Diabetes mellitus associated with type A insulin resistance

АКТУАЛЬНОСТЬ

Инсулинорезистентность (ИР) — патологическое состояние, которое характеризуется снижением биологических эффектов инсулина и сопровождается нарушением метаболизма углеводов, жиров, белков. Развитие ИР может быть ассоциировано с наличием ожирения [1] или быть обусловленным генетическими причинами [2]. Клинически ИР проявляется acantosis nigricans (AN), гиперандрогенией, синдромом поликистозных яичников (СПЯ), неалкогольной дистрофией печени, дислипидемией, дисфункцией эндотелия сосудов и т.д. [3].

С увеличением частоты ожирения в популяции детей во всем мире частота ИР среди них возрастает, вместе с тем увеличивается частота сахарного диабета 2 типа (СД2). Все чаще различные формы СД (СД 1 типа (СД1), моногенные формы СД) сочетаются с ожирением и ИР [4][5]. У лиц с нормальной массой тела также может быть выявлена ИР: у детей в период полового созревания отмечается физиологическая ИР [1]. ИР без ожирения может быть одним из компонентов многих генетических патологий — синдрома Донахью, Рабсона–Минденхолла, ИР типа А, врожденной генерализованной липодистрофии, семейной парциальной липодистрофии, прогероидных синдромов, мандибулоакральной дисплазии и пр. [2].

Синдромы Донахью и Рабсона–Минденхолла — заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования и тяжелой ИР с мутацией в гене рецептора к инсулину [6][7]. Менее выраженная ИР наблюдается при аутосомно-доминантных формах заболевания — при ИР типа А [2].

ИР типа А — редкое заболевание, которое характеризуется, как правило, сочетанием ИР с AN, гиперандрогенией, СПЯ у женщин без ожирения и признаков липодистрофии, при этом синдроме также может быть диагностирован СД [8][9].

В данном наблюдении представлен случай семейного синдрома ИР типа А, при котором СД у трех членов семьи был диагностирован после перенесенной инфекции COVID-19.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

В детское отделение ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии« Минздрава России поступили две сестры, 13 и 11 лет, в связи с повышением гликемии после перенесенной вирусной инфекции COVID-19. До заболевания COVID-19 у обеих сестер определялась нормогликемия (проводился периодический контроль уровня глюкозы в связи с ожирением, а также наличием СД2 у бабушки).

У старшей сестры, 13 лет, ожирение наблюдалось с 3 лет прогрессирующего характера (за последний год прибавка в весе 15 кг). Через 5–6 мес после перенесенного COVID-19 появились жалобы на приступы слабости, вялости, ощущения жара в теле, повышение артериального давления (АД) до 130/90 мм рт.ст., зафиксирована гипергликемия натощак в лабораторных условиях 7,2–7,7 ммоль/л, гликированный гемоглобин (HbA_1c) — 6,2%, гиперинсулинемия натощак — 14,3 мкЕд/мл

У младшей сестры, 11 лет, ожирение с 3 лет. Наблюдается у невролога с задержкой развития, в 6 лет диагностирован аутизм. В связи с гипергликемией у старшей сестры и перенесенной инфекцией COVID-19 исследован углеводный обмен: гликемия натощак — 7,2 ммоль/л, HbA_1c — 6,2%.

Обеим сестрам назначена терапия метформином 500 мг/сут.

Семейный анамнез по СД отягощен: у матери 40 лет имеется ожирение с 24 лет; проводился периодический контроль гликемии в связи с наличием ожирения и отягощенной наследственностью по СД, определялась нормогликемия. Во время двух беременностей нарушения углеводного обмена диагностированы не были. СД2 диагностирован одновременно с детьми в 40 лет через 5–6 мес после перенесенной вирусной инфекции COVID-19, проведено исследование гликемии в связи с выявлением гипергликемии у старшей дочери, клинических симптомов СД не отмечалось. Гликемия натощак 11 ммоль/л, HbA_1c — 6,4%, назначена терапия: дапаглифлозин, саксаглиптин, метформин. У матери отмечаются клинические проявления ИР (AN в подмышечных впадинах и области шеи), гиперандрогении (гирсутизм, СПЯ). У бабушки 63 лет по материнской линии диагностирован СД2 без ожирения с 58 лет. Проводится терапия базальным инсулином.

