Отдаленные результаты перевода пациентки с терапии агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в комбинации с метформином на ингибитор дипептидилпептидазы-4 в комбинации с пиоглитазоном и ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при сахарном диабете 2 типа

АКТУАЛЬНОСТЬ

Одной из актуальных проблем современной медицины является увеличение распространенности сахарного диабета 2 типа (СД2) и его осложнений. Помимо метаболических нарушений, эта патология сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистой и общей летальности. Учитывая многофакторность развития и гетерогенность СД2, в его лечении используются различные классы антидиабетических препаратов [1]. Особый интерес представляют средства, направленные не только на достижение и поддержание адекватного контроля уровня гликемии, но и позволяющие управлять модифицируемыми факторами риска (контроль артериального давления, липидов крови, массы тела), что способствует уменьшению сердечно-сосудистых событий при СД2 [2]. Хорошо известно, что компенсация углеводного обмена достигается за счет снижения инсулинорезистентности и улучшения функции β-клеток поджелудочной железы. В настоящее время все большее внимание специалистов привлекает класс сахароснижающих препаратов, улучшающих чувствительность тканей к инсулину, — тиазолидиндионов. Одним из перспективных средств данной группы является пиоглитазон, который продемонстрировал эффективность в контроле гликемии и доказал наличие позитивного кардиопротективного и антиатерогенного эффекта, как в монотерапии, так и в комбинации с алоглиптином [3]. Особую актуальность фиксированная комбинация пиоглитазона и алоглиптина приобретает в последнее время, когда возникли серьезные трудности с обеспечением пациентов, принимавших агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) с учетом их мощного сахароснижающего действия и значительного количества дополнительных кардио- и церебропротективных эффектов. Другой инновационный класс антидиабетических препаратов — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2), доказавшие эффективность в снижении риска кардиоваскулярных событий, по-видимому, с точки зрения своего сахароснижающего потенциала не достигают уровня арГПП-1 и не могут рассматриваться как их эквивалентная замена [2][4][5]. В то же время научный и главным образом практический интерес вызывают вопросы сопоставления комбинированной терапии пиоглитазона, алоглиптина и иНГЛТ-2 с арГПП-1 и не только. Изучали комбинированную терапию с метформином во влиянии на динамику гликемии, показатели липидного спектра, массы тела, развитие нежелательных явлений у пациентов с СД2, что и послужило целью представленного клинического случая.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка М. 60 лет, обратилась в 1 клинику (терапии усовершенствования врачей) им. академика Н.С. Молчанова с жалобами на периодическую сухость во рту, утомляемость, редкие эмоциогенные подъемы артериального давления (АД) до 170/95 мм рт. ст., избыточную массу тела, нарушение сна, снижение памяти. Из анамнеза известно, что прибавку массы тела отмечает с 34 лет, в 36 лет впервые диагностировано алиментарное ожирение; попытки контроля веса приводили к временному его снижению с последующим набором. В течение последних трех лет применения семаглутида похудела на 9 кг и стабильно удерживала этот вес. В 47 лет впервые установлена гипертоническая болезнь 1 стадии, и, несмотря на прием антигипертензивной терапии, заболевание имело кризовое течение. В 53 года перенесла транзиторную ишемическую атаку. На фоне проводимой антитромбоцитарной, гиполипидемической, метаболической терапии отмечалось улучшение самочувствия. В дальнейшем находилась под наблюдением невролога, который регистрировал рассеянную неврологическую симптоматику и легкие когнитивные нарушения. В этот же период был диагностирован СД2. Перед обращением пациентка более года постоянно, с положительным эффектом принимала двойную антигипертензивную терапию (валсартан/амлодипин 160/5 мг/сут), антигиперлипидемическую терапию (розувастатин 10 мг), двойную пероральную сахароснижающую терапию (метформин 2000 мг/сут, семаглутид 1 мг еженедельно п/к в течение двух лет с последующим переходом в начале 2022 г. на пероральный прием 14 мг/сут). В анамнезе две беременности, двое родов, менопауза с 52 лет. Заместительную гормональную терапию на протяжении жизни не принимала. Из семейного анамнеза известно, что мать страдала ожирением, гипертонической болезнью и СД2, принимала тройную пероральную сахароснижающую терапию.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследований

