Роль индивидуальной организации суточных ритмов в формировании нарушений углеводного обмена

ОБОСНОВАНИЕ

В медицинских источниках литературы все чаще встречаются данные о взаимосвязи нарушений работы циркадианных ритмов с развитием сахарного диабета 2 типа (СД2) [1, 2]. Рассогласование (десинхроноз) циркадианного ритма гликемии может быть спровоцировано современным «стилем жизни» с использованием избыточного источника искусственного света в вечернее время и/или недостаточным естественным освещением в течение дня, а также нарушением режима питания, «сна-бодрствования» [3][4]. Возникновение внутренней десинхронизации зависит не только от внешних факторов, но и от индивидуальной организации суточных ритмов (хронотипа) [5–7]. Ориентировочная частота распределения хронотипов составляет: 15% — утренний тип, 20% — вечерний и 65% — промежуточный [2][8]. При этом процент распределения может варьироваться в зависимости от возрастного жизненного периода, широты проживания [8]. Для утреннего хронотипа характерны раннее пробуждение (04:00–06:00), хорошая работоспособность до обеда и ранний отход ко сну (20:00–22:00). Люди промежуточного типа обычно просыпаются на 1–2 ч позже утреннего, проявляют активность весь день, а засыпают около 23:00. Лицам с вечерним типом свойственны поздний подъем (08:00–10:00 и позже) и низкая работоспособность до 12:00 [8]. Следовательно, возможность организма к адаптации зависит от индивидуальных различий между хронотипами и цикличности «сон-бодрствование» [6]. К сожалению, природный цикл «сон-бодрствование» изменился под действием «светового загрязнения» и произвольного выбора людей своей «социальной ниши», которая может не соответствовать хронотипу и способствовать рассогласованию внутренних ритмов с внешними, что ведет к развитию патологии [7]. В ряде публикаций сообщается, что с большей вероятностью лица с вечерним хронотипом подвержены развитию ожирения, предиабета и СД2 [9]. А лиц с промежуточным хронотипом за счет лучшей адаптации во временном пространстве относят к наименее уязвимым [5][6]. В связи с этим возникает интерес к наиболее детальному изучению влияния индивидуальных особенностей организации суточных ритмов основных трех хронотипов (утреннего, промежуточного, вечернего) на риск развития нарушений углеводного обмена (НУО).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Охарактеризовать индивидуальную организацию суточных ритмов у лиц без НУО, с предиабетом и СД2 с наличием ожирения и индексом массы тела (ИМТ) 30,0–34,9 кг/м².

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. г. Тюмень, ГАУЗ ТО «Многопрофильный консультативно-диагностический центр», Тюмень, Россия.

Время исследования. 15.10.2021–28.02.2022 гг.

Изучаемые популяции

Изучались 3 группы.

1.С ожирением, без НУО.

2.С ожирением и с наличием предиабета (нарушение гликемии натощак, тест нарушенной толерантности к глюкозе, их сочетание).

3.С ожирением и с наличием СД2.

Критерии включения: возраст 50–65 лет, окружность талии (ОТ) у женщин более 80 см и у мужчин более 94 см, ожирение 1-й степени, длительность предиабета и СД2 не более 5 лет.

Критерии исключения: ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, острый и перенесенный инфаркт миокарда, ранние НУО, СД 1 типа, вирусные гепатиты, артериальная гипертония 2–3 степени, ожирение 2–3 степени.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Произвольный.

Дизайн исследования

Одноцентровое одномоментное неконтролируемое.

