Особенности высококонцентрированных инсулинов: основные характеристики и результаты исследований

Начиная с момента открытия инсулина около века назад, этот жизненно необходимый препарат постоянно подвергался усовершенствованиям, направленным на достижение наилучшей стабильности, чистоты, длительности действия и безопасности [1–3]. Прежде чем в 1973 г. в США была разработана стандартная концентрация инсулина 100 Ед/мл, использовались различные концентрации. В современной клинической практике применяются препараты инсулина, которые открывают новые возможности для пациентов с сахарным диабетом (СД). Механическое изменение в концентрации инсулинов не всегда сопряжено с изменением его эффектов, однако потенциально может сопровождаться различиями в фармакокинетике и фармакодинамике, обеспечивая новые клинические характеристики препарату. Появление в клинической практике высококонцентрированных инсулинов приводит к вопросам относительно преимуществ их использования у пациентов с СД, выбора подходящей группы пациентов и др. [4–7].

К очевидным преимуществам концентрированных инсулинов можно отнести меньший вводимый объем препарата, а также снижение риска гипогликемий и кратности инъекций. Чтобы избежать ошибок в дозировании, все препараты доступны в шприц-ручках.

Цель данной публикации – суммировать данные рандомизированных исследований по фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД), эффективности и безопасности аналогов инсулина с концентрацией более 100 Ед/мл, в частности, инсулина лизпро 200 Ед/мл, инсулина деглудек 200 Ед/мл и инсулина гларгин 300 Ед/мл, и продемонстрировать преимущества на примерах реальной клинической практики.

Среди аналогов инсулина ультракороткого действия сегодня в арсенале врачей-эндокринологов появился инсулин лизпро 200 Ед/мл.

ИНСУЛИН ЛИЗПРО 200 ЕД/МЛ: РАННЯЯ ФАЗА ИССЛЕДОВАНИЯ

В двух эугликемических клэмп-исследованиях 1-й фазы у здоровых взрослых была выявлена биоэквивалентность инсулина лизпро 200 Ед/мл и лизпро 100 Ед/мл, подтвержденная Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) и Европейским агентством лекарственных средств (EMA) без необходимости проведения 3-й фазы [8, 9].

Список базальных аналогов инсулина новой формы более обширный и включает базальные аналоги инсулина деглудек 200 Ед/мл и гларгин 300 Ед/мл.

ИНСУЛИН ДЕГЛУДЕК 200 ЕД/МЛ: РАННИЕ ФАЗЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В двух рандомизированных двойных слепых перекрестных исследованиях 1-й фазы сравнивались ФК/ФД-параметры инсулинов деглудек 100 Ед/мл и деглудек 200 Ед/мл. Так, в ретроспективном анализе одного из исследований говорится о сопоставимой клинической биоэквивалентности этих препаратов у пациентов с СД 1 типа (СД1). Также отмечается сопоставимая продолжительность действия препаратов, гипогликемический эффект сохранялся свыше 26 ч [10, 11].

3–4-я фазы исследования: эффективность и безопасность

В пяти открытых контролируемых исследованиях [12–15] у пациентов с СД 2 типа (СД2) сравнивалось действие инсулина деглудек 100 Ед/мл и деглудек 200 Ед/мл (1 исследование) и инсулина гларгин 100 Ед/мл (4 исследования). У пациентов, находящихся на терапии базальным инсулином деглудек 200 Ед/мл, значения гликированного гемоглобина (HbA_1c) значимо не отличались по сравнению с применением инсулина гларгин 100 Ед/мл, также не было отмечено существенной разницы в суммарной суточной дозе инсулинов и частоте гипогликемий. Действие этих двух препаратов сравнивалось в 26-недельном исследовании пациентов, ранее не применявших инсулин, и в 32-недельном перекрестном исследовании у пациентов, получавших высокую дозу инсулина гларгин 100 Ед/мл (более 80 Ед/сут). Оба исследования показали сопоставимое снижение HbA_1c для инсулина деглудек 200 Ед/мл (1,3% и 0,1% соответственно), а также более низкую (11%) или сопоставимую суточную дозу инсулина. Случаи тяжелой гипогликемии встречались редко, разница по частоте подтвержденной гипогликемии варьировала между группами лечения (значимо реже подтвержденная гипогликемия (<3,1 ммоль/л) возникала у пациентов, ранее получавших инсулин и инсулин деглудек 200 Ед/сут (р<0,05)). Сопоставимого снижения HbA_1c не было достигнуто при применении инсулина деглудек 200 Ед/сут трижды в неделю по сравнению с ежедневным применением инсулина гларгин 100 Ед/сут у пациентов, ранее не применявших инсулин (расчетная разница между методами лечения (инсулин деглудек 200 Ед/мл 3 раза/нед в утреннее время по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл однократно в сутки 0,34%, 95% ДИ 0,18–0,51; инсулин деглудек 200 Ед/мл 3 раза/нед в вечернее время по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл однократно в сутки 0,26%, ДИ 0,11–0,41)) [14].

