Ретроспективное исследование применения аналогов инсулина продленного действия детемир и деглудек у детей и подростков для преодоления вариабельности гликемии, обусловленной феноменами «утренней и вечерней зари»

Основным критерием компенсации сахарного диабета 1 типа (СД1) традиционно считается показатель гликированного гемоглобина (HbA_1c), отражающий средние значения гликемии за предшествующие анализу 3 мес [1]. Однако в последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о важности вариабельности гликемии как одного из показателей компенсации углеводного обмена [1–3].

Для пациентов с СД1 характерна различная потребность в инсулине — относительно небольшая в детском возрасте и достигающая максимума в период полового созревания [1]. Кроме этого, потребность в инсулине значительно колеблется в течение суток, и ее пики фиксируются в различное время днем и ночью, что также зависит от возраста пациента [4, 5]. Пики потребности в инсулине получили название феноменов «утренней зари» (ФУЗ) и «вечерней зари» (ФВЗ) [5–7]. При подборе схем инсулинотерапии для достижения оптимальной компенсации заболевания необходимо учитывать данные феномены [7–9]. Современные аналоги инсулина пролонгированного действия позволяют добиваться удовлетворительного гликемического контроля, обеспечивая снижение вариабельности гликемии [10].

ЦЕЛЬ

Изучение особенностей инсулинотерапии у детей и подростков с СД1 с использованием аналогов инсулина детемир и деглудек для преодоления вариабельности гликемии, обусловленной ФУЗ и ФВЗ, в различные возрастные периоды.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обсервационное одноцентровое ретроспективное сплошное неконтролируемое исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения

• Истории болезни пациентов (1–18 лет) с СД1 на инсулинотерапии с использованием инсулина продленного действия детемир или переведенных в условиях стационара на инсулин сверхдлительного действия деглудек.
• Наличие данных о схемах и дозах инсулинотерапии на момент поступления в стационар и выписки из стационара.
• В случае перевода в условиях стационара на использование инсулина сверхдлительного действия деглудек — наличие результата исследования HbA_1cи не менее 5 суточных профилей гликемии (не менее 9 измерений в сутки) до и аналогичные показатели после перевода на деглудек.

Критерии невключения

Отсутствие данных о дозах инсулина, отсутствие результатов исследования HbA_1c, необходимого количества гликемических профилей до и после перевода на деглудек.

Условия проведения

Все данные получены из медицинской документации (медицинских карт) пациентов, находившихся на госпитализации в детском эндокринологическом отделении Университетской детской клинической больницы Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова».

Продолжительность исследования

С августа 2019 г. по февраль 2020 г. проведен ретроспективный анализ данных, полученных из медицинских карт пациентов, применявших детемир, госпитализированных в 2013–2019 гг., и медицинских карт пациентов, переведенных на деглудек в период госпитализации в 2018–2019 гг.

Описание медицинского вмешательства

При изучении медицинских карт пациентов на терапии аналогом инсулина продленного действия детемир анализировались: возраст, пол, длительность заболевания, суммарная суточная доза инсулина, утренняя и вечерняя дозы детемира и время их введения, потребность в дополнительных инъекциях инсулина ультракороткого действия в ранние утренние и поздние вечерние часы.

При изучении медицинских карт пациентов, переведенных на аналог инсулина сверхдлительного действия деглудек, анализировались: возраст, пол, длительность заболевания, причина перевода на деглудек; показатели HbA_1c, суммарная суточная доза инсулина, потребность в дополнительном введении инсулина ультракороткого действия в раннее утреннее и позднее вечернее время, 5–10 гликемических профилей с не менее чем 9 значениями гликемии до и после перевода на деглудек.

Основные исходы исследования

• Выявление особенностей потребности в аналоге инсулина продленного действия детемир в разное время суток и схем инсулинотерапии, типичных для ФУЗ и ФВЗ, в зависимости от возраста и длительности СД1.
• Оценка изменения уровня HbA_1cи вариабельности гликемии после перевода на аналог инсулина сверхдлительного действия деглудек.

