Роль желчных кислот и кишечной микробиоты в метаболических трансформациях после бариатрических операций шунтирующего типа

ВЛИЯНИЕ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

В норме желчные кислоты (ЖК) синтезируются в гепатоцитах и в конъюгированном виде попадают в 12-перстную кишку в составе желчи. Завершив свою роль в пищеварении жиров, ЖК попадают в дистальные отделы тонкой кишки, подвергаются декарбоксилированию и деконъюгации под воздействием специфической кишечной микрофлоры, после чего наибольшая часть свободных ЖК резорбируется энтероцитами. Около 50% ЖК всасывается в кишечнике пассивно, остальная часть — путем активного транспорта, затем через русло портального кровотока возвращаются в печень. Данный процесс носит название энтерогепатической циркуляции и изучен весьма подробно. Известно, что ЖК после резорбции внутрь энтероцитов возбуждают специфические ядерные рецепторы, в первую очередь — фарнезоидные рецепторы FXR (farnesoid X receptor). Данный рецептор регулирует экспрессию белков транспортеров OSTα/β, ответственных за перенос ЖК из энтероцита в портальный кровоток [1]. Таким образом, FXR является основным звеном в осуществлении процесса энтерогепатической циркуляции ЖК. Однако сегодня стали известны и другие эффекты активации данного типа рецепторов. Последние данные показали, что ЖК как лиганд к FXR рецептору влияют не только на обмен липидов, но и участвуют в комплексной реакции организма на усваивание питательных веществ, в том числе углеводов. Так, активация FXR в энтероцитах приводит к инсулиноподобным эффектам в печени через ряд опосредованных воздействий на белки FGF-19, что является значительным фактором в регуляции гликемии [2]. Помимо этого, установлено, что не только в тонкой кишке, но и в самой печени экспрессируется значительное количество фарнезоидных рецепторов. Проведены уникальные исследования на животных, показывающие, что у мышей с дефектом FXR отмечается стойкая гипергликемия за счет торможения гликогенеза и активации глюконеогенеза в печени [3][4]. При этом специфические добавки, активирующие утерянные механизмы функционирования данного рецептора, приводили к нормализации гликемии. Выяснено также, что при возбуждении FXR происходит активация GLUT-4 (glucose transporter type 4), таким образом улучшаются печеночный захват и утилизация глюкозы.

Помимо изложенных выше воздействий, установлено, что в L-клетках подвздошной кишки ЖК являются лигандами к рецептору типа TGR5. Различными исследователями показано, что активация данного рецепторного аппарата усиливает потребление кислорода и расход энергии в тканях и повышает толерантность к глюкозе [7][8], что представляется крайне важными изолированными механизмами регуляции энергетического баланса. Также широко известно, что активация TGR5 провоцирует выброс специфических инкретиновых пептидов, в первую очередь глюкагоноподобного пептида типа 1 (ГПП-1), что хорошо изучено как у животных, так и у людей [5][6]. Таким образом, не столько контакт просто пищевых масс c L-клетками подвздошной кишки, сколько контакт пищевых масс и желчи с TGR5, приводит к инкретиновому ответу. Данное явление представляет большой интерес, ведь именно инкретиновому ответу сегодня приписывается основной удельный вес во влиянии бариатрической хирургии на течение сахарного диабета 2 типа (СД2), и можно предположить, что именно изменение в пассаже желчи, а не столько в пассаже пищевых масс, приводят к изменениям в инкретиновой реакции. Данное положение позволяет пересмотреть целый ряд тезисов в трактовании метаболических эффектов бариатрической хирургии.

Таким образом, становится очевидно, что ЖК, воздействуя на ряд специфических ядерных рецепторов в тонкой кишке и в печени, играют огромную роль в метаболизме углеводов, способствуя усвоению и адекватному использованию основного энергетического субстрата — глюкозы. Данное воздействие, очевидно, тесно взаимосвязано с основной ролью ЖК в организме. Ведь, как известно, ведущая функция желчи и ЖК в пищеварении — эмульгирование жиров для их дальнейшего всасывания иметаболизма. Конечный продукт усвоенных из пищи жиров — жирные кислоты, которые «хранятся» в организме в форме триглицеридов. В свою очередь, для образования последних необходим глицерин-3-фосфатный скелет, образующийся в процессе метаболизма из банальной внутриклеточной глюкозы [9][10]. Так, для усвоения и аккумуляции жира в организме необходим адекватный углеводный обмен. Такова анаболическая роль работы ЖК, ведь усвоенные жиры не смогут быть адекватно накоплены и использованы в организме без наличия внутриклеточной глюкозы. Помимо этого, известно, что для адекватного использования жиров как энергетического субстрата также необходима глюкоза. Ведь конечный продукт окисления ЖК — ацетил-КоА — утилизируется в итоге в цикле Кребса с образованием цитрата. Однако в случае, если внутриклеточной глюкозы недостаточно и цикл Кребса функционирует неадекватно, ацетил-КоА не может быть метаболически эффективно утилизирован и преобразуется в кетоновые тела [11].