ИНСУЛИН ГЛАРГИН 300 ЕД/МЛ: ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА

В исследованиях, оценивавших ФК – и ФД-профили инсулина гларгин 300 Ед/мл по сравнению с инсулином гларгин в концентрации 100 Ед/мл у пациентов с СД1, были продемонстрированы преимущества инсулина гларгин 300 Ед/мл. Результаты двух ФК/ФД-исследований с однократным введением препарата показали значительно меньшее содержание в сыворотке (площадь под кривой концентрация/время) и общую скорость инфузии глюкозы (показатель инсулинопосредованной способности снижать глюкозу) для инсулина гларгин 300 Ед/мл (0,4 и 0,6 ЕД/кг) по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл (0,4 Ед/кг) [16, 17]. Более стабильные показатели инсулина гларгин 300 Ед/мл обусловлены механизмом формирования преципитата при подкожном введении инсулина гларгин 300 Ед/мл. Инсулин гларгин полностью растворим при pH 4, соответственно, при подкожном введении кислый раствор нейтрализуется, формируется преципитат, что обеспечивает медленное высвобождение инсулина гларгин [21].

Результаты исследования равновесной концентрации препарата продемонстрировали больший период полувыведения (19 ч против 13,5 ч), время действия и даже более равномерное воздействие инсулина гларгин 300 Ед/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл. Другое исследование показало низкую внутригрупповую вариабельность инсулина гларгин 300 Ед/мл (коэффициент вариабельности составил 17,4%), и колебания от пика до нижней точки (0,6) были ниже, чем для инсулина гларгин 100 Ед/мл (1,6) [16]. Таким образом, в исследованиях была продемонстрирована более низкая вариабельность гликемии при применении инсулина гларгин 300 Ед/мл, что еще более приближает лечение к физиологической норме, снижает риск гипогликемий, прогностически положительно влияет на развитие микрососудистых осложнений и облегчает управление СД [18–20].

Эффективность и безопасность

Положительные данные, полученные при исследовании ФК- и ФД-профилей инсулина гларгин 300 Ед/мл, были поддержаны результатами по эффективности и безопасности в 6 исследованиях 3-й фазы: EDITION 1, EDITION 2, EDITION 3, EDITION 4, EDITION JP1, EDITION JP2. В исследованиях принимали участие 2737 пациентов с СД2 и 792 пациента с СД1. Во всех исследованиях инсулин гларгин 300 Ед/мл был сопоставим по своему гипогликемическому эффекту с инсулином гларгин 100 Ед/мл [21–29].

Благодаря описанному механизму, обеспечивающему более стабильный профиль ФК и ФД – низкий уровень вариабельности гликемии [16–21], пациенты, получавшие в ходе исследований 3-й фазы инсулин гларгин 300 Ед/мл, имели значительно меньший риск гипогликемии, чем пациенты, получавшие инсулин гларгин 100 Ед/мл [22–29]. В частности, это касалось меньшего риска ночной гипогликемии в исследовании EDITION 1, проводившемся среди пациентов с СД2 на базис-болюсном режиме терапии [24, 27], меньшего риска гипогликемии в течение всего дня и ночью в исследовании EDITION 2, проводившемся среди пациентов с СД2, получавших ранее иной базальный инсулин [25, 28].

В исследованиях EDITION 2 и EDITION 3 (исследование среди пациентов с СД2, не получавших инсулин ранее), пациенты, получавшие инсулин гларгин 300 Ед/мл, имели более низкий уровень вариабельности глюкозы и низкий риск симптоматической и тяжелой гипогликемии, что было подтверждено Низким Индексом Глюкозы Крови (LBGI), показателем, который подтверждает низкий вероятный риск гипогликемии [25, 26, 28].

Исследование EDITION 4, проводившееся среди пациентов с СД1, ранее получавших иной базальный инсулин, показало, что пациенты с СД1, получавшие инсулин гларгин 300 Ед/мл, достигали сравнимого с инсулином гларгин 100 Ед/мл гликемического контроля с более низким риском гипогликемии и набора массы тела при переводе с других режимов инсулинотерапии вне зависимости от времени введения [30].