Дополнительные исходы исследования

• Выявление доли пациентов, использующих для преодоления ФУЗ и ФВЗ дополнительные инъекции ультракороткого инсулина на фоне терапии аналогом инсулина продленного действия детемир.
• Выявление доли пациентов, избавившихся от клинических проявлений ФУЗ и ФВЗ после перевода на инсулин сверхдлительного действия деглудек (отсутствие клинически значимого подъема гликемии и потребности в дополнительных инъекциях аналогов инсулина ультракороткого действия).

Анализ в подгруппах

Для выявления особенностей потребности в инсулине пролонгированного действия в разное время суток пациенты, получавшие детемир, были разделены на подгруппы в зависимости от возраста (1–9 лет и 10–17 лет) и количества инъекций детемира в сутки (1 или 2 введения).

Для оценки влияния аналога инсулина деглудек на ФУЗ и ФВЗ были выделены подгруппы пациентов с клиническими проявлениями (значимый подъем гликемии, потребность в дополнительных инъекциях инсулина ультракороткого действия) соответствующих феноменов до перевода на деглудек. Результаты перевода на деглудек анализировались также в подгруппах пациентов, исходно применявших детемир или гларгин.

Методы регистрации исходов

В подгруппах пациентов, применявших детемир, оценивались суточные дозы инсулина; процент пациентов, вводивших большую дозу детемира утром или вечером (больше утром / равная доза утром и вечером / меньше утром); процент пациентов, выполнявших вечернюю инъекцию детемира раньше (18–19 ч) или позже (22–23 ч); процент пациентов, использовавших дополнительные инъекции ультракороткого инсулина в поздние вечерние и ранние утренние часы.

В подгруппах пациентов, переведенных на деглудек, сравнивались до и после перевода на деглудек показатели HbA_1c, коэффициенты вариации гликемии (по данным 9-точечных гликемических профилей за 5–10 дней), суточная доза инсулина, показатели средней гликемии натощак и перед сном.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России 17.07.2019 (протокол №10-19).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка данных проведена в программе RStudio (Version 1.1.463 — © 2009–2018 RStudio, Inc.) с использованием пакета R версии 3.5.3. Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия χ² Пирсона. Нормальность распределения оценивали по тесту Шапиро–Уилка, гомогенность дисперсии — по тесту Бартлетта. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Сравнение групп проводили с использованием U-критерия Манна–Уитни. Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками применялся W-критерий Уилкоксона. С целью изучения связи между явлениями, представленными количественными данными, распределение которых отличалось от нормального, использовался расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Пациенты, применявшие детемир

Проанализированы медицинские карты 200 стационарных пациентов (94 мальчика, 106 девочек), госпитализированных в детское эндокринологическое отделение в период 2013–2019 гг. в возрасте от 1,0 до 17,5 года (Ме 9,0 (5,4; 13,0)) с длительностью СД1 от 0 до 11,5 года (Ме 1,3 (0,5; 3,0)). Все пациенты были на интенсифицированной инсулинотерапии в суточной дозе от 0,07 до 1,62 Ед/кг/сут (Ме 0,77 (0,53; 0,93)), детемир составлял от 10 до 86% (Ме 49 (38; 56)) от суточной дозы инсулина.

Пациенты, переведенные на деглудек

Проанализированы медицинские карты 50 пациентов (16 мальчиков, 34 девочки), переведенных на терапию аналогом инсулина сверхдлительного действия деглудек, в период нахождения в детском эндокринологическом отделении в 2018–2019 гг. в возрасте от 5,0 до 17,9 года (Ме 12,0 (10,5; 14,5)) с СД1 длительностью от 0,5 до 13,0 года (Ме 3,0 (1,5; 6,0)). До перевода на деглудек все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии с применением аналогов инсулина пролонгированного действия гларгин (22 пациента), детемир (26 детей) или на помповой инсулинотерапии (2 пациента). В качестве показаний для перевода на деглудек указывались ФУЗ, ФВЗ, вариабельность гликемии в течение дня, желание отказаться от помповой инсулинотерапии.

