью снижения риска серьезных неблагоприятных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта)» [35].

ВЛИЯНИЕ КАНАГЛИФЛОЗИНА НА ХРОНИЧЕСКУЮ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК

ХБП является прогрессирующим состоянием, которое поражает колоссальное количество людей — более 800 млн человек на планете, что составляет около 10% населения Земли [36]. Согласно исследованию CaReMe, СД вносит основной вклад (до 38%) в развитие данной патологии [37]. Примечательно, что у почти у трети участников диагноз ХБП определялся по уровню альбуминурии при сохранной рСКФ [37].

Альбуминурии в последнее время уделяется пристальное внимание исследователей. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, при нормальной рСКФ наличие альбуминурии категории А2 (АКС в разовой порции мочи 30–300 мг/г по риску развития сердечно-сосудистых осложнений и терминальной почечной недостаточности сопоставимо со стадией ХБП С3а А1 по KDIGO (Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек)), а альбуминурии категории А3 (АКС>300 мг/г) — с ХБП стадии С3б А1 [38]. Степень альбуминурии прямо коррелирует с повышением риска смерти от сердечно-сосудистых причин, риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, хронической сердечной недостаточности [39]. Определение данной связи важно, поскольку ССЗ становятся причиной смерти у 52% пациентов с СД2 [2]. Во-вторых, при естественном развитии диабетической болезни почек альбуминурия появляется еще до снижения рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² [40]. Обнаружение повышенной концентрации альбумина в моче означает нарушение селективности фильтрационного барьера из-за утраты эндотелиальных фенестр и подоцитов почечных клубочков — механизма повреждения почек при СД [41][42].

Таким образом, возникает практическая необходимость определения и контроля альбуминурии с учетом ее ценности как раннего маркера ХБП и маркера сердечно-сосудистых осложнений.

Положительное влияние канаглифлозина на профилактику развития патологической альбуминурии удалось продемонстрировать в исследовании CANVAS [12]. За период наблюдения у принимающих канаглифлозин риск прогрессирования альбуминурии (увеличение альбуминурии на 30% и переход ее в более тяжелую категорию) снижался на 27% (р=0,0184), что может свидетельствовать о нефропротективном эффекте препарата. Кроме того, в группе канаглифлозина регресс альбуминурии (использовались критерии, сопоставимые с таковыми для прогрессирования альбуминурии) наблюдался на 70% чаще по сравнению с плацебо.

Следующим крупным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), в котором оценивалось влияние канаглифлозина на прогрессирование ХБП, стало CREDENCE [13]. За средний период наблюдения 2,62 года в группе канаглифлозина средний уровень альбуминурии оказался на 31% меньше, чем в контрольной группе, причем существенная положительная динамика наблюдалась уже через 6 мес лечения.

Результаты, полученные в CANVAS и CREDENCE, наводят на определенные умозаключения. Если в CANVAS у 70% пациентов удалось добиться перехода альбуминурии в более легкую категорию, то в CREDENCE, несмотря на выраженное снижение степени потери альбумина с мочой, среднее АКС в группе канаглифлозина осталось в пределах 500–600 мг/г к концу исследования. Это может означать, что у существенной части пациентов данной когорты сохранилась исходная категория альбуминурии А2. Чем может быть вызвана подобная разница в результатах? Исходно в CANVAS средняя рСКФ составила 76,5 мл/мин/1,73 м² и медиана АКС — 12,3 мг/г (только у 17,5% пациентов, включенных в исследование, была нефропатия), в то время как в CREDENCE у участников исходно средняя рСКФ — 56 мл/мин/1,73 м² (у 60% рСКФ была ниже 60 мл/мин/1,73 м²), АКС — 927 мг/г. Таким образом, в первом исследовании предполагается у участников более сохранный исходный почечный функциональный резерв (ПФР). Учитывая способность иНГЛТ-2 уменьшать гиперфильтрацию и тем самым предотвращать повреждение гломерулярного аппарата, можно предположить, что назначение иНГЛТ-2 у пациентов с сохранным ПФР (при отсутствии ХБП или на самых ранних ее стадиях, как в CANVAS) может в большей степени снизить риски развития и прогрессирования диабетической болезни почек, чем при более выраженной ХБП (как в CREDENCE), когда предполагается сниженный ПФР [43][44]. Косвенно данный тезис подтверждают расчеты, при которых ранняя диагностика ХБП и назначение иНГЛТ-2 на ее ранних стадиях (при рСКФ 70 мл/мин/1,73 м² и более) позволяют отсрочить наступление терминальной почечной недостаточности на 11 лет, в то время как позднее назначение (при рСКФ 30 мл/мин/1,73 м²) — всего на 3 года [45]. В другом гипотетическом расчете, основанном на данных участников CREDENCE, назначение канаглифлозина пациентам с СД2 со средним возрастом 63 года, рСКФ 56 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией А3 позволяет получить почти 13 дополнительных лет без диализа, в отличие от группы плацебо (22,85 года до диализа в группе канаглифлозина против 9,9 года в группе плацебо) (рис. 3) [46].

