Нейропротекторный потенциал глифлозинов

ВВЕДЕНИЕ

Класс глифлозинов, появившийся сравнительно недавно, прочно обосновался в рутинной клинической практике при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Это можно объяснить не только наличием достаточного сахароснижающего эффекта, но и высокой безопасностью препаратов, а также наличием плейотропных эффектов. Так, в последнее время глифлозины используются не только в качестве средства для контроля гликемии, но и для улучшения прогнозов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, а также для снижения прогрессирования повреждения почек при хронической болезни почек. Кроме того, существуют работы, показывающие положительные эффекты глифлозинов при назначении пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени [1]. Все это делает данный класс препаратов незаменимым при лечении коморбидных пациентов с СД2, однако помимо вышеобозначенных эффектов глифлозины также продемонстрировали и нейропротекторное действие, которое является предметом научного интереса множества исследователей по всему миру. В настоящей статье авторский коллектив предлагает литературный обзор научного материала, касающегося нейропротекторных эффектов глифлозинов.

Сбор материала для обзора производился путем поиска статей в электронных библиотеках Pubmed, Cochraine, NCBI и Web of Science по ключевым словам: sglt, gliflozins, neuroprotection, non-fatal stroke, empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin. При включении материала в обзор предпочтение отдавалось более поздним статьям, опубликованным в последние 5–7 лет, за исключением некоторых фундаментальных работ, несущих важную информацию по теме, но опубликованных ранее обозначенного срока.

ФИЗИОЛОГИЯ БЕЛКОВ-ПЕРЕНОСЧИКОВ ГЛЮКОЗЫ В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

Транспорт глюкозы в организме осуществляется с помощью двух классов переносчиков: GLUT-системы, с помощью которой происходит облегченный транспорт глюкозы, и системы SGLT, участвующей в активном энергозависимом транспорте, которая сопряжена с градиентом натрия, проходящего через клеточную мембрану. Всего существует 12 членов семейства SGLT человека, которые включают котранспортеры сахаров, анионов, витаминов и короткоцепочечных жирных кислот [2]. В зависимости от локализации и типа SGLT имеют селективность в отношении разных сахаров — так, группа белков первого типа, расположенная главным образом в тощей кишке, отвечает за транспорт всех естественных сахаров (таких как глюкоза и галактоза), в то время как SGLT второго типа, экспрессирующиеся в почках, носят исключительно селективный характер в отношении глюкозы [3][4]. Кроме того, некоторые SGLT вообще не являются транспортерами в привычном понимании — так, третий тип этих белков является своеобразным глюкосенсором, расположенным в энтеральной нервной системе, мышцах и других тканях и предоставляющим организму информацию о текущей концентрации глюкозы в крови [2].

Что касается нервной системы — практически все типы SGLT встречаются в головном мозге (рис. 1). Однако наибольшим распространением обладает SGLT1, находящийся в пирамидных клетках коры головного мозга, клетках мозжечка, пирамидных, зернистых клетках гиппокампа, эндотелии сосудов мозга и гематоэнцефалическом барьере. SGLT1 переносит в клетку 2 молекулы Na⁺ и 1 молекулу D-глюкозы и участвует тем самым в формировании регуляторных механизмов, направленных на гомеостаз глюкозы [5][6]. Второй тип белков-переносчиков, в отличие от первого, переносит 1 молекулу Na⁺ и 1 молекулу глюкозы через клеточную стенку и встречается в микрососудах гематоэнцефалического барьера, а также в миндалевидном теле, гипоталамусе, коре головного мозга и в дорсомедиальном отделе продолговатого мозга, а именно — в ядрах солитарного тракта [7][8]. При этом SGLT2 в этих структурах, по-видимому, не оказывают влияния на углеводный обмен, но принимают активное участие в регуляции вегетативных центров, отвечающих за артериальное давление. Экспрессия белков семейства SGLT в нервной ткани регулируется группой генов SLC5, которая может быть активирована, например, травмой головного мозга [9]. Кроме того, есть основания полагать, что блокирование SGLT1 может оказывать благотворное влияние на площадь поражения головного мозга, объем поврежденной ткани, отек и нарушение двигательных функций. Этот эффект может быть связан с тем, что SGLT1 создают повышенный ток натрия в клетку, что приводит к внутриклеточному отеку и развитию вышеобозначенных эффектов [10].

ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОНАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛИФЛОЗИНОВ

Учитывая преимущественную распространенность в центральной нервной системе (ЦНС) именно SGLT1, можно предположить, что взаимодействие с этой группой белков будет предиктором нейрональных эффектов глифлозинов. Однако в настоящее время работ, показывающих эти эффекты, нет, и тема остро нуждается в освещении [11]. Спектр действия глифлозинов на ЦНС достаточно широк, что связано не столько с непосредственным влиянием препаратов на систему SGLT, сколько с большим количеством иных взаимодействий, одним из которых является антиацетилхолинэстеразная активность, лежащая в основе эффективности глифлозинов при нейродегенеративных заболеваниях. Ацетилхолинэстераза (АХЭ) — нейрональный фермент, в норме отвечающий за утилизацию избыточного количества ацетилхолина, одного из основных участников процессов нейрональной трансмиссии. Однако существует ряд заболеваний, при которых происходит растормаживание АХЭ, что приводит к разнообразным моторным и когнитивным нарушениям. Одним из таких заболеваний является болезнь Альцгеймера (БА), патогенетическим звеном которой является уменьшение количества ацетилхолиновых рецепторов и, как следствие, связанная с этим относительная ацетилхолиновая недостаточность в ЦНС. В группе глифлозинов наибольшей способностью ингибировать АХЭ обладает канаглифлозин — в работе, посвященной фармакодинамике препарата, было показано, что канаглифлозин проникает через гематоэнцефалический барьер в достаточном количестве для осуществления антиацетилхолинэстеразной активности, в связи с чем авторы назвали его «двойным ингибитором SGLT2 и АХЭ» [12]. Валидность этого термина подтвердилась в ходе экспериментов на крысиных моделях БА, когда было продемонстрировано улучшение когнитивных способностей при применении канаглифлозина (так же, как и галантамина — одного из основных препаратов, активно использующегося для лечения БА у людей) при решении задач на прохождение Y-образного и водного лабиринтов [13]. Эффекты глифлозинов на нейродегенерацию не ограничиваются лишь ацетилхолинэстеразной активностью — доказано влияние глифлозинов и на сигнальный путь mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), который связывает метаболические и когнитивные нарушения. Это важный клеточный координатор многих метаболических путей, гиперактивация которого проявляется разнообразными анаболическими эффектами (увеличение уровня глюкозы, аминокислот, факторов роста). Неограниченная активация mTOR также связана с гиперфосфорилированием и агрегацией тау- и бета-амилоида при БА, более того, хроническая активация mTOR нарушает функцию лизосомальных протеинов, что подтверждает гипотезу «эндолизосомальной дисфункции» БА, согласно которой метаболизм бета-амилоида затруднен вследствие относительной недостаточности лизосомальных протеаз [14]. Глифлозины, помимо глюкозурического эффекта, также стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез из жирных кислот, уменьшая таким образом количество субстрата для mTOR и, следовательно, снижая степень его активности [15]. Кроме того, согласно данным M. Packer, глифлозины вызывают транскрипционные изменения в клетках, обычно возникающие во время голодания, этот феномен получил название «состояние мимикрии натощак» и включает активацию сигнального пути SIRT/AMPK и подавление Akt/mTOR [16]. Глифлозины, снижая степень активности mTOR, могут быть полезны в лечении пациентов с БА в соответствии с гипотезами «диабета 3 типа», «митохондриального каскада» и «эндолизосомальной дисфункции» [15]. Кроме того, растормаживание mTOR вызывает дисфункцию эндотелиальных клеток, что является не только ключевым моментом атеросклероза, но также способствует нарушению гематоэнцефалического барьера [17].