До перевода на деглудек у 16 пациентов (32%) были выраженные клинические проявления ФУЗ (нуждались в дополнительных инъекциях инсулина ультракороткого действия в ранее утреннее время), у 5 (10%) — ФВЗ (ежедневные подъемы гликемии в вечернее время выше 10 ммоль/л без предшествующей гипогликемии).

Основные результаты исследования

Пациенты, применявшие детемир

Суточная доза инсулина зависела от возраста пациента (r=0,319; p<0,0001) и длительности заболевания (r=0,529; p<0,0001). У большинства пациентов (172 (86%)) детемир вводился в 2 инъекции утром и вечером; у 19 (9,5%) — только утром, 9 (4,5%) — только вечером.

Пациенты, не нуждавшиеся во второй инъекции инсулина, были преимущественно допубертатного возраста, имели небольшую длительность заболевания и низкую потребность в инсулине. Чаще использовалось только утреннее введение инсулина по сравнению с только вечерним (табл. 1).

При изучении данных пациентов, выполнявших инъекции детемира 2 раза в сутки, корреляционный анализ не выявил статистически значимой связи между перераспределением дозы детемира на утро/вечер и возрастом или длительностью заболевания. Обращало на себя внимание большее число детей до 9 лет с преимущественным перераспределением дозы детемира на утро и, наоборот, с 10 лет и старше — на вечер; данное перераспределение также не было статистически значимым (табл. 2).

Раннее введение вечерней дозы детемира (перед ужином или в 18–19 ч) применялось у 21 ребенка от 1,0 до 9,7 года (Me 7,0 (3,3; 8,0)); у 14 из них утренняя доза детемира не превышала вечернюю.

Позднее введение вечерней дозы детемира (22–23 ч) применялось у 42 пациентов от 10,0 до 17,5 года (Ме 14,0 (11,9; 15,0)), у 24 из них вечерняя доза не превышала утреннюю.

Таким образом, в возрасте 1–9 лет у большинства пациентов (67 из 108 (62%)) выявлено перераспределение доз инсулина пролонгированного действия на дневное время, а в возрасте 10–17 лет — на ночное (58 из 92 (63%)).

Пациенты, переведенные на деглудек

В группе пациентов, переведенных на деглудек, отмечено статистически значимое снижение среднего уровня HbA_1с с 8,7% (7,8; 9,9) до 8,0% (7,4; 9,0) (р<0,001) (рис. 1).

Перевод на деглудек обеспечил статистически значимое снижение средних показателей уровня гликемии натощак с 9,8 ммоль/л (7,4; 11,7) до 7,7 ммоль/л (6,4; 8,6) (р<0,001) (рис. 2) и вариабельности гликемии в течение дня — коэффициент вариации после перевода составил в среднем 23,5% (19,7; 28,6) по сравнению с 35,2% (31,6; 40,9) до перевода (р<0,001) (рис. 3).

После перевода на деглудек отмечено также снижение средней суточной дозы инсулина с 0,98 Ед/кг/сут (0,82; 1,14) до 0,87 (0,75; 1,07) Ед/кг/сут (р=0,002).

Дополнительные результаты исследования

Пациенты, применявшие детемир

Среди пациентов, применявших детемир, помимо переноса времени введения инсулина длительного действия, 3 пациента (1 мальчик, 2 девочки) в возрасте 3, 5 и 8 лет использовали дополнительные инъекции ультракороткого инсулина в вечернее время (21–22 ч); 12 пациентов (5 мальчиков, 7 девочек) в возрасте от 11 до 17 лет (Ме 14,3 года (13,8; 15,3) выполняли дополнительные инъекции в ранние утренние часы (5–6 ч).

Пациенты, переведенные на деглудек

Все 16 пациентов, ранее нуждавшиеся в дополнительных инъекциях инсулина ультракороткого действия в ранние утренние часы, избавились от такой необходимости. В данной подгруппе выявлено статистически значимое снижение среднего уровня гликемии натощак с 11,5 ммоль/л (9,8; 13,8) до 7,5 ммоль/л (6,6; 9,1) (р<0,001) (рис. 4).