Как уже отмечалось выше, именно кишечная микрофлора делает возможным специфический процесс декарбоксилирования и деконъюгации ЖК, их дальнейшую рециркуляцию и выполнение метаболических функций. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека колонизирован уникальным сообществом, кишечной микробиотой, которая несет биоинформацию более чем 3 млн различных микробных генов, что примерно в 150 раз превышает количество информации, заложенной в геноме человека [12]. Таким образом, становится ясно, что детерменированный природой функционал кишечной микрофлоры крайне велик. Учитывая данный факт, неудивительно, что негативные изменения в ее составе могут приводить к заболеваниям обмена веществ [13]. Накапливаются сведения о том, что у больных ожирением с сопутствующим СД2 наблюдаются значительные изменения в составе микробиоты в сравнении со здоровыми людьми, что объясняется повышенной потенцией усваивать энергию из получаемой пищи [14]. Данный феномен был отмечен даже у близнецов (тучных и худых) с идентичным генетическим фоном [15]. В отношении СД2 без ожирения имеется меньше сведений, однако есть редкие работы, демонстрирующие сдвиг кишечной микробиоты при данном заболевании, коррелирующий с гипергликемическим состоянием [16][17]. Соответственно, различное модифицирование кишечной микробиоты может как негативно, так и позитивно влиять на углеводный баланс. Это подкрепляется исследованием A. Vrieze и соавт., при котором пероральный прием кишечной микробиоты от худых доноров мышами с метаболическим синдромом приводил к временному улучшению чувствительности к инсулину, демонстрируя корреляцию между составом кишечной микробиоты и гликемией реципиента [18]. Серьезным подтверждением того, что структура микрофлоры влияет на углеводный обмен, выступает также факт усиления чувствительности к инсулину после фекальной трансплантации у людей с метаболическим синдромом от здорового донора. Также интересно, что через 12 нед, по-видимому, срок, за который кишечная флора донора претерпевает угнетение со стороны организма реципиента, чувствительность тканей реципиента к инсулину существенно снижалась [18].

ИЗМЕНЕНИЯ В СОСТАВЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ И РЕЦЕПТОРНОМ АППАРАТЕ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ ПОСЛЕ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ ШУНТИРУЮЩЕГО ТИПА. ВЗАИМОСВЯЗЬ С ЭНЕРГЕТИЧЕСКИМ ОБМЕНОМ

Известно, что при изменениях в анатомии ЖКТ, которые происходят после шунтирующих бариатрический операций, состав кишечной флоры меняется в сторону расширения ее фенотипа [19–21]. Пищевые массы меньше взаимодействуют с соляной кислотой и пепсином, практически не находясь в желудке. Пища попадает не в 12-типерстную кишку и в начальный отдел тощей, а практически сразу в подвздошную кишку, таким образом контакт с панкреатическим соком и желчью происходит значительно позднее, чем в норме. Несомненно измененный пассаж химуса и его новый состав — это стресс и стимул к адаптации и перестройке микробиоты кишечника. Последняя в норме у человека в основном содержит семь типов бактерий:Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria [20][22]. Анализ данных групп микроорганизмов у пациентов с ожирением после операции Ру-гастрошунтирования (Ру-ГШ), по сравнению с таковыми наисходном уровне перед операцией или в контрольной группе, показал стойкое увеличение количества Bacteroidetes, Proteobacteria и Firmicutes [20][2–26]. Данные результаты в значительной степени соответствовали исследованиям, проведенным нагрызунах [27].

Интересным является исследование A. Damms-Machado и соавт., сравнивающее бариатрическую хирургию и обычную низкокалорийную диету. Результат демонстрирует успех первой: состав кишечной микрофлоры у людей с ожирением после операции сдвинулся в сторону фенотипа, аналогичного таковому у людей с нормальной массой тела. При диете такого эффекта отмечено не было [25]. Важным является и наблюдение, демонстрирующее, что после Ру-ГШ изменения в микробиоте разительно отличались от таковых после рукавной резекции желудка, там они оказались менее выраженными, что снова же согласуется с другим исследованием, проведенным на грызунах [28]. Также значимым исследованием на животных представляется работа A. Liou, в которой продемонстрировано влияние фенотипа кишечной микрофлоры на энергетический обмен после бариатрических операций. Так, трансплантация фекальных препаратов от мышей с ожирением, оперированныхв объеме Ру-ГШ, реципиентам с ожирением, не перенесшим операцию, вызвала потерю жировой массы. Это указывает на то, что измененный профиль микробиоты дистального отдела кишечника является самостоятельным фактором снижения веса после бариатрических операций шунтирующего типа [27].