Помимо действия на SGLT1, антиацетилхолинэстеразного эффекта и прямого ингибирования SGLT2 в ЦНС, известен еще и эффект глифлозинов на мозговой нейтрофический фактор (BDNF — brain-derived neurotrophic factor), проявляющийся в увеличении концентрации этого нейромедиатора, который обладает противовоспалительным (по-видимому, через увеличение М2 популяции макрофагов, путем активации сигнального пути STAT3), прокогнитивным действием, а также участвует в росте нейротрофов и процессах нейротрансмиссии [18–20]. Концентрация этого нейромедиатора значительно снижается у пациентов с DMAA (diabetes melitus-accelerated atherosclerosis), что может говорить о наличии патогенетических связей между BDNF и атеросклерозом и/или СД [21]. Эта гипотеза подтверждается в другом исследовании, в ходе которого использование BDNF у мышей снижало частоту мозговых атеросклеротических поражений [18]. Более подробно антиатеросклеротический эффект глифлозинов был исследован в работе Z. Liu и соавт., в ходе которой было показано, что, действуя через снижение экспрессии моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, молекулы адгезии сосудистых клеток-1, а также подавление количества молекул межклеточной адгезии-1, интерлейкина-1β, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α, глифлозины снижают активность и распространение атеросклеротической трансформации сосудов человека [22]. Другой важный антиатеросклеротический механизм действия глифлозинов заключается в действии на систему паттерн-распознающих рецепторов (PRR — pattern-recognition receptor, также известная как инфламмасома), которая отвечает за высвобождение множества провоспалительных факторов с дальнейшей инфильтрацией стенки сосуда липопротеинами низкой плотности [23]. В исследовании D. Kim был продемонстрирован антиатеросклеротический эффект эмпаглифлозина, реализуемый путем снижения NLRP3 — важнейшего компонента, активирующего PRR-систему [24]. Кроме того, гиперактивация PRR-системы снижает метаболизм бета-амилоида при БА, что является еще одним механизмом действия глифлозинов на это заболевание [25].

Кроме вышеупомянутых механизмов, с помощью которых глифлозины могут влиять на патогенетические звенья БА, этот класс препаратов также положительно действует на гомеостаз инсулина, снижая инсулинорезистентность тканей, в т.ч. и на уровне ЦНС. Инсулинорезистентность присутствует у 8 из 10 пациентов, страдающих БА, это подтверждается данными исследования J. Langbaum, в котором было выявлено снижение скорости метаболизма глюкозы головным мозгом пациентов с БА в ходе теста позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой [26][27]. Повышенный уровень инсулина в головном мозге способствует патологии БА, так как фермент, разрушающий инсулин, также принимает участие в деградации амилоидных бляшек [28]. Однако, несмотря на то, что глифлозины достоверно улучшают инсулиновый гомеостаз в нейрональной ткани, клинических испытаний, валидизирующих этот эффект на людях, пока не проводилось [11]. Кроме того, в настоящее время нет убедительных данных об улучшении прогнозов или уменьшении риска развития болезни Паркинсона, а также других нейродегенеративных заболеваний.

Глифлозины показали некоторую эффективность в отношении возникновения и развития когнитивных нарушений. Группой исследователей была изучена взаимосвязь между назначением препаратов и развитием когнитивных нарушений у пациентов как самостоятельного явления: в ходе проспективного анализа 162 пациентов с диабетом и когнитивными нарушениями было показано значительное улучшение когнитивных показателей по результатам Монреальского когнитивного теста в группе эмпаглифлозина в сравнении с группами метформина и инсулина [29]. На данный момент это первое и единственное исследование подобного рода, однако, в настоящее время проводится еще одно клиническое испытание EMPA ELDERLY на популяции пожилых пациентов с СД2 и когнитивными нарушениями из Японии [30].