У 5 пациентов, ежедневно фиксировавших подъем гликемии выше 10 ммоль/л перед сном, отмечено статистически значимое снижение среднего уровня гликемии в поздние вечерние часы с 11,0 ммоль/л (10,2; 11,2) до 8,0 ммоль/л (6,7; 9,5) (р=0,03) (рис. 5).

Между группами пациентов, исходно применявших детемир и гларгин, после перевода на деглудек не было выявлено статистически значимых различий результатов HbA_1c (8,0% (7,3; 8,7) и 8,2% (7,5; 9,4) соответственно), гликемии натощак (7,1 ммоль/л (6,4; 8,2) и 8,0 ммоль/л (6,8; 8,6)) и вариабельности гликемии в течение дня (22,0% (17,4; 24,5) и 21,3% (18,1; 25,6)).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Ретроспективный анализ данных медицинских карт не выявил нежелательных явлений.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

У 62% детей младше 10 лет выявлены особенности инсулинотерапии, свидетельствующие о наличии ФВЗ, а у 63% детей и подростков 10 лет и старше — ФУЗ. Кроме изменения доз и времени введения инсулина пролонгированного действия детемир, 3 из 67 (4%) пациентов с ФВЗ и 12 из 58 (21%) пациентов с ФУЗ нуждались в дополнительном введении инсулина ультракороткого действия в вечерние и ранние утренние часы соответственно.

Перевод на инсулин сверхдлительного действия деглудек обеспечивал улучшение гликемического контроля — снижение уровня HbA_1c и гликемии натощак, уменьшение вариабельности гликемии, преодоление гипергликемии, обусловленной ФУЗ и ФВЗ, независимо от предшествующей терапии.

Обсуждение основного результата исследования

Для детей и подростков с СД1 характерна различная потребность в инсулине. В первые месяцы после манифестации СД1 она минимальна, а через 1–2 года от начала заболевания достигает стандартных для возраста ребенка или подростка значений. В детском возрасте она составляет 0,7–1,0 Ед/кг/сут, а в период полового созревания может возрастать до 1,2–2,0 Ед/кг/сут [1]. В нашем исследовании потребность в инсулине зависела от возраста и длительности СД1 и в целом соответствовала стандартным значениям.

Потребность в инсулине, имитирующем фоновую секрецию, обычно составляет около 50% [1]. Известно, что при использовании инсулиновой помпы базальная скорость введения инсулина значительно варьирует в течение суток. Для пациентов разного возраста характерны различные временные интервалы, когда потребность в инсулине максимальна или минимальна. Наличие подобных «пиков» и «провалов» приводит к выраженным колебаниям гликемии и попыткам коррекции инсулинотерапии с перераспределением доз инсулина [4][5].

Термин ФУЗ был впервые предложен в 1981 г. для описания утренней гипергликемии натощак [11]. Позднее определение было уточнено: «гипергликемия или повышенная потребность в инсулине для поддержания нормогликемии в утренние часы, развившиеся без предшествующей гипогликемии или передозировки инсулина» [12]. ФУЗ наиболее выражен у подростков, а аналогичный феномен, наблюдаемый в вечернее время у детей младшего возраста, получил название «реверсивного» ФУЗ, или ФВЗ [5].

При изучении данных феноменов выяснилось, что у детей младшего возраста с ФВЗ наибольшая потребность в инсулине отмечается перед полночью [5][13–15], а наименьшая — ночью и в ранние утренние часы [5][13][16]. Для ФУЗ у подростков характерна высокая потребность в инсулине во второй половине ночи и в ранние утренние часы [4][5][13]. У взрослых также выявляется ФУЗ, но менее выраженный по сравнению с подростками [12][17][18]. После того как в качестве критериев ФУЗ у взрослых были предложены «повышение гликемии более чем на 10 мг/дл или увеличение дозы инсулина более чем на 20%», данный феномен был выявлен у 54% взрослых пациентов с СД1 [12].