Методы

Анализ роли индивидуальной организации суточных ритмов в формировании НУО был проведен в качестве продолжения исследования, описанного в более ранних публикациях [10][11]. Произведен анализ опросника Хорна–Остберга (n=120) (у лиц с ожирением без НУО, с предиабетом и СД2), который используется для определения индивидуальной организации суточных ритмов (хронотипов). Тест состоит из 19 уточняющих вопросов, позволяющих понять индивидуальные предпочтения активности и сна тестируемого, определить организацию физиологических функций организма и его способность к адаптации [12]. Так, по количеству набранных баллов в тесте Хорна–Остберга выделяют 3 основных хронотипа: 59–86 баллов — утренний, 42–58 — промежуточный, 16–41 — вечерний. Результаты теста Хорна–Остберга сопоставлялись с анамнестическими данными участников исследования, дневниками питания (с суточной энергетической ценностью рациона; величиной основного обмена (ВОО), вычисленной по формуле Харриса–Бенедикта; кратностью и временем приема пищи, ч/мин), антропометрическими (вес, кг; рост, см; ОТ, см), лабораторными параметрами (уровни лептина, нг/мл; инсулина, пмоль/л; гликированного гемоглобина (НbА_1с), %), а также суточными ритмами гликемии и базальной температуры тела (БТТ), которые с точки зрения хронофизиологии относятся к интегральным физиологическим показателям углеводного и энергетического обмена [10][11]. Для исследования циркадианных ритмов гликемии применялся глюкометр («Сателлит Экспресс», Россия), соответствующий требованиям Национального стандарта РФ ГОСТ Р ИСО 15197-2015 в части п. 6.3 «Точность системы», БТТ — ртутный термометр AMRUS (TVY-120, США). Измерения осуществлялись в установленное время в течение 1-х суток (08:00, 11:00, 14:00, 17:00, 20:00, 23:00, 03:00, 08:00). Для оценки хроноструктуры гликемии и БТТ использовались параметры: MESOR (Midline Estimating Statistic of Rhytm — статистическая срединная ритма), амплитуда (максимальная величина отклонения показателя в обе стороны от MESOR) и акрофаза (момент времени максимального значения показателей в периоде). Оценка циркадианных ритмов изучаемых параметров для каждого пациента производилась с помощью математической модели косинор-анализа. Внутри групп определяли средние значения и доверительные интервалы. Между группами средние значения сопоставлялись с помощью теста Бингема. В хрономедицине MESOR, амплитуда и акрофаза гликемии и БТТ относятся к «золотому стандарту» оценки энергетического обмена и функционирования эндокринной системы [3][10][13][14]. Биохимические показатели были взяты в пробирку для сыворотки с разделительным гелем, гормональные показатели — в пробирки с ЭДТА. Кровь была центрифугирована в течение 15 минут после взятия и передана в работу. Биохимические показатели крови и уровень инсулина определялись в день взятия крови. Образцы крови для определения уровня лептина подлежали временной заморозке при температуре -80 °С. Исследование иммунореактивного инсулина и лептина в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа на аппарате BIOSEN C-line (Германия).

Статистический анализ

Математическая обработка данных осуществлялась в программе SPSS 22.0, Excel 2016. Данные в работе представлены в виде абсолютных чисел, средних значений и доверительного интервала, медианы и 25-го; 75-го процентилей, для сравнения выборок использовался дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса. Взаимосвязь признаков изучали с помощью рангового корреляционного анализа Спирмена, однофакторного дисперсионного анализа (Oneway ANOVA-test). Для выявления факторов — предикторов развития НУО использовали многофакторный пошаговый регрессионный анализ (c проведением логарифмирования для параметров, отличных от нормального распределения). Определение чувствительности:

ИП/(ИП+ЛО)×100%;

специфичности:

ИО/(ИО+ЛП)×100%

и предсказующей точности:

(ИП+ИО)/N×100%,

где ИП — истинно положительные результаты; ЛО — ложноотрицательные; ИО — истинно отрицательные; ЛП — ложноположительные; N — число наблюдений. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Этическая экспертиза