Препараты также обладают и противовоспалительным эффектом, который реализуется в двух основных механизмах: первый — путем ингибирования уже упомянутой PRR-системы (NLRP3 играет главную роль и в этом взаимодействии), а также через макрофагеальную систему — подавляя JAK2/STAT1-систему, глифлозины повышают количество М2 популяции макрофагов, вырабатывающих противовоспалительные цитокины: интерлейкин-1, интерлейкин-10 и коллаген [31][32]. Макрофагеальное воспаление является важнейшим звеном в развитии оксидативного стресса при травмах и инфекциях мозга, проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также развития атеросклероза и когнитивных нарушений [33].

Глифлозины не являются строго селективными в отношении корецепторов SGLT2 — они также в разной степени влияют и на SGLT1. Из всего ряда современных представителей класса сотаглифлозин имеет наибольшее сродство к рецепторам SGLT1, однако этот препарат пока не нашел широкого применения в лечении пациентов с СД2 и не зарегистрирован в России. Среди широко используемых глифлозинов наибольшим потенциалом ингибирования рецепторов SGLT1 обладает канаглифлозин, в то время как эмпаглифлозин и эртуглифлозин являются наиболее селективными в отношении SGLT2 и имеют самый низкий потенциал взаимодействия с SGLT1. Таким образом, теоретически для получения нейропротекторного эффекта, связанного с ингибированием SGLT1 (если таковой будет доказан в будущих исследованиях) у больных СД сотаглифлозин и канаглифлозин могут быть предпочтительнее, чем другие представители класса.

РОЛЬ ГЛИФЛОЗИНОВ ПРИ ИНСУЛЬТЕ

Глифлозины продемонстрировали впечатляющее влияние на снижение количества серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в связи с чем на этот класс препаратов возлагались большие надежды в отношении влияния на цереброваскулярные нарушения, особенно учитывая их нормогликемический эффект [34]. В более ранних метаанализах предполагалось, что ингибиторы SGLT2 могут увеличить риск ишемического инсульта из-за уменьшения объема циркулирующей крови, ортостатической гипотензии и общей дегидратации, вызванных слабым петлевым диуретическим эффектом, а интенсивное лечение СД2 не способствует снижению риска возникновения инсульта [35][36]. Кроме того, в 2019 г. K. Sato и его команда выполнили исследование, показавшее, что прием глифлозинов связан с повышенным риском ишемического инсульта, включая тромбоз, лакунарный инфаркт и эмболию [37]. Однако в дальнейшем было проведено несколько крупных клинических испытаний, результаты которых противоречат предыдущим исследованиям, — данные говорят о значительном снижении риска инсульта, особенно у пациентов с низкой расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) [38][39]. Подобное расхождение в результатах разных исследований, посвященных одной теме, можно объяснить тем, что работа K. Sato включала в себя пациентов только с нормальными почечными показателями, в то время как более поздние исследования содержали разнообразные группы пациентов в т.ч. и со сниженной рСКФ.

Роль различных представителей класса глифлозинов в отношении инсультов была исследована в ходе крупных рандомизированных клинических испытаний, выполненных по всем правилам доказательной медицины. Так, действие эмпаглифлозина было показано в исследовании EMPA-REG OUTCOME, первичной задачей которого являлось установить вероятность возникновения трехточечного события MACE (включает в себя сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) у пациентов, принимающих эмпаглифлозин в сравнении с группой контроля. Всего в исследовании участвовали 7020 пациентов из разных стран с разнообразным соматическим анамнезом, медиана времени наблюдения составляла около 3 лет. Результаты исследования показали значимое снижение MACE на 14% в группе эмпаглифлозина по сравнению с плацебо, что опосредованно позволяло судить об эффективности препарата и в отношении инсульта. Однако, в ходе дифференцированного анализа выяснилось, что частота возникновения инсульта в обеих группах не представляется статистически значимой. Таким образом, несмотря на доказанную эффективность эмпаглифлозина в отношении наступления MACE, этот препарат не оказывает положительного влияния на прогнозы наступления ишемического инсульта [40][41]. К аналогичным результатам пришли в исследованиях, посвященных канаглифлозину (в ходе исследования CANVAS) и дапаглифлозину (исследование DECLARE-TIMI 58): при сравнении частоты наступления трехточечного МАСЕ у пациентов в группе препарата наблюдалась положительная, статистически достоверная динамика, однако при изолированном сравнении частоты наступления инсультов разница между исследуемыми и контрольными группами достоверных различий выявлено не было [38][42][43].