Обследование сестер проведено при длительности СД 6 мес. Данные обследования представлены в табл. 1. Старшая сестра, 13 лет: рост — 167,6 см (SDS 1,5), вес — 93 кг, ИМТ — 33,1 кг/м² (SDS 2,3). При осмотре отмечался AN подмышечных впадин и шейной складки, стрии багрового цвета на внутренней поверхности бедер, боковых поверхностях живота, acne vulgaris, половое оволосение с мужскими чертами. Половое развитие — Таннер 3 (P3; B3), Me abs. Уровень HbA_1c — 6,2%. По данным перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) (на фоне отмены метформина) диагностированы нарушение гликемии натощак (НГН), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемия натощак и при нагрузке, ИР НOMA 14,9 (норма до 3,2). Данные ПГТТ представлены на рис. 1.

Выявлено повышение уровня общего тестостерона — 3,3 нмоль/л (0,2–1,5). По данным ультразвукового исследования (УЗИ) малого таза отмечается увеличение яичников: объем правого яичника — 12,7 см³, структура с множественными фолликулами диаметром 0,5–0,7 см, объем левого яичника — 10,7 см³, структура с фолликулами до 0,5 см. Гинекологом предположено начало развития СПЯ.

Выявлена дислипидемия. На основании данных УЗИ органов брюшной полости диагностирована неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

Диагностирована артериальная гипертензия — по данным суточного мониторирования среднее систолическое АД составило 152 мм рт.ст., среднее диастолическое АД — 81 мм рт.ст. Назначен анаприлин.

Младшая сестра, 11 лет: рост — 165,5 (SDS 2,38), вес — 67,3 кг, ИМТ — 24,6 кг/м² (SDS 1,63). При осмотре отмечаются стрии на боковых поверхностях живота багрового цвета. Половое развитие Таннер 2 (B2, P2), Ме abs. Уровень HbA_1c — 6,0%. При проведении ПГТТ (на фоне отмены метформина) диагностированы НГН, НТГ, гиперинсулинемия, ИР (HOMA 12,06 (норма до 3,2)). Данные ПГТТ представлены на рис. 1. Выявлена дислипидемия. Диагностирована НАЖБП, стеатогепатит средней степени активности. Клинических и лабораторных признаков гиперандрогении не отмечалось.

Специфические панкреатические аутоантитела (Аат) (ZnT8A, IA2, GAD) отрицательные у обеих сестер.

Терапия метформином была продолжена в дозе 500 мг у обеих сестер.

Учитывая отягощенный семейный анамнез по СД в трех поколениях, отсутствие специфичных для СД1 Аат, заподозрена моногенная форма СД с аутосомно-доминантным типом наследования. Проведено молекулярно-генетическое исследование методом секвенирования нового поколения (параллельного секвенирования таргетных панелей — 27 генов), выявлена ранее не описанная, патогенная мутация в гене INSR p.V167M у обеих сестер, матери и бабушки.

Результаты последующего наблюдения. Через 6 мес у старшей сестры (длительность заболевания 1 год) отмечена прибавка массы тела на 4 кг до 97,9 кг (ИМТ 34,9 кг/м², SDS ИМТ 2,6), увеличение уровня HbA_1c до 6,7%. По данным ПГТТ определялся нормальный уровень гликемии натощак (4,6 ммоль/л) и диабетический на 120-й минуте (11,3 ммоль/л). У младшей сестры отмечена прибавка массы тела на 5 кг, масса тела 72,7 кг (ИМТ 25,7 кг/м², SDS ИМТ 1,7), увеличение уровня HbA_1c до 7,3%. По данным ПГТТ уровень гликемии натощак и на 120-й минуте соответствовал диабетическим значениям (уровень гликемии натощак — 7,3 ммоль/л, на 120-й минуте — 13,2 ммоль/л). Обеим пациенткам доза метформина была увеличена до 1000 мг/сут.

