Какие новые возможности для клинической практики открывает исследование VERIFY и какова его ценность для пациентов с впервые выявленным СД 2 типа? Совместное заключение по итогам экспертного совета. 6 ноября 2019 г.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ СОВЕТА ЭКСПЕРТОВ

Основная цель заседания – обсудить преимущества стратегии ранней комбинированной терапии на старте лечения СД2 с точки зрения патофизиологии заболевания, целей и задач гликемического контроля, преимуществ для пациентов и клинических исходов лечения, а также разработать алгоритм стартовой комбинированной терапии СД2.

РЕЗОЛЮЦИЯ СОВЕТА ЭКСПЕРТОВ

СД2 является мультипатогенетическим заболеванием с многочисленными отклонениями. В настоящее время известно 11 дефектов, участвующих в развитии и прогрессировании заболевания. Вторая особенность СД2 заключается в том, что в момент дебюта все патологические механизмы уже запущены и далеко продвинулись в своем воздействии на органы, системы и организм в целом. Результатом является тот факт, что на протяжении многих лет у пациентов существует неконтролируемая глюкотоксичность, которая начинает действовать достаточно рано, как только превышается порог физиологических значений, создавая в итоге отрицательный метаболический фундамент. И, как правило, лечение начинается тогда, когда отрицательный метаболический фундамент уже сформировался. Все осложнения являются результатом множества повторяющихся процессов на протяжении всего заболевания. Драйвером осложнений являются те же воздействия и процессы, которые повреждают β-клетки: избыточная продукция глюкозы печенью и гиперглюкагонемия, снижение утилизации глюкозы на уровне клеток-мишеней, повышение уровня триглицеридов и свободных жирных кислот, оксидативный стресс, хроническая гиперактивация иммунной системы метаболическим стрессом, иммунологическое воспаление, что в совокупности поддерживает и способствует нарастанию глюкотоксичности и повреждению β-клеток. Современная концепция патофизиологии СД2 рассматривает 11 патогенетических дефектов, которые объединены в β-ориентированную модель, подчеркивая, что именно дисфункция β-клеток является ведущим нарушением в развитии и прогрессировании заболевания [1]. На основании вышеизложенного сформировалась концепция патофизиологического подхода: для коррекции множественных патологических дефектов необходима комбинация препаратов, лечение должно основываться на коррекции патогенетических аномалий, а не просто на снижении уровня HbA_1c, терапия должна быть начата рано для предотвращения/замедления прогрессирующей дисфункции β-клеток [2].

Дисфункция β-клеток обратима до определенного этапа, далее начинают включаться процессы, ведущие к потере популяционной идентичности и трансдифференциации, что в дальнейшем приводит к гибели β-клеток. Если β-клетки находятся в состоянии покоя как дедифференцированные клетки, теоретически есть возможность восстановить их активность. И сделать это важно как можно раньше, т.к. вместе со снижением массы функционирующих β-клеток снижается инкретиновый эффект. В норме вклад «инкретинового эффекта» в уровень постпрандиального инсулина составляет около 70%, что имеет огромное клиническое значение, т.к. снижение «инкретинового эффекта» регистрируется уже со стадии нарушения толерантности к глюкозе [3, 4]. Сахароснижающие препараты, направленные на сохранение или даже увеличение функции β-клеток, являются перспективным и оправданным подходом к долгосрочному контролю уровня гликемии. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), действуя глюкозозависимо, способствуют улучшению функции β-клеток преимущественно благодаря повышению чувствительности к глюкозе [5, 6], независимо от степени снижения гипергликемии [7, 8]. Ингибирование ДПП-4 усиливает чувствительность β-клеток к глюкозе в большом диапазоне концентраций глюкозы (от гипогликемических до гипергликемических). Благодаря этому β-клетки могут адаптироваться к имеющейся степени инсулинорезистентности, что способствует большей степени коррекции гликемии натощак и после приема пищи [9, 10]. Смена парадигмы стартовой терапии СД2 на «β-центрическую» будет способствовать более полной, обоснованной и продолжительной терапии пациентов с СД2, в то время как глюкоцентрическая концепция рассматривает пациентов с ранними проявлениями нарушения углеводного обмена, т.е. пациентов с невысоким уровнем гликемии, как имеющих менее тяжелые дефекты, таким образом как бы оправдывая отсрочку интенсификации терапии [11]. Таким образом, терапия, направленная на замедление прогрессирования дисфункции β-клеток, является оправданной с точки зрения патофизиологии заболевания, потенциал такой терапии максимально реализуется на ранних этапах развития заболевания.