Перечисленные исследования показали, что инсулин гларгин 300 Ед/мл обеспечивает такое же снижение концентрации глюкозы в крови, как инсулин гларгин 100 Ед/мл, но с меньшей вероятностью вызывает гипогликемию. Однако разные пациенты могут по-разному реагировать на лечение в зависимости от их индивидуальных клинических и биологических характеристик. Для уточнения данного вопроса был проведен метаанализ на уровне пациента с использованием данных трех многоцентровых рандомизированных открытых исследований EDITION 1, 2 и 3 [31]. Конечными точками исследования были HbA_1c, гипогликемия, изменение массы тела и доза инсулина, которые были исследованы по подгруппам: возраст (<65 и ≥65 лет), индекс массы тела (ИМТ; <30 и ≥ 30 кг/м²), возраст на момент начала заболевания (<40, 40–50 и >50 лет) и длительность СД (<10 и ≥10 лет).

В общей сложности 2496 участников с СД2 были включены в данный метаанализ, из которых 1247 были рандомизированы на инсулин гларгин 100 Ед/мл и 1249 – на инсулин гларгин 300 Ед/мл.

Снижение концентрации HbA_1c в течение 6-месячного периода исследования было сопоставимым между группами лечения инсулином гларгин 300 Ед/мл и инсулином гларгин 100 Ед/мл, независимо от возраста, ИМТ, возраста начала СД или продолжительности СД (рис. 1).

Рис. 1. Снижение уровня гликированного гемоглобина [%] у людей с сахарным диабетом 2 типа в течение 6 месяцев лечения по подгруппам (популяция mITT; объединенные данные из EDITION 1, 2 и 3). *Продолжительность сахарного диабета недоступна для 8 участников. ИМТ – индекс массы тела; ДИ – доверительный интервал; mITT – популяция «модифицированное намерение лечить» (популяция включает данные всех пациентов, которым хотя бы однократно был назначен препарат, и в отношении которых были известны данные хотя бы одного визита последующего наблюдения).

Подтвержденный более низкий риск ночной (00:00–05:59 ч) (≤3,9 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии на фоне применения инсулина гларгин 300 Ед/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл в общей объединенной популяции исследования не зависел от возраста, ИМТ, возраста в начале заболевания или продолжительности диабета, так как никаких признаков неоднородности эффекта лечения между подгруппами не наблюдалось в течение 6-месячного периода лечения (р>0,05; рис. 2а). Аналогичным образом меньший риск подтвержденной (≤3,9 ммоль /л) или тяжелой гипогликемии в любое время суток (24 ч) по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл не зависел от возраста, ИМТ или возраста начала СД (нет признаков неоднородности лечебного эффекта по подгруппам: р>0,05; рис. 2б). При анализе подгруппы по продолжительности СД была отмечена некоторая степень неоднородности эффекта лечения между участниками с продолжительностью диабета <10 лет и участниками с продолжительностью диабета ≥10 лет (р=0,006), хотя преимущества от лечения неизменно сохранялись в пользу инсулина гларгин 300 Ед/мл независимо от продолжительности СД (рис. 2б). Риск по крайней мере одного тяжелого гипогликемического события в любое время суток (24 ч) был сопоставим между группами лечения инсулином гларгин 300 Ед/мл и инсулином гларгин 100 Ед/мл, независимо от возраста, ИМТ, возраста начала заболевания или продолжительности диабета.

Рис. 2. Относительный риск (ОР) подтвержденных (≤3,9 ммоль/л) или тяжелых гипогликемий в течение ночи (00:00–05: 59 ч) (а) и в любое время суток (24 ч) (б), в течение 6 месяцев лечения по подгруппам (% участников с ≥1 случаем; популяция для оценки безопасности; объединенные данные из EDITION 1, 2 и 3). * Продолжительность диабета недоступна для 8 участников

В течение 6 мес лечения изменение массы тела было сопоставимым между подгруппами с тенденцией к несколько меньшему увеличению массы тела у пациентов, получавших инсулин гларгин 300 Ед/мл, по сравнению с пациентами, получавшими инсулин гларгин 100 Ед/мл (табл. 1). Не было выявлено гетерогенности лечебного эффекта в зависимости от возраста, ИМТ, возраста начала диабета или продолжительности диабета в подгруппах (р=0,486, 0,942, 0,566, 0,663 соответственно).

Таблица 1. Динамика массы тела (кг) в течение 6 месяцев периода наблюдения (исследования EDITION 1, 2 и 3 (популяция оценки безопасности))

Примечания: ДИ – доверительный интервал; последнее значение ИМТ определялось как значение, зафиксированное на момент или непосредственно перед последним приемом исследуемого препарата во время основного периода лечения.