В патогенезе ФУЗ и ФВЗ важную роль играет секреция контринсулярных гормонов. Было продемонстрировано, что ФУЗ обусловлен эндогенным глюконеогенезом, ассоциированным с ранним утренним пиком концентрации кортизола; также наблюдается постепенное, на протяжении всей ночи, увеличение концентраций дофамина, адреналина и норадреналина [17]. Наряду с глюконеогенезом активную роль играет гликогенолиз. Роль глюкагона в утренней гипергликемии была продемонстрирована при сравнении базальных доз инсулина при СД1 и при диабете, развившемся после панкреатэктомии. В отсутствие глюкагона потребность в инсулине значительно меньше, и увеличения потребности в ранние утренние часы не наблюдается [18]. Предполагается, что в патогенезе ФВЗ ведущую роль играет активная секреция гормона роста [5].

Согласно Консенсусу Международной организации по детскому и подростковому диабету (International Society for Pediatric and Adolescent diabetes (ISPAD)), для преодоления ФВЗ у детей дошкольного возраста следует применять индивидуальные схемы инсулинотерапии аналогами инсулина пролонгированного действия с особенным суточным режимом введения инсулина, учитывающим низкую потребность в инсулине, склонность к гипогликемиям в ночное время в период с 3 до 6 ч и высокую потребность в инсулине в поздние вечерние часы с 21 до 24 ч [8]. Среди пациентов младшего возраста, применяющих детемир, в нашем исследовании отмечена соответствующая данным рекомендациям тенденция к снижению потребности в базальном инсулине в ночное время, что выражалось как в отсутствии второй инъекции перед сном у части пациентов с небольшой длительностью заболевания, так и в более частом, по сравнению с подростками, перераспределении дозы инсулина длительного действия на утро. Еще один пример адаптации схемы инсулинотерапии под потребности в базальном инсулине при ФВЗ — перенос вечерней инъекции детемира на более раннее время.

Консенсус ISPAD для преодоления ФУЗ рекомендует также применять аналоги инсулина продленного действия, индивидуально изменять режим инсулинотерапии, используя позднее введение инсулина продленного действия [7]. Среди пациентов старше 10 лет, применявших детемир, в противоположность детям младшей группы отмечена тенденция к перераспределению доз базального инсулина на ночное время — вечерняя доза детемира чаще была больше утренней и/или вечерняя инъекция выполнялась в более позднее время, чтобы сместить период максимальной активности инсулина пролонгированного действия на середину и вторую половину ночи.

Интересно отметить, что в нашем исследовании схемы инсулинотерапии, косвенно свидетельствующие о наличии ФВЗ, в возрасте младше 10 лет встречались с такой же частотой, как схемы, типичные для ФУЗ, в группе 10 лет и старше.

ФУЗ и ФВЗ затрудняют достижение целевых значений гликемии у пациентов с СД1. В частности, в исследовании, изучавшем титрацию доз гларгина, целевые показатели легко достигались лишь в период с 14 до 4 ч, подбор доз был ограничен риском гипогликемий в дневной и ранний ночной период, а в утренние часы отмечалась тенденция к повышенным значениям, что могло требовать увеличения дозы инсулина короткого действия перед завтраком либо дополнительных инъекций [19].

Применение детемира пациентами, включенными в наше исследование, позволяло независимо изменять утреннюю и вечернюю дозы, а также использовать смещение времени инъекции в соответствии с потребностью в инсулине. Преимущества детемира в уменьшении вариабельности гликемии при ФУЗ и ФВЗ изучены недостаточно. Клинические исследования, сравнивавшие эффективность детемира и гларгина в достижении целевых значений гликемии в течение суток, не фокусировались на данных возрастных группах и имеют противоречивые результаты. В одном из исследований при переводе с гларгина на детемир взрослых с СД1 и СД2 были выявлены преимущества детемира в виде уменьшения числа гипогликемий [20], в другом исследовании в период пребывания в стационаре у аналогичной группы пациентов, применявших детемир, наоборот, отмечалась большая частота гипогликемий, чем на гларгине [21]. В двух ретроспективных и двух проспективных исследованиях взрослых, использовавших детемир и гларгин, различий не было выявлено [22–25].