В одном из ключевых исследований в области лечения СД2 – UKPDS – было доказано, что хороший гликемический контроль ассоциирован со снижением рисков микрососудистых осложнений. По окончании 10 лет исследования разница по показателю HbA_1c составила 0,9% между группами интенсивной и традиционной сахароснижающей терапии, что сопровождалось снижением риска развития микрососудистых осложнений в группе интенсивной терапии на 25% [12]. В течение дальнейшего 10-летнего наблюдения уровни HbA_1c в группах сравнялись, но риски микрососудистых осложнений по-прежнему были меньше в группе интенсивной терапии в сравнении с традиционной. Далее, по окончании еще 10 лет наблюдения, было получено статистически значимое снижение рисков развития макрососудистых осложнений: инфаркта миокарда на 15% и общей смертности на 13% [13]. На основании этих данных была сформулирована концепция «метаболической памяти», которая акцентирует необходимость ранней интенсивной сахароснижающей терапии для снижения рисков развития микро- и макрососудистых осложнений СД 2 типа с целью первичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Публикация данных UKPDS и пересмотр алгоритмов лечения на основании результатов UKPDS, в частности включение рекомендации по строгому контролю гликемии, привело к снижению частоты осложнений, связанных с СД2 [14]. В анализе широкомасштабного исследования реальной клинической практики – Diabetes & Aging Study, включавшем около 28 тыс. пациентов с впервые установленным СД2, было показано, что нестабильный контроль и, соответственно, профили HbA_1c связаны с большим риском неблагоприятных исходов в сравнении с низким стабильным удержанием HbA_1c в диапазоне около 7% [15]. В последующем анализе этого исследования на расширенных данных 35 тыс. пациентов с впервые установленным СД2 установлено, что достижение и стабильное удержание целевых уровней гликемии в течение каждого последующего года с момента постановки диагноза позволяет не только снизить риск развития осложнений СД2, включая смертельные исходы, но и сохранить качество жизни указанных больных в 10-летней перспективе, а также была подчеркнута важность стабильного контроля гликемии, начиная со старта лечения, т.к. уже в течение первого года недостижения гликемического контроля отмечается повышение риска осложнений [16]. Таким образом, поддержание устойчивого гликемического контроля, особенно в первые годы терапии после дебюта заболевания, является залогом успеха лечения пациента в целом, снижая риск развития осложнений и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.

Следуя положениям патофизиологического подхода, на старте СД2 должна назначаться комбинированная терапия с целью большей степени коррекции, в первую очередь множественных патогенетических нарушений. Комбинация метформина с иДПП-4 является комплементарной по механизму действия препаратов, т.к. воздействует на основные звенья патогенеза СД 2 типа: дисфункцию β-клеток и инсулинорезистентность. Другие варианты стартовой комбинированной терапии также применимы и оправданы с точки зрения патогенетической терапии, возможно, старт с трех препаратов будет еще лучше с позиции воздействия на большее число факторов патогенеза. Несмотря на имеющиеся сведения о пользе ранней комбинированной терапии, обусловленной патофизиологической направленностью механизмов действия и более выраженным начальным снижением уровня гликемии по сравнению с монотерапией метформином [17], данных, подтверждающих преимущества стратегии ранней комбинированной терапии в сравнении со стратегией поэтапной интенсификации, было недостаточно до оглашения результатов исследования VERIFY. Исследование VERIFY – первое исследование долгосрочных клинических преимуществ стратегии ранней комбинированной терапии. Благодаря прогрессу в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в основе прогрессирования СД 2-го типа, и расширению возможностей лечения, терапия, рассматривавшаяся в UKPDS в качестве интенсивной, использовалась в исследовании VERIFY в качестве сравнения. В исследовании VERIFY сравнивалась стратегия ранней комбинированной терапии со стратегией поэтапной интенсификации монотерапии метформином у пациентов с впервые установленным СД2 (длительность СД2 в среднем 3,3 мес) с относительно низким уровнем HbA_1c (среднее значение 6,7%) и глюкозы плазмы натощак (среднее значение 6,9 ммоль/л). Сравнение проводилось по времени удержания гликемического контроля (потерей контроля считалось увеличение HbA_1c более 7% по 2 последовательным измерениям через 3 мес каждое).