По результатам метаанализа наблюдался сопоставимый гликемический контроль на фоне инсулина гларгин 300 Ед/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл, с меньшей гипогликемией, независимо от возраста, ИМТ, возраста начала или продолжительности диабета [31].

Таким образом, совершенно очевидно инсулин гларгин 300 Ед/мл обладает несомненными клиническими преимуществами по целому перечню параметров безопасности, в сравнении с инсулином гларгин 100 Ед/мл, на фоне сопоставимой эффективности в очень широкой популяции пациентов СД.

Сравнение инсулина гларгин 300 Ед/мл проводилось не только с базальными инсулинами 1-го поколения, но и с базальным инсулином 2-го поколения сверхдлительного действия инсулином деглудек 100 Ед/мл. В прямом сравнительном рандомизированном контролируемом 24-недельном исследовании (BRIGHT) участвовали пациенты с неконтролируемым СД2, ранее не получавшие инсулин. Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы инсулина гларгин 300 Ед/мл (n=466) или деглудек 100 Ед/мл (n=463); оба препарата вводили в вечернее время; дозу подбирали до достижения уровня глюкозы плазмы натощак 4,4–5,5 ммоль/л при самостоятельном измерении пациентом. Первичной конечной точкой являлось изменение уровня НbА_1с через 24 нед по сравнению с исходными величинами. Через 24 нед в обеих группах было отмечено сопоставимое улучшение показателей HbА_1с по сравнению с исходными значениями – с 8,7% в группе гларгина 300 Ед/мл и 8,6% в группе деглудек 100 ЕД/мл до 7,0% – наименьшие квадраты средних различий – 0,05% (95% доверительный интервал (ДИ) -0,15–0,05)), что свидетельствовало о не меньшей эффективности инсулина гларгин 300 Ед/мл по сравнению с инсулином деглудек 100 Ед/мл (р<0,0001). Доля пациентов с эпизодами гипогликемии, зафиксированными в ходе исследования, и частота эпизодов гипогликемии через 24 нед были также сопоставимы в обеих группах, однако в течение периода активного титрования дозы (от начала до 12-й недели) доля пациентов с подтвержденной гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии (≤3,9 и <3,0 ммоль/л) в любое время суток (24 ч) в группе инсулина гларгин 300 Ед/мл были ниже [32].

Данные рандомизированных клинических исследований подтверждаются и в реальной врачебной практике во многих клинических сценариях. Ниже приведены два клинических случая применения базального аналога инсулина длительного действия гларгин 300 Ед/мл с оценкой гликемии при помощи метода непрерывного мониторирования гликемии (рис. 3, 4).

Рис. 3. Клинический случай (данные непрерывного мониторирования глюкозы): перевод пациента С. (возраст – 54 года) с сахарным диабетом 2 типа (продолжительность с момента установления диагноза – 3 года) и поздними осложнениями заболевания (нейроишемическая форма синдрома диабетической стопы) с терапии инсулином НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) 2 раза в сутки на инсулин гларгин 300 Ед/мл однократно в сутки; а), б) первичное исследование, отмечается продолжительная гипогликемия в ночное время; в) повторное исследование, на фоне применения инсулина гларгин 300 Ед/мл отмечается нормогликемия в ночное время.

Рис. 4. Клинический случай (данные непрерывного мониторирования глюкозы): перевод пациента Г. (возраст – 80 лет) с сахарным диабетом 2 типа (продолжительность с момента установления диагноза – 3 года) и поздними осложнениями заболевания (перенесенный инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения) с терапии инсулином гларгин 100 Ед/мл однократно в сутки на инсулин гларгин 300 Ед/мл однократно в сутки в соотношении 1:1; а) первичное исследование, отмечается продолжительная гипогликемия в ночное время; б), в) при повторном исследовании отмечается положительная динамика – на фоне применения инсулина гларгин 300 Ед/мл гипогликемия в ночное время отсутствует.

ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнение профилей «концентрация-время» и «действие-время» инсулинов c увеличенной концентрацией и обычных инсулинов (100 Ед/мл) проводилось в эугликемических рандомизированных клэмп-исследованиях, что является золотым стандартом при оценке ФК/ФД-эффектов препаратов. Эти исследования проходили на условно здоровых субъектах (лизпро 200 Ед/мл) или пациентах с СД1 (гларгин 300 Ед/мл, лизпро 200 Ед/мл).