Особого внимания заслуживает изучение риска инсульта у пациентов с ХБП — по данным A.D. Kaze и соавт., пациенты с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² и уровнем альбуминурии более 30 мг/г на 50% более подвержены риску развития недифференцированного инсульта, что делает данные показатели значимыми факторами риска и требует соответствующего терапевтического подхода [44]. Кроме того, в настоящее время завершены анализы, исследовавшие влияние глифлозинов на риски наступления недифференцированного инсульта у пациентов с разными уровнями снижения рСКФ, — выяснилось, что из всех представителей глифлозинов только канаглифлозин снижал соответствующие риски, при этом эффект препарата проявлялся сильнее в группе со снижением рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² [39].

В 2021 г. закончен большой метаанализ данных, полученных из пяти больших рандомизированных клинических исследований с участием 46 969 человек, в ходе которого исследовалась частота сообщений о случаях дифференцированного инсульта (фатальный, нефатальный, ишемический, геморрагический и транзиторная ишемическая атака (ТИА)) у пациентов в группе с глифлозинами и группе контроля, который показал, что ни один из исследованных препаратов (в метаанализе исследовались дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин) не увеличивает риск недифференцированного инсульта и имеет по крайней мере нейтральный эффект среди различных подтипов инсульта (рис. 2). Главной находкой данного метаанализа стало установление влияния канаглифлозина на частоту возникновения геморрагического инсульта: при анализе исследований EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и CREDENCE установлено статистически достоверное снижение числа геморрагических инсультов в группе с препаратом вплоть до 50% [39][45]. Одним из объяснений этого явления является известное гипотензивное действие глифлозинов, реализующееся через стимуляцию диуреза и влияние на вегетативные центры в ЦНС [46]. Кроме того, исследователями была проанализирована частота наступления ТИА в разных группах: выяснилось, что глифлозины не оказывают значимого влияния на риски наступления ТИА в сравнении с группой плацебо [39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, СД2, атеросклероз, острые нарушения мозгового кровообращения, когнитивные и нейродегенеративные нарушения являются серьезной проблемой для прогноза выживаемости пациентов, поскольку это хронические неизлечимые заболевания, ведущие к снижению качества и продолжительности жизни. При этом многие из обозначенных заболеваний имеют общие патогенетические звенья, ввиду чего важно применять препараты, воздействующие на эти предпосылки, для получения максимального терапевтического эффекта при назначении минимального количества многоцелевых препаратов. В обзоре авторский состав выделил дополнительные свойства глифлозинов, проявляющиеся в снижении частоты когнитивных нарушений, геморрагического инсульта и атеросклероза. Отдельного внимания заслуживает канаглифлозин, показавший эффективность в отношении наступления недифференцированного инсульта у пациентов со сниженной рСКФ. Несмотря на то что механизмы реализации этих клинических эффектов изучены не в полной мере, уже сейчас понятно, что в этом участвуют противовоспалительные и антиатеросклеротические свойства, ингибирование АХЭ, а также нормогликемическое действие глифлозинов. Тем не менее, пути реализации ряда эффектов все еще не вполне ясны, ввиду чего требуются новые экспериментальные работы в этих направлениях. В частности, в освещении остро нуждается физиология действия SGLT1 на нейрональные ткани, так как множество не объясненных до сих пор эффектов глифлозинов могут быть связаны именно с этими белками. Кроме того, необходимы долгосрочные клинические испытания, чтобы установить, являются ли вышеупомянутые механизмы клинически значимыми, поскольку нейропротекторные эффекты не будут немедленными и потребуют длительного приема препаратов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Кокин А.С. — поиск, отбор, анализ данных, написание и редактирование финальной версии рукописи; Суплотова Л.А. — разработка концепции исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.