При обращении в декабре 2022 г.: общее состояние удовлетворительное, масса тела — 85,0 кг, рост — 166 см, индекс массы тела (ИМТ) — 30,8 кг/м², окружность талии — 108 см. Избыточная масса тела распределена по верхнему типу, кожные покровы обычной окраски и влажности. Щитовидная железа без особенностей. Периферических отеков нет. При аускультации легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Пульс — 68 ударов в минуту, ритм синусовый, границы сердца расширены влево, тоны сердца ясные, акцент II тона над аортой, АД — 135/90 мм рт.ст. В общеклиническом анализе крови показатели соответствуют референсным значениям. В биохимическом анализе крови — признаки дислипидемии (холестерин общий — 6,4 ммоль/л (<5,2), холестерин ЛПНП — 3,1 ммоль/л (<1,4), триглицериды — 2,2 ммоль/л (<1,7), холестерин ЛПВП — 1,1 ммоль/л (>1,2)), гликемия (глюкоза — 6,9 ммоль/л (<7,0), гликированный гемоглобин (HbA_1c)— 7,2% (<7,0), умеренно повышен уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ — 56 МЕ/л (<31)), расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) — 68 мл/мин/1,73 м². Предсердный натрийуретический пептид (NT-proBNP) — 34 пг/мг (<125,0). По результатам холтеровского мониторирования сердечного ритма отмечается ритм синусовый весь период наблюдения. Средняя ЧСС — 85 в минуту в течение дня, максимальная ЧСС — 128 в минуту. Достоверных ишемических эпизодов не выявлено. Данных относительно нарушений проводимости не получено, регистрируются редкие (52 в течение суток) одиночные наджелудочковые экстрасистолы и 23 одиночных мономорфных желудочковых экстрасистол в течение всей записи. По данным эхокардиографии определяется концентрическая гипертрофия левого желудочка (ЛЖ). Систолическая функция сохранена, отмечается диастолическая дисфункция 1 степени, фракция выброса ЛЖ — 61%. Створки митрального клапана уплотнены. Стенки аорты и полулуния аортального клапана уплотнены, раскрытие достаточное. Расчетное систолическое давление в легочной артерии не повышено. Данные дуплексного сканирования показали признаки атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий (20%), полимакроангиопатии без признаков значимых локальных гемодинамических нарушений. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости определяется жировой гепатоз. По результатам ЭНМГ нижних конечностей присутствуют признаки легкого смешанного аксонально-демиелинизирующего поражения сенсорных волокон латерального и медиального подошвенных нервов справа и слева. При осмотре глазного дна определяется сужение артерий и умеренное расширение вен. С учетом последующих заключений невролога и офтальмолога сформулирован клинический диагноз.

Основное комбинированное заболевание — 1. Сахарный диабет 2 типа, целевой уровень HbA_1c — до 7,0%. Целевые значения гликемии натощак — до 7,0 ммоль/л, через 2 часа после еды — до 9,0 ммоль/л. 2. Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая артериальная гипертензия, риск 4 (очень высокий). Атеросклероз аорты, атеросклеротический кардиосклероз. Гиперлипидемия 2b типа по Фредриксону. 3. Цереброваскулярное заболевание. Смешанная (дисметаболическая, дисциркуляторная) энцефалопатия с рассеянной неврологической симптоматикой с легкими когнитивными нарушениями. Осложнения основного заболевания. Транзиторная ишемическая атака в бассейне средней мозговой артерии от 2015 г. Диабетическая дистальная полинейропатия сенсорного типа. Сопутствующие заболевания: алиментарное ожирение 1 степени. Неалкогольная жировая болезнь печени без нарушения ее функции.

Лечение

На фоне общих рекомендаций по изменению образа жизни, формированию стиля правильного питания (исключением легкоусвояемых углеводов) и выполнения умеренной аэробной физической нагрузки выполнена смена медикаментозной терапии. Отменен метформин, семаглутид per os. На следующий день инициирована схема: фиксированная комбинация алоглиптин/пиоглитазон 25/30 мг (Инкресинк) и эмпаглифлозин 25 мг/сут. Учитывая анамнез цереброваскулярного события (ТИА) и наличие гиперглипидемии, увеличена дозировка розувастатина до 20 мг/сут. Побочных эффектов и непереносимости действующих веществ при смене терапии не отмечено.

Результаты последующего наблюдения

При осмотре через 3 мес жалобы на периодическую сухость во рту отсутствовали, сохранялась незначительная утомляемость. На фоне скорректированного лечения эпизодов неконтролируемого подъема артериального давления не отмечалось.