Локальный этический комитет при ФГБОУ ВО «ТюмГМУ» на основании анализа представленной документации, а также оценки квалификации исследователя и возможностей базы проведения исследования принял положительное решение относительно возможности проведения данного клинического исследования (протокол №101, 13.09.2021 г.). Исследование проводилось после заполнения всеми обследованными информированных согласий на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования (n=120): 73% — женщины, 27% — мужчины имели возраст 56,7 [ 52,2; 58,6] года, ожирение 1-й степени (ИМТ 31,3 [ 30,7; 33,9] кг/м²), ОТ у женщин — 96,54±1,35, у мужчин — 98,75±2,61 см, уровень инсулина в группе без НУО — 63,9 [ 52,6; 82,9] пмоль/л, с предиабетом — 90,2 [ 84,7; 96,4] пмоль/л и СД2 — 149,0 [ 132,7; 158,8] пмоль/л, уровень лептина — 11,84 [ 8,64; 15,06], 15,78 [ 13,09; 18,46] и 9,14 [ 7,84; 10,46] нг/мл соответственно, уровень гликированного гемоглобина — 5,57 [ 5,42; 5,72], 6,07 [ 5,90; 6,24] и 6,9 [ 5,7; 7,2]% соответственно, суточную энергетическую ценность рациона — 4792 [ 4386; 5198], 2522 [ 1982; 3062] и 2232 [ 1911; 2553]  ккал соответственно, ВОО — 1713,59 [ 1314,59; 2112,59], 2005,33 [ 1700,83; 2309,83] и 1656,44 [ 1458,94; 1853,94]% соответственно. В исследуемых группах MESOR гликемии составил 4,91±0,09, 5,35±0,10 и 6,86±0,21 ммоль/л, амплитуда суточного ритма — 0,95 [ 0,37; 1,54], 0,50 [ 0,08; 0,97] и 0,73 [ 0,05; 0,80]°, акрофаза — -359 [ -316; -30], -310 [- 235;-30] и -230 [ -190;-300]° соответственно. МЕЗОР БТТ — 36,07±0,04, 36,16±0,06 и 36,41±0,02°, амплитуда суточного ритма — 0,43 [ 0,21; 0,66], 0,36 [ 0,23; 0,53] и 0,10 [ 0,02; 0,26]°, акрофаза — 230 [ -205; -269], -275 [ -229; -295] и -225 [ -130; -275]°. По результатам теста Хорна–Остберга, лица с утренним хронотипом составили 24% (29 человек), промежуточным — 63% (75 человек) и вечерним — 13% (16 человек), что соответствует другим источникам литературы [15]. Распределение соответствующих хронотипов во всех группах было одинаковым: без НУО 22, 64 и 14%, с предиабетом — 23, 63 и 14%, с СД2 — 26, 62 и 12% соответственно. Интересно, что 47% лиц с утренним, 70% с промежуточным и 25% с вечерним типом не ассоциировали себя с соответствующими хронотипами. Так, при заполнении теста Хорна–Остберга в графе «К какому хронотипу Вы себя относите» 14% пациентов с утренним хронотипом отнесли себя к промежуточному, а 33% — к вечернему типу; 59% пациентов с промежуточным хронотипом отнесли себя к утреннему, а 11% — к вечернему типу; 15% пациентов с вечерним хронотипом ассоциировали себя с утренним и 10% — с промежуточным типом (рис. 1). Лишь 52% лиц с утренним хронотипом наилучшее самочувствие испытывали до 12.00 часов дня, и только 25% пациентов с вечерним хронотипом отмечали время после 18.00 ч как период наилучшего самочувствия (рис. 2). Такая же тенденция прослеживалась и при характеристике временных интервалов наилучшей работоспособности (рис. 3). По результатам теста только 33% лиц с утренним хронотипом самостоятельно пробуждались без будильника и испытывали бодрость в первые 30 минут после сна. Хороший аппетит после пробуждения был у 34% лиц с утренним, 58% — с промежуточным и 21% — с вечерним хронотипом (табл. 1). Фактическое время пробуждения было смещено на более поздние часы относительно интервалов, характерных для каждого хронотипа: 10% лиц с утренним и 50% с вечерним хронотипом пробуждались в интервале с 08:00 до 09:00 ч (рис. 4). Время завтрака сдвигалось на более поздние часы (без НУО 9.45±0,15, с предиабетом 9.31±0,15 и СД2 10.00±0,15), а у 20% участников приводило к его пропуску (р<0,05) (рис. 5). Больший объем суточной энергетической ценности был смещен на вторую половину дня (р <0,01) (рис. 6). Фактическое время отхода ко сну также не всегда соответствовало индивидуальной организации суточных ритмов, так, 30% пациентов с утренним хронотипом ложились спать в интервале 23.00–24.00 ч, 35% лиц с промежуточным хронотипом — после 23.00 ч, что больше характерно для лиц с вечерним хронотипом (рис. 7). В целом, несмотря на различную принадлежность к хронотипам, во всех группах наблюдался поздний отход ко сну: без НУО — 22.50–00.29 ч, с предиабетом — 22.30–00.29 ч и СД2 — 22.45–00.29 ч с увеличением продолжительности сна в группе предиабета — 08.14, 09.00 и 08.38 ч соответственно.