Несмотря на применение схем введения инсулина, адаптированных с учетом ФУЗ и ФВЗ, достичь целевых значений гликемии удается не всегда [19]. В нашем исследовании дополнительные инъекции инсулина ультракороткого действия требовались 3 (4%) пациентам из 67 с ФВЗ и 12 (21%) из 58 с ФУЗ.

Потребность в нормализации гликемии в ночное время и высокие значения гликемии утром натощак — частые показания для перевода пациентов на деглудек [10]. Деглудек — аналог инсулина с длительностью действия более 42 ч, продемонстрировавший в клинических исследованиях с участием взрослых и детей с СД1 гликемический контроль, сравнимый с инсулинами детемир и гларгин, при меньшем количестве гипогликемий (в большинстве исследований — ночных гипогликемий) и более низком уровне гликемии натощак [26–30].

Увеличенная по сравнению с другими аналогами инсулина длительность действия и минимальный пик активности позволили добиться уменьшения вариабельности гликемии при применении деглудека [31]. С учетом уникальных фармакокинетических характеристик в качестве показаний для перевода детей и подростков на деглудек рекомендовано рассматривать необходимость уменьшения частоты гипогликемий или снижения целевых значений гликемии с меньшим риском гипогликемий, потребности в стабилизации гликемии в ночное время, повышения приверженности к терапии (при недостаточно гибкой предыдущей схеме инсулинотерапии), уменьшения числа инъекций, а также наличие аллергических реакций на другой аналог инсулина пролонгированного действия [10][32].

В нашем исследовании анализировались результаты перевода на деглудек пациентов, ранее применявших гларгин, детемир и помповую инсулинотерапию. С учетом исходных неудовлетворительных показателей HbA_1c, гликемии натощак и вариабельности гликемии, а также доли пациентов с клиническими проявлениями ФУЗ и ФВЗ, наиболее актуальными целями перевода на деглудек были снижение целевых значений, стабилизация гликемии в ночное время и уменьшение числа инъекций (в частности, дополнительных инъекций инсулина ультракороткого действия).

Улучшение гликемического контроля было подтверждено результатами исследования HbA_1c и вариабельности гликемии. Для оценки вариабельности гликемии могут быть использованы стандартное отклонение (standard deviation — SD), коэффициент вариации (coefficient of variation — CV), средняя амплитуда колебаний гликемии (mean amplitude of glycemic excursions — MAGE), площадь под кривой (area under the curve — AUC), индекс непрерывного частично перекрывающегося изменения гликемии (continuous overlapping net glycemic action — CONGA) и др. Часть этих показателей применяется для оценки вариабельности по результатам самоконтроля, другие — по данным непрерывного мониторинга гликемии. Возможна оценка вариабельности как в течение дня (within-day) по 9-точечным гликемическим профилям, так и «изо дня в день» (day-to-day) — по значениям, измеренным в одно и то же время в разные дни [2].

Коэффициент вариации, применявшийся в нашем исследовании, признан золотым стандартом для оценки вариабельности гликемии по данным самоконтроля, осуществляемого пациентами [2]. Девятиточечные суточные профили гликемии позволили оценить вариабельность гликемии в течение дня — показатель, который значимо коррелирует с общим риском гипогликемии и риском ночной гипогликемии [3].

Первоначально средний показатель вариабельности был пограничным (нестабильной считается гликемия при коэффициенте вариации 36% и выше) [28]. После перевода на деглудек отмечено значительное уменьшение вариабельности гликемии.

В свете настоящего исследования необходимо особенно подчеркнуть уменьшение проявлений ФУЗ и ФВЗ. Всем пациентам, чьи данные были доступны для ретроспективного анализа, удалось избавиться от проявлений этих феноменов. Из опубликованных ранее работ известно, что перевод на деглудек приводит к значительному снижению гликемии натощак [29][30]. Однако влияние на проявления ФУЗ у подростков, в частности потребность в дополнительных инъекциях инсулина в раннее утреннее время, а также на проявления ФВЗ у детей младшего возраста в них прицельно не изучались.