Считаются значимыми те результаты ФК, которые характеризуют биоэквивалентность, включая скорость и степень биодоступности. Концентрация инсулина и вводимый объем влияют на скорость усвоения препарата, тем самым влияя на ФК-параметры биоэквивалентности. Оба инсулина c концентрацией 200 Ед/мл (лизпро 200 Ед/мл и деглудек 200 Ед/мл) отвечают критериям биоэквивалентности тех же инсулинов в концентрации 100 Ед/мл. И напротив, инсулины гларгин 300 Ед/мл и гларгин 100 Ед/мл нельзя считать эквивалентными, что объясняется особенностью механизма пролонгирования эффекта гларгина, а именно преципитацией в подкожном депо в условиях физиологического pH. К другим факторам, влияющим на биодоступность и биоэквивалентность инсулинов, относятся растворимость в межклеточной жидкости, площадь капиллярной поверхности подкожной жировой клетчатки, а также стабильность самой молекулы инсулина и вязкость препарата. Анализируя степень абсорбции инсулинов разной концентрации, данные исследований говорят об отсутствии лучшей абсорбции концентрированных инсулинов.

Инфузия глюкозы за определенный период времени – это важный ФД-параметр, представляющий собой измерение инсулиноопосредованной гипогликемической способности, что само по себе является показателем эффективности препарата. У инсулина гларгин 300 Ед/мл инфузия глюкозы за определенный промежуток времени (0–24 ч) ниже, чем у инсулина гларгин 100 Ед/мл, что говорит об отличиях в эквивалентности.

Другим открытием стало то, что инсулин гларгин 300 Ед/мл показывает более стабильное продолжительное действие с низкой вариабельностью гликемии по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл, что ранее было доказано для инсулина деглудек 100 Ед/мл.

Результаты исследований 3-й фазы, где сравнивались между собой инсулин гларгин 300 Ед/мл и инсулин гларгин 100 Ед/мл, а также инсулин деглудек 200 Ед/мл с инсулином деглудек 100 Ед/мл или инсулином гларгин 100 Ед/мл (однократное введение), показали снижение HbA_1c на 0,1–1,4% от исходного уровня (8,0–8,5%). Гибкость интервала введения для инсулина гларгин 300 Ед/мл составила до 3 ч и 8–40 ч – для инсулина деглудек 100 Ед/мл. Уменьшение вводимого объема и частоты инъекций благоприятно сказывается на приверженности больных к лечению, что показано в исследовании инсулина деглудек 200 Ед/мл [28].

Конечные точки по суточным дозам в исследованиях поздних фаз обычно параллельны глюкодинамическим результатам ФД-исследований. Например, при сравнении инсулина гларгин 300 Ед/мл и инсулина гларгин 100 Ед/мл потребовались более высокие дозы.

В основном во всех исследованиях случаи тяжелой гипогликемии были достаточно редки (чаще гипогликемия регистрировалась на базис-болюсной схеме инсулинотерапии, включавшей концентрированный базальный инсулин), и статистические улучшения были отмечены по другим категориям гипогликемии при применении инсулинов с повышенной концентрацией по сравнению с инсулином гларгин 100 Ед/мл.

В табл. 2 представлены рекомендации по инициации концентрированных инсулинов, переводам между инсулинами и алгоритмам титрации, поддерживаемые рандомизированными клиническими исследованиями.

Таблица 2. Рекомендации по лечению концентрированными инсулинами [33]

Примечания: *При переходе на аналоговый инсулин сверхдлительного действия должен осуществляться тщательный мониторинг гликемии до достижения концентрации препарата в равновесном состоянии (инсулин деглудек 200 Ед/мл – 2–3 дня; инсулин гларгин 300 Ед/мл – 3–4 дня). Дозу препарата не рекомендовано увеличивать до достижения равновесного состояния концентрации препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, действие высококонцентрированных инсулинов зависит от показателей ФК/ФД. Результаты исследований высококонцентрированных инсулинов указывают на эффективность и безопасность их гипогликемического действия без повышения риска развития тяжелых гипогликемических реакций. Инсулин гларгин 300 Ед/мл небиоэквивалентен инсулину гларгин в концентрации 100 Ед/мл. В данном случае увеличение концентрации привело к изменению ФК и ФД с приобретением преимуществ по увеличению продолжительности действия и физиологичности профиля гипогликемизирующей активности, а также снижению риска развития гипогликемических реакций. С учетом описанных особенностей, терапия более концентрированными инсулинами демонстрирует ряд преимуществ, которые следует учитывать при индивидуализированном подходе к лечению каждого пациента с СД 1 и 2 типа.

ДОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Демидова Т.Ю. – определение темы, концепции, дизайна работы, написание текста; Балутина О.В. – сбор и анализ материалов, написание текста.