Исследуемые лица всех групп, вне зависимости от наличия и выраженности НУО, имели взаимосвязь амплитуды суточного ритма гликемии, БТТ и суточной энергетической ценности с количеством баллов опросника Хорна–Остберга, соответствующую трем хронотипам (табл. 2, рис. 8). В группе с предиабетом между БТТ и НbА_1с установлена взаимосвязь с количеством баллов, соответствующих вечернему (r=0,8; p=0,004) и промежуточному (r=0,5; p=0,001) хронотипам. Аналогичная ситуация для данных хронотипов прослеживалась в силе взаимосвязи ВОО и суточной амплитуды БТТ (r=-0,6; p=0,001 и r=-0,8; p=0,009 соответственно).

В группе с СД2 выявлена взаимосвязь НbА_1с (r=0,7; p<0,007), инсулина (r=-0,4; р<0,0009), а также ОТ у женщин (r=0,5; р<0,001) и мужчин (r=0,4; р<0,01), суточной энергетической ценности (r=0,4; p=0,0001 и r=0,7; p=0,019) с количеством баллов, характерным для промежуточного и вечернего хронотипов, а также статистически значимая корреляция уровня лептина и среднесуточного уровня гликемии у лиц с количеством баллов, соответствующим вечернему (r=-0,8; p=0,007) и утреннему (r=-0,6; p=0,002) хронотипам (рис. 9). Взаимосвязь амплитуды суточного ритма гликемии и уровня лептина у лиц с количеством баллов, соответствующим промежуточному хронотипу (r=-0,6; p=0,013) (рис. 10).

Далее все участники исследования (с ожирением без НУО, предиабетом и СД2) были распределены на подгруппы: 1) с утренним хронотипом (8, 9 и 12 человек соответственно); 2) с промежуточным (26, 25 и 24 человека соответственно) и 3) с вечерним хронотипом (6, 6 и 4 человека соответственно). При таком распределении удалось увидеть, что, в зависимости от принадлежности к хронотипу и выраженности НУО, была различной сила взаимосвязей изучаемых параметров (табл. 3). Так, согласно шкале Чеддока, во всех трех группах обнаружены взаимосвязи между БТТ и акрофазой гликемии (рис. 11), среднесуточным уровнем БТТ, акрофазой гликемии и суточной энергетической ценностью (рис. 12).

Однофакторный дисперсионный анализ показал статистически значимые факторы, способные оказывать влияние на развитие НУО: время отхода ко сну 23.34±0.21 ч (р=0,001), поздний завтрак 9.38±0.11 ч и поздний ужин 20.05±0.30 ч (р=0,0001), уровень энергетической ценности 3657±473 ккал (р=0,0001), уровень БТТ 36,16±0,06° (р=0,05). Далее мы провели множественный пошаговый регрессионный анализ, который показал, что время отхода ко сну (R=0,805; R²=0,648; β=0,298; ANOVA F=11,021; p=0,001) и время приема пищи (R=0,750; R²=0,652; β=0,262; ANOVA F=18,025; р=0,0001), не соответствующие индивидуальным особенностям хронотипа, действительно могут быть выделены в качестве факторов, оказывающих влияние на развитие НУО (чувствительность 89,3%, специфичность 78,8%, прогностическая значимость 81,5%).

Нежелательных явлений в ходе проводимого исследования зафиксировано не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Набор лиц, принявших участие в исследовании, осуществлялся в городских поликлиниках города Тюмени. Полученные данные можно экстраполировать на популяцию возрастного диапазона от 50 до 65 лет с наличием ожирения (ИМТ, соответствующим 1-й степени ожирения) и/или НУО, при условии отсутствия ночных смен в графике работы (т.к. данное исследование у данной категории людей не проводилось).