Объективно: общее состояние удовлетворительное, масса тела — 86,0 кг, ИМТ — 30,8 кг/м², окружность талии — 106 см. Периферических отеков нет. Пульс ритмичный — 78 в минуту, АД — 130/85 мм рт.ст. Результаты лабораторных показателей: холестерин ЛПНП — 1,9 ммоль/л (исходно — 3,1), триглицериды — 1,9 ммоль/л (исходно — 2,2), холестерин ЛПВП — 1,2 ммоль/л (исходно — 1,1), рСКФ — 65 мл/мин/1,73 м². Гликемический профиль: HbA_1c — 7,1% (исходно — 7,2), глюкоза натощак — 7,4 ммоль/л (исходно — 8,9), глюкоза через 2 часа после еды — 8,0–9,0 ммоль/л, глюкоза перед сном — 7,9 ммоль/л, NT-proBNP в норме.

Через 6 месяцев после первого обращения пациентка была повторно обследована. Получен устойчивый и выраженный сахароснижающий эффект без ускользания и гипогликемий, отсутствовало увеличение массы тела. При осмотре: общее состояние удовлетворительное, масса тела — 84,0 кг, ИМТ — 30,1 кг/м², окружность талии — 104 см. Периферические отеки отсутствуют. Пульс ритмичный — 72 в минуту, АД — 130/75 мм рт.ст. Результаты лабораторных показателей: HbA_1c — 7,0% (исходно — 7,2), холестерин ЛПНП — 1,6 ммоль/л, АЛТ — 36 МЕ/л, рСКФ — 67 мл/мин/1,73 м². Не выявлено существенных нежелательных явлений, что позволило продолжить выбранную терапию.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время известно, что комбинированная сахароснижающая терапия у пациентов с ассоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями включает использование метформина и арГПП-1 или иНГЛТ-2, обладающих доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами. При этом обновленная 11 версия Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом подразумевает возможность применения пиоглитазона как лекарственного средства, также имеющего преимущество по снижению риска сердечно-сосудистых событий [6]. Представленные в литературе результаты рандомизированных клинических исследований демонстрируют снижение основной комбинированной конечной точки на фоне приема пиоглитазона, что оказалось сопоставимо с эффектом, наблюдаемым при использовании инновационных сахароснижающих препаратов (иНГЛТ-2 и арГПП-1).

Это позволяет считать пиоглитазон антидиабетическим препаратом с кардио- и церебропротективными свойствами, обладающим разнообразными плейотропными эффектами [3][7].

Следует отметить, что пиоглитазон остается единственным доступным инсулиновым сенситайзером, влияющим на широкий спектр патогенетических механизмов [8]. На сегодняшний день в Российской Федерации представлена и доступна комбинация пиоглитазона с алоглиптином — препарат Инкресинк [9].

В представленном клиническом случае пациентка на протяжении 3 лет находилась на сахароснижающей терапии первой линии. В связи с невозможностью дальнейшего применения семаглутида и отсутствия компенсации углеводного обмена была выбрана схема лечения, включающая комбинированной прием препарата Инкресинк с иНГЛТ-2.

Важно отметить, что в реальной практике непросто выбрать терапию, сопоставимую с семаглутидом и метформином по выраженности сахароснижающего действия. И терапия фиксированной комбинацией алоглиптин/пиоглитазон в полной мере является альтернативой арГПП-1 (рис. 1).

На фоне проводимой терапии в течение 3 мес отмечалось снижение пре- и постпрандиальной гликемии, тенденция к достижению целевого уровня HbA_1c (7,2→7,1%), что связано с улучшением функции β-клеток. Схожие результаты были получены в исследовании C. Aoki и соавт., где продемонстрировано снижение уровня HbA_1c на фоне 16-недельной терапии Инкресинком у пациентов с СД 2 типа [10]. Следует отметить, что одной из особенностей Инкресинка является постепенное нарастание сахароснижающего действия, развивающееся, как правило, через 3 недели и достигающее максимального эффекта через 2–3 месяца.

Кроме того, на фоне приема Инкресинка и скорректированной гиполипидемической терапии отмечалось эффективное влияние проводимого лечения на липидный профиль. Через 3 месяца выявлено снижение уровня триглицеридов, ЛПНП и повышение уровня ЛПВП.