ОБСУЖДЕНИЕ

Впервые в Российской Федерации описан семейный случай неиммунного СД в сочетании с ожирением, ИР, обусловленный мутацией в гене рецептора инсулина (INSR). При проведении молекулярно-генетического исследования методом секвенирования нового поколения (параллельного секвенирования таргетных панелей) выявлен гетерозиготный вариант в гене INSR p.V167M. Вариант не имеет частот в базах данных аллельных вариантов человека и не описан в научной медицинской литературе. Компьютерные алгоритмы предсказания эффекта замены аминокислоты характеризуют данный вариант как патогенный.

Ген INSR у человека, кодирующий рецептор инсулина, локализован на 19 хромосоме, состоит из 22 экзонов [10] и экспрессируется в большинстве тканей. Рецептор гена инсулина — трансмембранный гликопротеиновый рецептор, относящийся к классу тирозинкиназных рецепторов, представляет собой гетеротетрамер и состоит из двух α-субъединиц и двух β-субъединиц, связанных между собой дисульфидными мостиками. α-Субъединицы расположены внеклеточно и формируют инсулинсвязывающий участок. β-Субъединицы локализованы внутри клеточной мембраны, внутриклеточная часть рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Трансмембранный домен β-субъединицы, состоящий из липофильных аминокислот, фиксирует комплекс в мембране и стабилизирует его конформационные изменения. При связывании инсулина с α-субъединицами активируется киназная активность β-субъединиц и запускается цепь реакций, приводящих к реализации эффектов инсулина, в том числе поступление в β-клетку глюкозы посредством переносчика глюкозы GLUT-4 [11–13]. В настоящее время известно более 100 мутаций в гене INSR [14]. Мутации в гене INSR являются причиной нескольких синдромов, ассоциированных с тяжелой ИР. К синдромам с рецессивным типом наследования относятся лепречаунизм (или синдром Донахью) и синдром Рабсона–Минденхолла, с аутосомно-доминантным типом наследования — ИР типа А [2][6][7]. Лепречаунизм и синдром Рабсона-Минденхолла характеризуются тяжелым течением, включая внутриутробную и постнатальную задержку роста, пороки развития, СД, раннюю гибель [6][7]. Для ИР типа А характерно более легкое течение [15]. В описанном нами клиническом случае выявлена гетерозиготная мутация в гене INSR p.V167M у четырех членов семьи с СД, в трех поколениях. Данная мутация ранее не описана, однако А. Pique и соавт. описали клинический случай ИР типа А с миссенс-мутацией в том же положении (мутация p.V167L), которая была выявлена у девочки с акне, AN, гиперандрогенией, гиперинсулинизмом, диагностированными в возрасте 14 лет. Данная мутация расположена во втором экзоне в консервативном регионе, который принимает ключевое участие в фолдинге и функции белка. Известно, что мутации в данном регионе нарушают транспорт рецептора к инсулину на поверхность клетки и снижают аффинность рецептора к инсулину [16].

ИР типа А впервые описали Kahn R. и соавт. в 1976 г. у пациентов с экстремальной ИР [15]. Данное заболевание значительно чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин. При данном заболевании отмечаются ИР без ожирения, AN, гиперандрогения, СПЯ [14][15][17]. Степень проявления тех или иных симптомов очень вариабельна, в том числе в пределах одной семьи [18, 19]. У мужчин — носителей мутаций в гене INSR могут наблюдаться гиперинсулинемия, ИР, AN, а также СД [19].