Сопоставление с другими публикациями

Согласно данным ряда авторов, Глуткина С.В. (2017), Прохоровой Э.М. (2010), Путилова А.А. (2003), утренний хронотип характеризуется ранним пробуждением (04:00–06:00 ч), хорошей работоспособностью до обеда и ранним отходом ко сну (20:00–22:00 ч). В то время как промежуточный тип отличается пробуждением на 1–2 ч позже утреннего типа, активностью в течение всего дня и отходом ко сну около 23:00 ч. А людям вечернего типа, если позволяют условия, свойственно позднее пробуждение (08:00–10:00 ч и более), часто малая работоспособность до 12:00 ч, с возрастанием активности после 16:00 ч и продуктивной работоспособностью до 24:00–2:00 ч и позже [15]. В нашем исследовании не у всех участников временной интервал наилучшего самочувствия и работоспособности совпадал с характеристиками для каждого хронотипа (р<0,001). Такая же тенденция прослеживалась и при характеристике временных интервалов наилучшей работоспособности, что, возможно, связано со снижением адаптационных возможностей организма на фоне несоблюдения режимов сна и бодрствования, вразрез эволюционно заложенным индивидуальным особенностям хронотипов [15–17]. Учитывая, что 90% из них просыпались в интервале 06:00–07:00 ч, что на 2 ч позднее, чем время, описываемое в литературе для данного хронотипа [15], можно предположить, что такой низкий процент самостоятельных пробуждений без будильника был связан либо с поздним отходом ко сну, либо с наличием среди данной группы лиц с эволюционно обусловленным другим хронотипом. При этом необходимо отметить, что среди тестируемых не было лиц со сменным/ночным графиком работы. В совокупности эти данные могут косвенно указывать на наличие десинхроноза. Следует напомнить, что для поддержания согласованности ритмов постоянно происходит корректирование фазы циркадианного ритма по отношению к внешнему режиму «день-ночь» путем воздействия источника света на сетчатку глаза. Наиболее благоприятным временем для синхронизации биологических ритмов являются утренние часы (после пробуждения). У участников нашего исследовании фактическое время пробуждения было смещено на более поздние часы относительно интервалов, характерных для каждого хронотипа, что могло повлиять на смещение «подстройки» фазы циркадианного ритма. Позднее пробуждение сдвигало время завтрака и ужина на более поздние часы. Как следствие, распределение суточной энергетической ценности было смещено на вторую половину дня, что могло повлиять на уровень гликемии в группах с предиабетом и СД2 [18]. Таким образом, по результатам теста Хорна–Остберга, не всем лицам удавалось соответствовать режиму сна и бодрствования, характерному для каждого отдельно взятого хронотипа, что может быть обусловлено современным «ритмом жизни», навязывающим временную организацию активности и отдыха без учета индивидуальных потребностей организма. Данное несоответствие влечет за собой не только перманентное нарушение режимов сна и бодрствования, но и отражается на пищевом поведении (поздний завтрак или его пропуск, поздний ужин), что играет роль в усилении эффекта инсулинорезистентности (ИР) с прогрессированием НУО [5][6][19], что удалось выявить с помощью проведенного корреляционного анализа. Так, учитывая гормональную активность жировой ткани и роль лептина как хрономодулятора суточной вариации уровня глюкозы крови, зависящей от времени потребления пищи [19–20], не вызывает сомнений, что полученные нами корреляции (рис. 8–12) подтверждают факт тесной связи состояния инсулино- и лептинорезистентности с нарушением в работе циркадианных ритмов, что, в свою очередь, может способствовать прогрессированию НУО [11][21]. Нерациональное распределение суточной энергетической ценности со смещением на вторую половину дня большего объема пищи способствует развитию и прогрессированию висцерального ожирения и компрометирует гомеостаз глюкозы не только в ночные часы, но и на следующие сутки [19][22]. Известно, что у здоровых лиц циркадианные ритмы глюкозы и инсулина имеют четкую суточную периодичность, с устойчивой базальной концентрацией в течение суток. Максимальные концентрации глюкозы и инсулина в крови отмечаются днем, а минимальная — ночью (во время сна), при этом акрофаза циркадианного ритма инсулина (с 12 до 20 ч или -180–300°) предшествует акрофазе суточного ритма глюкозы (с 16 до 20 ч или -230–300°). В вечерние часы характерно снижение толерантности к глюкозе с усилением чувствительности тканей к инсулину в период с 18.00 до 24.00 ч [23]. При смещении суточного ритма отхода ко сну, с одной стороны, происходит смещение пика секреции мелатонина и кортизола, с другой — нарастание ИР за счет влияния на 1 фазу секреции инсулина, изменения в работе печени, инкретиновой и адсорбционной возможности желудочно-кишечного тракта [24]. Таким образом, запускается циркадианное рассогласование в органах и системах, регулирующих гомеостаз глюкозы. Необходимо подчеркнуть, что сон в источниках литературы рассматривается как модулятор метаболического гомеостаза. А детерминантой развития ИР, наряду с уровнем физической активности, является продолжительность сна и пищевое поведение [22][23]. Следовательно, возникающие и сохраняющиеся метаболические изменения при нарушении продолжительности сна могут способствовать возникновению или ухудшению течения СД2 [24]. Кроме того, по мнению K.L. Knutson и соавт., позднее время отхода ко сну также оказывает влияние на состояние ИР как у лиц с СД2, так и без него [19]. Опираясь на литературные данные, мы предположили, что наличие позднего отхода ко сну и увеличение продолжительности сна у лиц всех трех хронотипов в группах с ожирением без НУО, с предиабетом и СД2 может не только провоцировать рассогласование ритмов, но и усугублять НУО.