Известно, что применение инсулина деглудек у детей, аналогично взрослым, обеспечивает хороший гликемический контроль с уменьшением числа не только ночных гипогликемий, но и гипергликемий с кетозом. В то же время отмечена большая частота тяжелых гипогликемий [29][30][33]. Полученные нами результаты продемонстрировали значительное улучшение показателей гликемического контроля, в том числе снижение гликемии натощак, отмеченное в других исследованиях. Ретроспективный анализ данных, зафиксированных в медицинских картах, не выявил нежелательных явлений.

Согласно литературным источникам, перевод на инсулинотерапию с применением деглудека улучшает гликемический контроль и снижает риск гипогликемий у взрослых независимо от использовавшегося до этого аналога инсулина пролонгированного действия [32]. В нашем исследовании также не выявлено связи улучшения гликемического контроля с предшествовавшим инсулином.

При переводе детей на деглудек отмечено значительное уменьшение потребности в базальном инсулине, также продемонстрированное ранее другими авторами [30]. Этот факт, наряду со снижением частоты эпизодов гипергликемий с кетозом, свидетельствует об экономической эффективности применения деглудека [34].

Ограничения исследования

Несмотря на достаточно большую выборку медицинских карт пациентов, необходимо отметить существенные ограничения проведенного ретроспективного исследования.

Схемы инсулинотерапии анализировались только у детей и подростков, применяющих детемир. С одной стороны, это позволило выявить большее число пациентов, стремящихся к адаптации инсулинотерапии под потребности. С другой стороны, исключение из анализа пациентов, применяющих гларгин, могло уменьшить долю детей и подростков, не испытывающих проявлений ФУЗ и ФВЗ.

Для выявления пациентов с ФУЗ и ФВЗ мы рассматривали только особенности перераспределения доз базального инсулина и не анализировали гликемические профили, что могло существенно уменьшить процент пациентов с данными феноменами. Это демонстрирует актуальность проблемы, позволяет нам говорить о том, что данные феномены влияют на подбор инсулинотерапии более чем у половины пациентов соответствующего возраста, но не использовать полученный процент пациентов в качестве показателей распространенности ФУЗ и ФВЗ.

Использование для анализа данных детей и подростков, полученных в период нахождения в стационаре, может влиять на структуру участников исследования, увеличивая долю декомпенсированных пациентов с более выраженной вариабельностью гликемии. Невключение в исследование пациентов, переведенных на деглудек, у которых не были доступны результаты повторного исследования HbA_1c и гликемических профилей, а также небольшой размер выборки пациентов, переведенных на деглудек, и ретроспективный характер исследования не позволяют с уверенностью говорить об отсутствии нежелательных явлений, выявленных в других исследованиях с участием детей [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Достижение компенсации углеводного обмена при СД1 у детей и подростков может быть затруднено в связи с выраженной вариабельностью гликемии вследствие ФВЗ у детей младшего возраста и ФУЗ у подростков. Выявленные у большинства детей и подростков особенности инсулинотерапии, типичные для данных феноменов, свидетельствуют об актуальности изучения данной проблемы.

Перевод детей и подростков на инсулин сверхдлительного действия деглудек обеспечивал улучшение гликемического контроля и уменьшение вариабельности гликемии, обусловленной ФУЗ и ФВЗ. После перевода детей и подростков на деглудек впервые продемонстрированы не только снижение уровня HbA_1c и гликемии натощак, свидетельствующее об уменьшении клинических проявлений ФУЗ, но и уменьшение вариабельности гликемии в течение дня и снижение средней гликемии в поздние вечерние часы у пациентов с ФВЗ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена за счет бюджетных средств учреждений.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Витебская А.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и анализ полученных материалов, написание текста; Шрёдер Е.В. — сбор и анализ материалов; Попович А.В., Писарева Е.А. — сбор материалов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.