В описанном случае ИР типа А у двух сестер с ожирением выявлена в возрасте 11 и 13 лет. Данный синдром был диагностирован в связи с выявлением СД у двух сестер и их матери, у всех СД был активно выявлен после перенесенной инфекции COVID-19, ранее проводился периодический контроль гликемии у всех членов семьи в связи с настороженностью в отношении СД, ожирением и отягощенной наследственностью (СД2 у бабушки). В настоящее время активно обсуждается вопрос о роли инфекции COVID-19 в развитии СД. Вероятными механизмами влияния SARS-CoV-2 на углеводный обмен могут быть: прямое цитологическое воздействие на β-клетку, опосредованное повреждение β-клеток через активацию системы врожденного иммунитета, усиление ИР из-за повышенной секреции контринсулярных гормонов [20]. Учитывая одновременное появление нарушений углеводного обмена у 3 членов одной семьи, а также достаточно раннее для данного синдрома развитие СД, можно предположить, что в описанном нами клиническом случае SARS-CoV-2 явился триггером для развития диабета.

Фенотипически клиническая картина соответствовала СД2. У обеих сестер отмечалось ожирение. При обследовании выявлены гиперинсулинемия и ИР. У пациенток также диагностирован метаболический синдром (НАЖБП, артериальная гипертензия), который, вероятно, является осложнением ожирения. Возраст диагностики СД2 у детей приходится на середину пубертатного периода, в среднем 13–14 лет, стадия полового развития 3 и выше по Таннеру (клинические рекомендации). В нашем наблюдении возраст диагностики СД составил 11 и 13 лет и половое развитие соответствовало 2 и 3 стадии по Таннеру у старшей и младшей сестры соответственно. Согласно критериям диагностики, СД2 может быть диагностирован у детей c СД и ожирением без иммунологических маркеров СД1 и генетических маркеров моногенного СД [21]. В данном клиническом наблюдении иммунологических маркеров СД1 выявлено не было. Однако, учитывая отягощенную наследственность по СД в трех поколениях, дифференциальная диагностика также проводилась с моногенными формами СД, прежде всего MODY, так как наличие у пациенток ожирения не исключает вероятность наличия у них моногенной формы СД, более того, обсуждается роль ожирения как фактора более ранней диагностики моногенного СД [22][23]. Проведение молекулярно-генетического исследования методом секвенирования нового поколения (параллельного секвенирования таргетных панелей, 27 генов) позволило выявить мутацию в гене INSR и диагностировать ИР типа А. Из компонентов данного синдрома, помимо гиперинсулинемии, ИР, AN, СД, у старшей сестры дополнительно выявлены гиперандрогения и формирующийся СПЯ. Течение СД у наших пациенток носило прогрессирующий характер, за полгода наблюдения отмечено увеличение уровня HbA_1c. Учитывая выявленный патогенный вариант в гене рецептора инсулина у двух сестер с одинаковым фенотипом, СД можно расценивать как компонент синдрома ИР типа А в сочетании с ожирением.

Известно, что степень нарушений углеводного обмена при ИР типа А может варьировать от бессимптомной гипергликемии, не требующей лечения, до СД с тяжелым течением. Описаны случаи СД при ИР типа А, для лечения которого назначали экстремально высокие дозы инсулина — до 3000 Ед/сут. Добавление к терапии метформина позволяло снизить дозу в ряде случае и даже полностью отменить инсулин. Несмотря на высокую дозу инсулина, комбинированную терапию, не всегда удавалось достичь компенсации углеводного обмена — уровень HbA_1c достигал 11,8% [19].