С другой стороны, стоит отметить, что в CREDENCE пациенты получали 100 мг канаглифлозина, в то время как в CANVAS-R у 71,4% пациентов доза была увеличена со 100 до 300 мг в ходе исследования, что также могло повлиять на разницу во влиянии канаглифлозина на альбуминурию в этих исследованиях.

Мнение экспертов

Всем пациентам с впервые выявленным СД2 с целью своевременной диагностики показан скрининг с расчетом рСКФ и измерением АКС в разовой порции мочи и далее — не реже 1 раза в год [38].

Вне зависимости от наличия ХБП канаглифлозин влияет на факторы риска прогрессирования ХБП — осуществляет эффективный углеводный контроль при СД2, способствует снижению АД, улучшению липидного профиля, уменьшению веса и альбуминурии (доказательства данных эффектов были приведены выше) [47]. Важно отметить, что при блокировании НГЛТ-2 в ¬проксимальных почечных канальцах увеличивается концентрация глюкозы в macula densa [48]. Из-за этого увеличивается активность почечных НГЛТ-1, приводящая к избыточной секреции NO в области macula densa, вазодилатации и гиперфильтрации [48]. Большее сродство к НГЛТ-1 по сравнению с другими зарегистрированными в РФ иНГЛТ-2 может быть преимуществом канаглифлозина, так как блокада 1 и 2 типа НГЛТ в почках может в большей степени подавлять гиперфильтрацию, которая является одним из ключевых патогенетических звеньев диабетической болезни почек.

С учетом возможностей профилактики ХБП, назначение иНГЛТ-2, в том числе канаглифлозина, может быть оправдано с момента постановки диагноза «СД2» и особенно целесообразно пациентам с факторами риска ССЗ и ХБП (пожилой возраст, женский пол, ожирение, гипертоническая болезнь, , этнические, расовые меньшинства и др.).

Поскольку первая часть настоящей статьи была посвящена профилактике ОНМК, нельзя не отметить, что альбуминурия в рамках ХБП ассоциируется с повышенным риском инсульта из-за схожих этиологических факторов (гипергликемии, артериальной гипертензии), повышения концентрации нейротоксических веществ при уремии и рисков развития фибрилляции предсердий, тромботических событий [49]. Пациенты с ХБП имеют высокий риск как тромбоэмболии, так и кровотечения. Кроме того, в этой ситуации могут иметь место измененная реакция на антитромбоцитарные препараты и усиление геморрагических осложнений при антитромботической терапии [49]. Таким образом, назначение канаглифлозина при альбуминурии (важнейшем компоненте ХБП) может способствовать не только регрессу диабетической нефропатии, но и дополнительной профилактике ОНМК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные данные свидетельствуют о церебро-, нефро-, атеро- и кардиопротективном действиях канаглифлозина. Реализация этих эффектов, по-видимому, осуществляется благодаря ко-ингибированию НГЛТ 1 и 2 типа, а также влиянию на ключевые факторы риска развития ОНМК и альбуминурии. Рассмотренные исследования демонстрируют благоприятное влияние канаглифлозина на состояние головного мозга и почек уже на этапе первичной профилактики, что позволяет задуматься о ранней инициации лечения пациентов с СД2. Следует придерживаться стандартов обследования при СД2 для своевременного выявления осложнений и их факторов риска.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Совет экспертов, результаты которого легли в основу этой статьи, проводился при поддержке ООО «Мерк».

Конфликт интересов. Все авторы статьи принимали участие в совете экспертов по оценке эффектов канаглифлозина в лечении пациентов с СД2, который проводился при поддержке ООО «Мерк», и результаты которого легли в основу этой статьи.

Участие авторов. Шестакова М.В. — концепция, редактирование и финальное утверждение рукописи; Галстян Г.Р., Гринёва Е.Н., Зилов А.В., Демидова Т.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Руяткина Л.А., Суплотова, Л.А., Шамхалова М.Ш. — написание, редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в написание рукописи и подготовку к печати.