Исследование VERIFY показало преимущества стратегии ранней комбинированной терапии «вилдаглиптин плюс метформин» для поддержания длительного устойчивого уровня гликемии в течение более 5 лет в сравнении со стратегией поэтапной интенсификации монотерапии метформином: вероятность ускользания контроля ниже на 49%, в среднем на два года дольше удержание стабильного контроля (61,9 мес в группе ранней комбинированной терапии и 36,1 мес в группе монотерапии метформином), вероятность необходимости назначения третьего препарата ниже на 26% [18]. Дополнительная ценность полученных результатов заключается в том, что сравнение проводилось с оптимальной на момент старта исследования стратегией интенсификации: второй препарат назначался сразу же при превышении уровня HbA_1c 7%, и даже при таком сравнении вероятность удержания стабильного гликемического контроля оказалась в 2 раза выше при старте терапии сразу с комбинации. Вероятность назначения третьего препарата также была ниже в группе стартовой комбинации. Эта вероятность оценивалась, когда обе группы находились на комбинированной терапии, что может говорить в пользу того, что феномен метаболической памяти развивается и фиксируется за гораздо меньшее время, чем принято было считать ранее.

Интересна популяция пациентов исследования: это пациенты с впервые установленным диагнозом, с относительно низкими показателями гликемии, без сердечно-сосудистых событий в анамнезе и с минимальными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые, как правило, не рассматривались для участия в исследованиях по оценке сердечно-сосудистых исходов, а также отличались от популяции пациентов, принимавших участие в исследованиях ранней интенсификации терапии, таких как UKPDS и ADOPT. На самом деле эта популяция относительно молодых пациентов, с незначительными клиническими проявлениями СД 2 типа и сопутствующих заболеваний, нуждается в особом внимании, т.к. это менее исследованная группа в РКИ, которая, к тому же, менее активно обращается за медицинской помощью, считая себя относительно здоровыми. В то же время правильная стратегия лечения таких пациентов с самого начала может стать фундаментом их дальнейшего благополучия. Российские алгоритмы оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом рекомендуют комбинированную сахароснижающую терапию на старте лечения при уровне HbА_1c выше целевого на 1%. Исследование VERIFY дает клиническое обоснование для назначения комбинированной терапии сразу после постановки диагноза СД2, даже если исходный уровень HbА_1c не превышает целевой, после комплексной оценки сопутствующих состояний, в частности, наличия множественных факторов сердечно-сосудистого риска и сердечно-сосудистых событий в анамнезе. Такой подход дает возможность реализации патофизиологической синергии действия двух исследованных компонентов терапии (вилдаглиптин и метформин), что потенциально может замедлить прогрессирование заболевания и развития осложнений за счет формирования положительной метаболической памяти.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тщательный гликемический контроль с момента постановки диагноза СД2 имеет важное значение для дальнейшего управления заболеванием и замедления прогрессирования осложнений. Комбинированная терапия на старте лечения СД2 является оправданной с точки зрения патофизиологии заболевания, а также имеет преимущества с точки зрения эффективности. Устойчивый длительный гликемический контроль, наблюдавшийся на фоне ранней комбинированной терапии в исследовании VERIFY, подтверждает целесообразность применения этой стратегии лечения в клинической практике. При подготовке нового издания «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» может быть рекомендовано внесение положения о том, что комбинация иДПП-4 (вилдаглиптин) с метформином может быть назначена на старте терапии пациентов с СД2 сразу после постановки диагноза, даже если исходный уровень HbА_1c не превышает целевой, после комплексной оценки сопутствующих состояний, в частности, наличия множественных факторов риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистых событий в анамнезе.