Известно, что антиатерогенное действие пиоглитазона реализуется за счет активации ядерных γ-рецепторов с помощью пролифератора пероксисом (PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor). При этом следует отметить, что снижение концентрации ЛПНП происходит за счет мелких и атерогенных более плотных частиц. В свою очередь увеличивается уровень более крупных частиц ЛПНП, атерогенный эффект которых менее выражен [11].

Следует отметить, что на фоне проводимой терапии отмечалась положительная неврологическая динамика в виде улучшения качества сна. Учитывая в анамнезе у пациентки перенесенную транзиторную ишемическую атаку в 2015 г., нельзя не остановиться на влиянии пиоглитазона на цереброваскулярные события. Так, в проспективном клиническом исследовании пиоглитазона при макрососудистых событиях (PROactive), проведенном с участием более 5000 пациентов с СД 2 типа, представлены результаты, свидетельствующие о снижении риска повторного фатального/нефатального инсульта на 47% [12]. В другом крупномасштабном исследовании — терапия инсулинорезистентности после инсульта (IRIS), риск фатального и нефатального инсульта или инфаркта миокарда был снижен на 24% у лиц с инсулинорезистентностью, с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой и не страдающих СД [13][14].

Особый интерес представляют метаболические эффекты пиоглитазона. Так, проведенные исследования продемонстрировали, что назначение как отдельно пиоглитазона, так и в комбинации с алоглиптином улучшает гистологическую картину печени при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) за счет повышения концентрации адипонектина плазмы [8] и профилактирует развитие стеатоза и фиброза печени у данных групп пациентов [15]. Изложенные данные позволяют рассматривать комбинацию пиоглитазона и алоглиптина как препарат выбора в приведенном клиническом случае у пациентки с СД2 и НАЖБП.

В ряде работ представлены данные, свидетельствующие об увеличении массы тела на фоне терапии тиазолидиндионами, которая, по разным источникам, составляет от 2,3 до 4,3 кг в течение 1 года и зависит от дозы препарата [16]. Однако в представленном клиническом случае данного эффекта не отмечалось, напротив, произошло некоторое снижение массы тела на 2 кг, по-видимому, обусловленное не только расширением физической активности и более тщательным соблюдением пациенткой гипоуглеводной диеты, но и эффектом эмпаглифлозина. За исключением адипогенеза, прибавку массы тела у части пациентов с СД 2 типа может вызывать и задержка жидкости на фоне приема пиоглитазона. Так, в работе W. Doehner и соавт. в качестве монотерапии пиоглитазоном отеки наблюдались у 5–10% пациентов и зависели — также как и прибавка массы тела — от дозы препарата, чаще встречаясь при дозе 45 мг [17]. При объективном осмотре нашей пациентки периферических отеков выявлено не было, по-видимому, не только из-за более низкой и безопасной дозы пиоглитазона (30 мг), но и ввиду того, что возможная задержка жидкости могла нивелироваться приемом ингибитора НГЛТ-2 эмпаглифлозина [18].

Принимая во внимание противопоказания к приему Инкресинка, а именно хроническую сердечную недостаточность любой стадии, перед его назначением и спустя 3 месяца исследовался уровень NT-proBNP, который находился в референсных значениях, что подчеркивает нейтральность назначения препарата. При этом в литературе приведены данные ретроспективного исследования Е. Erdmann и соавт., где показано, что у пациентов с сердечной недостаточностью сердечно-сосудистый риск на 36% ниже в группе пиоглитазона в сравнении с группой плацебо [19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. На фоне проводимого лечения получен устойчивый и выраженный сахароснижающий эффект, сопоставимый с арГПП-1 без ускользания и гипогликемий.
2. Увеличение массы тела на 1 кг через 3 мес продолжилось снижением массы тела на 2 кг через полгода, с итоговым уменьшением веса на 1 кг от исходного.
3. Определены стратегические изменения для будущего — снижение кардио- и цереброваскулярного риска и улучшение прогноза.
4. Не выявлено существенных нежелательных явлений, что позволило продолжить выбранную сахароснижающую терапию.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование проведено при поддержке ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург.

Согласие пациента. От пациента получено добровольное информированное согласие на публикацию персональных медицинских данных.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Салухов В.В. — концепция, дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, редактирование текста; Шипилова Д.А. — концепция, дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Минаков А.А. — концепция, дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.