Полученные корреляции, с одной стороны, подтверждают данные ряда авторов (C.J. Morris (2015), P. Zimmet и соавт., 2019) о возможности изменения циркадианного ритма гликемии в условиях ИР еще до постановки диагноза СД2 [24][25], с другой стороны, наводят на мысль, что предрасположенность к развитию НУО характерна не только для лиц с вечерним хронотипом, как предполагалось ранее [9][15]. Учитывая силу взаимосвязей, лица с утренним хронотипом, ведущие «вечерний» образ жизни, могут, наряду с людьми вечернего хронотипа, стать уязвимыми в контексте развития НУО.

В связи с полученными корреляциями мы предположили, что несоблюдение временной организации режима сна и приема пищи, наряду с другими факторами, может оказывать влияние не только на развитие изменений в работе циркадианных ритмов, но и на нарушение гомеостаза углеводного обмена [26][27]. Для подтверждения сказанного нами был проведен однофакторный дисперсионный анализ, который показал статистически значимые факторы, способные оказывать влияние на развитие СД2. А множественный пошаговый регрессионный анализ установил, что время отхода ко сну (p=0,001) и время приема пищи (р=0,0001), не соответствующие индивидуальным особенностям хронотипа, действительно могут быть выделены в качестве факторов, оказывающих влияние на развитие СД2 (чувствительность 89,3%, специфичность 78,8%, прогностическая значимость 81,5%).

Клиническая значимость результатов

Врачам отделений медицинской профилактики и центров здоровья учреждений здравоохранения в рамках персонализированного подхода к терапии лиц с факторами риска развития НУО может быть рекомендовано проведение углубленного профилактического консультирования по вопросам модификации фактического питания, режимов сна и бодрствования, с учетом индивидуальных особенностей хронотипа, с целью минимизации риска развития циркадианных нарушений и СД2.

Ограничения исследования

Ограничением данного исследования может являться некорректное заполнение участниками дневников питания, теста Хорна–Остберга. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для анализа ассоциации и влияния хронотипов на развитие НУО.

Направления дальнейших исследований

Целесообразно дальнейшее исследование индивидуальной организации суточных ритмов в формировании НУО на более крупной выборке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Принимая во внимание, что адаптация организма определяет риск развития заболеваний, игнорирование индивидуальных особенностей суточного ритма в организации режима питания и ритма «сон-бодрствование» делает возможной предрасположенность к развитию НУО не только у лиц с вечерним хронотипом. Рационально организованный режим сна и бодрствования, а также питания, с учетом индивидуальных особенностей хронотипа, может не только обеспечить лучшую приспособленность организма к современному ритму жизни, но и быть применен как инструмент профилактики НУО. Полученные данные вызывают особый интерес и после более детального изучения на большей популяции могут быть рекомендованы для внедрения в клиническую практику отделений профилактики и специализированных центров здоровья.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовом и инструментальном обеспечении ФГБОУ ВО «ТюмГМУ» Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Нелаева Ю.В. — дизайн исследования, концепция, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Южакова А.Е. — получение и интерпретация результатов, написание статьи; Нелаева А.А. — концепция, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Петров И.М. — внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Рымар О.Д. — внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность д.м.н. Д.Г. Губину, профессору кафедры биологии ФГБОУ ВО «ТюмГМУ» Минздрава России за консультирование в вопросах интерпретации полученных результатов с точки зрения хронобиологии.