Сегодня не возникает сомнений: реструктуризация кишечной микробиоты после бариатрических операций сопровождается определенными изменениями в энтерогепатической циркуляции ЖК. Очевидно, что это взаимовлияющие друг на друга процессы: состав желчи обуславливает жизнедеятельность кишечной микрофлоры [29], а различные изменения в составе последней могут приводить как к редукции, так и к индукции процессов деконъюгации ЖКТ и, следовательно, изменению их реабсорбции в кровоток. Известно, что декарбоксилированные формы ЖК, являясь молекулами гидрофобными, более активно воздействуют на фарнезоидные рецепторы в стенке кишки [30]. Таким образом, изменение процесса деконъюгации моментально изменяет работу FXR-аппарата. Есть сообщения, демонстрирующие усиление воздействия ЖК на фарнезоидный рецепторный аппарат и одновременную экспрессию гена FXR в печени после шунтирующих операций, что сопровождалось улучшением ряда метаболических показателей [31–33]. Помимо этого, в работе H. Zhang и соавт. показано, что уровни ЖК в сыворотке крови значительно повышаются у пациентов через 2–4 года после гастрошунтирования. Более того, эти уровни отрицательно коррелируют с уровнем глюкозы в крови после приема пищи и положительно — с секрецией ГПП-1, что указывает на тесную взаимосвязь данных процессов [20]. Помимо активации FXR-аппарата, после бариатрических операций описывают и изменения в работе рецепторов типа TGR5. Кишечная экспрессия TGR5 после оперативного лечения значительно возрастает, чем объясняют усиленную продукцию ГПП-1 после оперативного лечения [32][34]. Влияние количественных и качественных изменений в составе желчи на метаболизм глюкозы также подтверждается клиническим применением солей урсодезоксихолевой кислоты. Данные препараты могут изолированно способствовать компенсации гликемии у пациентов сСД2 [21].

Однако R. Steinert и соавт. демонстрируют в своем исследовании противоречащие результаты. В данной работе был изучен уровень ЖК в сыворотке крови у пациентов с ожирением до и после операции гастрошунтирования. Было показано, что уровни сывороточных ЖК снижались через неделю после операции, незначительно увеличивались через 3 мес после операции и значительно увеличивались через 1 год после вмешательства [35]. Однако существенное увеличение секреции пептида YY и ГПП-1 и улучшение гликемического контроля можно было отметить уже через 1 нед после оперативного лечения. Это наблюдение может говорить о том, что ранний эффект в отношении гликемии, возможно, и не обусловлен изменением вциркуляции ЖК. Возможно, данный механизм лежит в основе поддержания и кумулирования метаболического эффекта после бариатрических операций шунтирующего типа [36], а не является триггерным. В любом случае, удельный вес того или иного компонента изолированно не ясен, и это еще предстоит выяснить в процессе научных исследований.

В свою очередь, крайне весомым аргументом в дискуссии на данную тему представляется исследование C. Flynn и соавт., проведенное на грызунах с ожирением, вызванным диетой, и подвергшихся затем хирургическому изменению анатомии ЖКТ.В трех разных группах были выполнены следующие вмешательства: отвод желчи из желчного пузыря непосредственно в двенадцатиперстную кишку (GB-D), тощую кишку (GB-J) или подвздошную кишку (GB-IL) [37]. Стоит отметить, что пассаж панкреатического сока и основной части желчи, поступающей в кишку непосредственно после секреции в печени, не претерпевал изменений. По сравнению с другими операциями на желчевыводящих путях, отведение желчи в подвздошную кишку (GB-IL) приводило к наиболее существенному снижению массы тела и улучшению метаболизма липидов и глюкозы. Данное исследование показало, что изменение пассажа желчи и желчных кислот изолированно могут оказывать благотворное влияние на нарушенный обмен веществ независимо от хирургических манипуляций с непрерывностью самого кишечника. Кроме того, было отмечено, что уровни ЖК в сыворотке крови были значительно повышены у мышей из группы GB-IL, но не заметно отличались в когортах GB-D или GB-J, что указывает на то, что желчные кислоты реализуют свой функциональный потенциал именно в дистальной части тонкой кишки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вышеизложенные данные указывают на колоссальные изменения, происходящие не только в анатомии, но и в биологии ЖКТ после бариатрических операций шунтирующего типа. Существенным изменениям подвергаются состав кишечной микробиоты и состав желчных масс. Большинство имеющихся на сегодня работ говорит о том, что данные изменения являются причиной целого ряда метаболических перестроек и непосредственно влияют на углеводный обмен. Данный вопрос все еще находится в стадии изучения и накопления необходимой информации, однако уже сегодня с уверенностью можно заявить о том, что роль пассажа желчи, циркуляции ЖК и реструктуризации кишечной микробиоты в регуляции углеводного обмена и энергетического баланса после бариатрических операций шунтирующего типа представляет собой чрезвычайную значимость.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование. Данная работа не имела спонсорской поддержки и проведена без привлечения каких-либо иных источников финансирования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного и потенциального конфликта интересов, связанных с содержанием и публикацией данной статьи.

Участие авторов. Мкртумян А.М. — концепция и дизайн статьи, внесение в текст статьи правок с целью повышения научной ценности статьи; Яковенко И.Ю. — концепция и дизайн статьи, внесение в текст статьи правок с целью повышения научной ценности статьи; Ботов А.А. — концепция и дизайн статьи, сбор и анализ данных, составление текста статьи; Самратов Т.У. — редактирование текста статьи, внесение правок с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией и выразили согласие нести ответственность за все аспекты проведенной работы.