При СД, обусловленном мутациями в гене INSR, описано раннее развитие хронических диабетических осложнений. В 30-летнем проспективном исследовании C. Musso и соавт. при наблюдении за 8 женщинами с ИР типа А описано развитие ранних хронических осложнений СД у 6 пациенток, в том числе у 3 диагностирована полинейропатия, у 4 — нефропатия, у 5 — ретинопатия. Ретинопатия носила быстро прогрессирующий пролиферативный характер и у двух пациенток привела к слепоте. В связи с нефропатией двум пациенткам проводился гемодиализ [19].

В описанном клиническом случае у обеих пациенток синдром ИР типа А был диагностирован на фоне ожирения. Для ИР типа А ожирение не характерно, однако описаны единичные случаи сочетания данного синдрома с ожирением [9, 19]. В Японии описан случай ИР типа А, подтвержденный молекулярно-генетическим исследованием — выявлена гетерозиготная мутация p.Gln205Ter в гене INSR) в сочетании с СД и избыточной массой тела. У девочки с избыточной массой тела (SDS ИМТ 1,7) в возрасте 9 лет выявлены гипергликемия 12,2 ммоль/л, ИР (HOMA 8,5), гиперинсулинемия, уровень HbA_1c 6,6%. Назначен метформин в суточной дозе 250 мг/сут с положительным эффектом — уровень HbA_1c снизился до 5,1–5,5%. При дальнейшем наблюдении отмечалось повышение уровней тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-с) без клинических проявлений гиперандрогении, по данным МРТ диагностирован СПЯ [9].

ИР является наиболее характерным симптомом ИР типа А. В основе патогенеза при ИР типа А лежит снижение аффинности к инсулину или тирозинкиназной активности инсулинового рецептора. Степень ИР, а также уровень инсулина натощак могут достигать экстремальных значений от 26 до 475 мкЕд/мл [16][19], а индекс HOMA — 38,29 [18]. Клинически ИР проявляется AN, причиной возникновения которого является пролиферирующее действие инсулина на эпидермальные кератиноциты и фибробласты дермы, реализующееся через рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 типа [24].

СД является частым, но необязательным компонентном ИР типа А. Чаще пациенты с данным заболеванием обследуются в подростковом возрасте в связи с AN и гирсутизмом, различными нарушениями менструального цикла (аменорея, олиго- и дисменорея) [19]. При обследовании выявляются повышенные уровни инсулина, тестостерона, ДГЭА-с и ИР.

Яичниковая гиперандрогения и СПЯ являются одними из основных компонентов ИР типа А, встречаются практически у всех женщин с данным синдромом и обусловлены стимуляцией продукции тестостерона яичниками высоким уровнем инсулина [25]. Клиническими проявлениями гиперандрогении являются гирсутизм, акне, клиторомегалия, нарушения менструального цикла и фертильности [19]. Для лечения гиперандрогении применяют ципротерона ацетат, спиронолактон, флутамид [26].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром ИР типа А — редкое моногенное заболевание, в основе которого лежит моногенный дефект действия инсулина. Данный синдром в первую очередь следует заподозрить у лиц женского пола с AN, гиперинсулинемией, ИР без ожирения, гиперандрогенией. Особенностью нашего клинического наблюдения является диагностика данного синдрома в семье с фенотипом СД2, что демонстрирует необходимость проведения молекулярно-генетического исследования детей с нарушениями углеводного обмена и ожирением при отсутствии иммунологических маркеров СД1. Одновременная диагностика СД у трех членов одной семьи после перенесенной инфекции COVID-19 позволяет предполагать, что SARS-CoV-2 может явиться триггером развития нарушений углеводного обмена при синдроме ИР типа А.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания, номер государственного учета 123021000040-9.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Сечко Е.А. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Кураева Т.Л. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Петеркова В.А. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Лаптев Д.Н. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Законный представитель пациентов добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов

Примечание. ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ДГЭА-с — дегидроэпиандростерона сульфат, ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

Рис. 1. Уровни глюкозы крови и секреция инсулина натощак и в ходе перорального глюкозотолерантного теста у старшей и младшей сестер.